Tài liệu Yếu tố nguy cơ và tiên lượng diễn tiến xấu về chức năng thần kinh của bệnh nhân nhồi máu não trong 24 giờ sau điều trị tiêu sợi huyết

. BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH ----------------- BỘ Y TẾ LÊ THỊ NGỌC SƯƠNG YẾU TỐ NGUY CƠ VÀ TIÊN LƯỢNG DIỄN TIẾN XẤU VỀ CHỨC NĂNG THẦN KINH CỦA BỆNH NHÂN NHỒI MÁU NÃO TRONG 24 GIỜ SAU ĐIỀU TRỊ TIÊU SỢI HUYẾT LUẬN VĂN BÁC SỸ NỘI TRÚ Chuyên ngành: THẦN KINH TP Hồ Chí Minh- 2018 . . BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH ----------------- BỘ Y TẾ LÊ THỊ NGỌC SƯƠNG YẾU TỐ NGUY CƠ VÀ TIÊN LƯỢNG DIỄN TIẾN XẤU VỀ CHỨC NĂNG THẦN KINH CỦA BỆNH NHÂN NHỒI MÁU NÃO TRONG 24 GIỜ SAU ĐIỀU TRỊ TIÊU SỢI HUYẾT Chuyên ngành: THẦN KINH Mã số: NT 62 72 21 40 NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS.BS. NGUYỄN HUY THẮNG TP Hồ Chí Minh- 2018 . . I LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu và kết quả nêu trong luận văn này là hoàn toàn trung thực và chưa từng được công bố trong bất kỳ nghiên cứu nào khác. Người làm nghiên cứu Lê Thị Ngọc Sương . . II LỜI CẢM ƠN Đầu tiên, em xin gởi lời cảm ơn sâu sắc đến Ba Mẹ và em gái vì đã luôn bên cạnh, kiên nhẫn, ủng hộ em theo đuổi ước mơ của mình. Em xin chân thành cảm ơn TS Nguyễn Huy Thắng, người đã trực tiếp hướng dẫn em thực hiện đề tài này; và tất cả Thầy Cô của Bộ môn Thần Kinh Đại học Y Dược TPHCM, đã truyền dạy cho em kiến thức chuyên môn cũng như Y đức của người Thầy thuốc. Em gởi lời cảm ơn các anh chị nhân viên khoa Bệnh lý Mạch máu não, bệnh viện Nhân dân 115 đã nhiệt tình giúp đỡ em trong quá trình thực hiện đề tài. Một phần không nhỏ thành công của luận văn tốt nghiệp này là nhờ sự động viên, giúp đỡ của các anh chị, bạn bè trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu. Cuối cùng, cảm ơn Bệnh nhân, người Thầy và cũng là người góp phần quan trọng nhất cho nghiên cứu ra đời. Lê Thị Ngọc Sương . . III MỤC LỤC LỜI CAM ĐOANI LỜI CẢM ƠN MỤC LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH DANH MỤC BIỂU ĐỒ ĐẶT VẤN ĐỀ ....................................................................................................................... 1 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU .............................................................................. 3 1.1 CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA THIẾU MÁU NÃO CỤC BỘ ...................................... 3 1.1.1 Vùng tranh tối tranh sáng- khái niệm cũ và mới .................................................. 3 1.1.2 Tiến triển của tổn thương não do tình trạng thiếu máu ......................................... 8 1.2 SỰ HÌNH THÀNH HUYẾT KHỐI VÀ TÁC ĐỘNG TRÊN CỤC HUYẾT KHỐI CỦA CHẤT HOẠT HÓA PLASMINOGEN MÔ ............................................................ 8 1.2.1 Sự hình thành huyết khối ...................................................................................... 8 1.2.2 Sự ly giải huyết khối ............................................................................................. 9 1.2.3 Chất hoạt hóa plasminogen mô tái tổ hợp (rtPA) ............................................... 10 1.2.4 Kết quả của điều trị thuốc hoạt hóa plasminogen ............................................... 11 1.3 DIỄN TIẾN XẤU VỀ CHỨC NĂNG THẦN KINH XẢY RA SỚM Ở BỆNH NHÂN ĐỘT QUỴ NHỒI MÁU NÃO CẤP ................................................................... 12 1.3.1 Khái niệm và mức độ phổ biến của diễn tiến xấu về chức năng thần kinh xảy ra sớm ............................................................................................................................... 13 1.3.2 Các yếu tố tiên lượng .......................................................................................... 14 1.3.3 Cơ chế ................................................................................................................. 15 1.4 NGHIÊN CỨU VỀ DIỄN TIẾN XẤU SỚM CHỨC NĂNG THẦN KINH TRÊN BỆNH NHÂN NHỒI MÁU NÃO CẤP ĐƯỢC ĐIỀU TRỊ TIÊU SỢI HUYẾT............ 18 1.4.1 Thế giới ............................................................................................................... 18 1.4.2 Trong nước.......................................................................................................... 19 CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............................... 20 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU ................................................................................... 20 2.1.1 Dân số mục tiêu .................................................................................................. 20 2.1.2 Dân số chọn mẫu................................................................................................. 20 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............................................................................. 20 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu ............................................................................................ 20 . . IV 2.2.2 Cỡ mẫu ................................................................................................................ 20 2.2.3 Kỹ thuật chọn mẫu .............................................................................................. 21 2.2.4 Tiêu chuẩn chọn mẫu .......................................................................................... 21 2.3 PHƯƠNG PHÁP THU THẬP SỐ LIỆU .................................................................. 21 2.3.1 Phương tiện thu thập số liệu ............................................................................... 21 2.3.2 Các biến số trong nghiên cứu ............................................................................. 21 2.3.3 Cách thu thập số liệu ........................................................................................... 24 2.4 XỬ LÝ VÀ PHÂN TÍCH SỐ LIỆU THỐNG KÊ..................................................... 26 2.5 Y ĐỨC ....................................................................................................................... 27 CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .......................................................................... 29 3.1 ĐẶC ĐIỂM DÂN SỐ ................................................................................................ 29 3.1.1 Giới ..................................................................................................................... 29 3.1.2 Tuổi ..................................................................................................................... 30 3.2 TỶ LỆ DIỄN TIẾN XẤU VỀ CHỨC NĂNG THẦN KINH XẢY RA SỚM SAU ĐIỀU TRỊ TIÊU SỢI HUYẾT ........................................................................................ 31 3.3 CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN DIỄN TIẾN XẤU VỀ CHỨC NĂNG XẢY RA SỚM SAU ĐIỀU TRỊ TIÊU SỢI HUYẾT ...................................................................... 32 3.3.1 Các yếu tố nguy cơ mạch máu và tiền căn dùng thuốc chống huyết khối .......... 32 3.3.2 Thời gian điều trị ................................................................................................ 34 3.3.3 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng khi nhập viện ............................................ 35 3.3.4 Đặc điểm hình ảnh học khi nhập viện và phân loại nguyên nhân theo TOAST . 36 3.3.5 Đặc điểm hình ảnh học kiểm tra lại trong 24 giờ sau điều trị tiêu sợi huyết ...... 38 3.4 CÁC YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG DIỄN DIỄN TIẾN XẤU VỀ CHỨC NĂNG THẦN KINH XẢY RA SỚM SAU ĐIỀU TRỊ TIÊU SỢI HUYẾT .......................................... 40 3.5 TIÊN LƯỢNG CÁC BỆNH NHÂN CÓ DIỄN TIẾN XẤU VỀ CHỨC NĂNG THẦN KINH XẢY RA SỚM SAU ĐIỀU TRỊ TIÊU SỢI HUYẾT .............................. 42 CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN .................................................................................................. 45 4.1 ĐẶC ĐIỂM DÂN SỐ ................................................................................................ 45 4.1.1 Giới ..................................................................................................................... 45 4.1.2 Tuổi ..................................................................................................................... 45 4.2 TỶ LỆ DIỄN TIẾN XẤU SỚM SAU ĐIỀU TRỊ TIÊU SỢI HUYẾT ..................... 46 4.3 CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN DIỄN TIẾN XẤU VỀ CHỨC NĂNG XẢY RA SỚM SAU ĐIỀU TRỊ TIÊU SỢI HUYẾT ...................................................................... 47 4.3.1 Giới ..................................................................................................................... 47 4.3.2 Tuổi ..................................................................................................................... 47 4.3.3 Các yếu tố nguy cơ mạch máu ............................................................................ 47 4.3.4 Các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng lúc nhập viện ........................................... 51 . . V 4.3.5 Đặc điểm hình ảnh học lúc nhập viện ................................................................. 54 4.3.6 Đặc điểm hình ảnh học chụp lại trong 24 giờ ..................................................... 56 4.3.7 Các yếu tố tiên lượng độc lập diễn tiến xấu về chức năng thần kinh xảy ra sớm........................................................................................................................... 57 4.4 TIÊN LƯỢNG DIỄN TIẾN XẤU SỚM VỀ CHỨC NĂNG THẦN KINH SAU ĐIỀU TRỊ TIÊU SỢI HUYẾT rtPA ĐƯỜNG TĨNH MẠCH ......................................... 58 CHƯƠNG 5 KẾT LUẬN .................................................................................................. 60 KIẾN NGHỊ ......................................................................................................................... 61 HẠN CHẾ ............................................................................................................................ 61 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH SÁCH ĐỐI TƯỢNG THAM GIA NGHIÊN CỨU . . VI DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT BN Bệnh nhân CHT (MRI- magnetic resonance imaging) Cộng hưởng từ CLVT Cắt lớp vi tính ĐTĐ Đái tháo đường END24 Diễn tiến xấu sớm DWI (Diffusion Weighed Imaging) Cộng hưởng từ khuếch tán END (Early Neurological Deterioration) Diễn tiến xấu về chức năng thần kinh xảy ra sớm END24 Diễn tiến xấu sớm vể chức năng thần kinh trong 24 giờ HA Huyết áp HAH Hình ảnh học mRS (modified Rankin scale) Thang điểm Rankin hiệu chỉnh NC Nghiên cứu NMN Nhồi máu não rtPA (recombinant tissue plasminogen activator) Chất hoạt hóa plasminogen mô tái tổ hợp TIA Cơn thoáng thiếu máu não TICI (Thrombolysis in cerebral infarction) Mức độ đáp ứng tiêu sợi huyết trong nhồi máu não Xuất huyết não XHN . . VII DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1: Yếu tố tiên lượng về lâm sàng và hình ảnh học [72] .......................................... 14 Bảng 3.1: Các yếu tố nguy cơ mạch máu và tiền căn dùng thuốc chống huyết khối .......... 32 Bảng 3.2: Thời gian điều trị ................................................................................................ 34 Bảng 3.4: Đặc điểm hình ảnh học khi nhập viện và phân loại nguyên nhân theo TOAST 36 Bảng 3.5: Đặc điểm hình ảnh học trong giờ sau điều trị rtPA ............................................ 38 Bảng 3.6: Các yếu tố nguy cơ trong phân tích hồi quy logistic .......................................... 40 Bảng 3.7: Mối liên giữa END24 với kết cuộc tàn phế và tử vong sau 3 tháng ................... 44 Bảng 4.1: So sánh về tỷ lệ diễn tiến xấu sớm trong các nghiên cứu ................................... 46 Bảng 4.2: Các yếu tố tiên lượng độc lập END24 trong các nghiên cứu ............................. 57 . . VIII DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1: Khái niệm trước đây- vùng nhân nhồi máu nằm ở trung tâm, xung quanh là vùng tranh tối tranh sáng ................................................................................................................ 6 Hình 1.2: Khái niệm mới- có nhiều nhân nhồi máu và vùng tranh tối tranh sáng đa dạng . 7 Hình 1.3: Cấu trúc phân tử Alteplase ................................................................................. 11 Hình 1.4: Thống kê gộp các nghiên cứu sử dụng định nghĩa END24 trên BN điều trị tiêu sợi huyết. END 24 được định nghĩa khi NIHSS tăng từ 4 điểm, trong vòng 24 giờ đầu sau điều trị rtPA ......................................................................................................................... 14 Hình 3.1: Quá trình thu thập số liệu .................................................................................... 31 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1: Phân bố tỷ lệ nam nữ ....................................................................................... 29 Biểu đồ 3.2: Phân bố tuổi của mẫu nghiên cứu ................................................................... 30 Biểu đồ 3.3: Điểm mRS ở lúc nhập viện ............................................................................. 42 Biểu đồ 3.4: Điểm mRS ở thời điểm xuất viện .................................................................... 42 Biểu đồ 3.5: Điểm mRS tại thời điểm 1 tháng ..................................................................... 43 Biểu đồ 3.6: Điểm mRS ở thời điểm 3 tháng....................................................................... 43 . . 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Đột quỵ nhồi máu não là tình trạng tắc đột ngột dòng máu não, dẫn đến tổn thương thiếu máu nhu mô não, biểu hiện trên lâm sàng là các khiếm khuyết thần kinh tồn tại kéo dài [4]. Các công trình dịch tễ học trên thế giới cho thấy tử vong do đột quỵ chiếm 9% các trường hợp tử vong trên toàn cầu, đứng hàng thứ ba sau bệnh lý tim mạch và ung thư [58]. Hơn thế nữa, đột quỵ là nguyên nhân gây tàn phế thường gặp nhất ở các nước phát triển, để lại gánh nặng rất lớn về chi phí chăm sóc y tế [4]. Mức sống của người dân ngày càng cải thiện, tuổi thọ càng tăng, điều này dẫn đến nguy cơ đột quỵ càng cao [2]. Năm 1996, FDA công nhận thuốc hoạt hóa plasminogen mô tái tổ hợp (rtPA) đường tĩnh mạch điều trị bệnh nhân nhồi máu não trong cửa sổ 3 giờ đầu. Đây được xem là bước ngoặt trong điều trị đột quỵ nhồi máu não cấp. Các nghiên cứu ECASS I (1995), NINDS (1995), ECASS II (1998), ATLANTIS (1999), ECASS III (2008) và IST (2012) đều khẳng định lợi ích của rtPA trong việc cải thiện chức năng thần kinh trong giai đoạn sớm và kết cục tàn phế sau 3 tháng [33], [37], [40], [68]. Sau đó, cửa sổ điều trị của rtPA được mở rộng đến 4,5 giờ sau khởi phát. Ngày càng có nhiều bệnh nhân đột quỵ nhồi máu não nhập viện sớm và được điều trị với liệu pháp tiêu sợi huyết. Sau khi được điều trị với rtPA, phần lớn bệnh nhân có xu hướng cải thiện trong vòng 24-72 giờ. Tuy nhiên, không ít bệnh nhân không cải thiện hay thậm chí tình trạng lâm sàng tệ hơn, hay còn gọi là diễn tiến xấu về chức năng thần kinh xảy ra sớm (END). Các nghiên cứu đến thời điểm hiện tại báo cáo tỷ lệ END thay đổi từ 5% đến 40% [19], [33], [37], [69]. Tỷ lệ này thay đổi tùy thuộc định nghĩa thế nào là diễn tiến xấu và thời gian bao lâu gọi là sớm. Tuy nhiên, dù sử dụng định nghĩa nào, END có liên quan đến kết cục xấu sau 3 tháng [69]. . . 2 Các nghiên cứu cho thấy hai nguyên nhân chính của END là xuất huyết não có triệu chứng và nhồi máu não diện rộng [69]. Bên cạnh đó, khoảng một nửa bệnh nhân có END nhưng không rõ nguyên nhân, được xem là “đột quỵ tiến triển”. Ở các trường hợp này, chúng ta vẫn không có hướng dẫn cụ thể trong việc xử trí các nguyên nhân không thường gặp và cũng không có biện pháp ngăn ngừa diễn tiến này. Bên cạnh đó, các công trình nghiên cứu về END hiện nay chỉ được thực hiện ở nhóm người da trắng, với nguyên nhân chủ yếu là xơ vữa động mạch. Ở các nước châu Á, nhất là Việt Nam, nguyên nhân của đột quỵ nhồi máu não chủ yếu là bệnh lý mạch máu nhỏ, như tăng huyết áp, và đái tháo đường. Vậy tỷ lệ diễn tiến xấu về chức năng thần kinh sau điều trị tiêu sợi huyết ở Việt Nam là bao nhiêu, các yếu tố nào có liên quan diễn tiến xấu, và các bệnh nhân này sau 3 tháng sẽ có kết cục như thế nào? Trong nghiên cứu này, chúng tôi định nghĩa diễn tiến xấu về chức năng thần kinh xảy ra sớm là khi điểm NIHSS tăng từ 4 điểm trở lên so với điểm NIHSS trong lần đánh giá đầu tiên, trong 24 giờ đầu sau điều trị tiêu sợi huyết. Nghiên cứu có các mục tiêu sau: 1. Xác định tỷ lệ diễn tiến xấu về chức năng thần kinh trong 24 giờ sau điều trị tiêu sợi huyết. 2. Xác định yếu tố nguy cơ về đặc điểm bệnh nhân, đặc điểm đột quỵ lúc khởi phát và trong 24 giờ đầu có liên quan đến diễn tiến xấu về chức năng thần kinh. 3. Tiên lượng tại thời điểm 1 tháng và 3 tháng sau đột quỵ của bệnh nhân có diễn tiến xấu về chức năng thần kinh trong 24 giờ sau điều trị tiêu sợi huyết. . . 3 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA THIẾU MÁU NÃO CỤC BỘ 1.1.1 Vùng tranh tối tranh sáng- khái niệm cũ và mới Năm 1981, Astrup và đồng nghiệp lần đầu tiên giới thiệu khái niệm vùng thiếu máu tranh tối tranh sáng. Đây là vùng mô não giảm tưới máu và có thể phục hồi nếu cải thiện tưới máu [20]. Giảm tưới máu dẫn đến giảm oxy mô và mất chức năng, nhưng chưa đủ gây ra tổn thương vĩnh viễn. Vùng mô não này, gọi là vùng nhồi máu tranh tối tranh sáng, sẽ phục hồi chức năng nếu tái thông được dòng máu có huyết khối. Đây là vùng mục tiêu của liệu pháp tiêu sợi huyết. Nhồi máu vùng tranh tối tranh sáng là quá trình thay đổi huyết động, xảy ra trong trung tâm nhân nhồi máu trong một thời gian ngắn trước khi hoại tử không phục hồi. Vùng này lan rộng dần ra mô xung quanh, và có thể tồn tại hơn 12 giờ sau khi triệu chứng khởi phát. Sau khi mạch máu tắc, dòng máu đến nuôi cho vùng não được tưới máu bởi động mạch đó giảm sút không đồng nhất. “Vùng tranh tối tranh sáng” được định nghĩa là vùng não mà dòng máu đến nuôi nằm trong khoảng 2 ngưỡng. Ngưỡng giá trị trên là ngưỡng tê liệt tế bào thần kinh: khi máu đến nuôi não ít hơn 18-20mL/100g/phút, não sẽ mất chức năng. Ngưỡng giá trị dưới là ngưỡng tế bào thần kinh chết: khi dòng máu đến nuôi não ít hơn 8-10mL/100g/ phút, tế bào não không còn sống, và vùng này sẽ trở thành vùng lõi trung tâm nhồi máu [20]. Các tế bào thần kinh trong vùng “tranh tối tranh sáng” được xem là “ngủ đông”, tức là có thể phục hồi, mặc dù chúng ta vẫn chưa hiểu rõ cơ chế của hiện tượng này. Tế bào não vùng trung tâm nhân nhồi máu có thể chết nhanh chóng, trong khi tế bào não vùng tranh tối tranh sáng có thể tồn tại nhiều giờ []. . . 4 Sau khi tìm ra và mô tả vùng tranh tối tranh sáng, các nhà khoa học nhận thấy rằng, thật ra “vùng tranh tối tranh sáng” không thể “ngủ đông vĩnh viễn”, tức vùng não này không thể luôn luôn phục hồi [43]. Vì vậy, có hai khái niệm quan trọng khi nói đến vùng tranh tối tranh sáng, đó là: lưu lượng máu và thời gian. Trong thí nghiệm ở khỉ, các tế bào trong vùng lưu lượng máu 20mL/100g/phút sẽ sống sót trong khoảng vài giờ. Nhưng tế bào được cung cấp ít hơn 12 mL/100g/phút sẽ chỉ sống sót trong 2 giờ. Khái niệm này cho thấy, theo thời gian, vùng nhân nhồi máu sẽ lan rộng ra, xâm chiếm vùng tranh tối tranh sáng, và từ đó trên lâm sàng, chúng ta luôn phải nhớ “thời gian là não”. Càng mất nhiều thời gian tái tưới máu, càng nhiều tế bào não bị tổn thương không hồi phục. Ở chuột, tắc nghẽn động mạch não giữa tạm thời hơn 30 phút sẽ gây thiếu máu ở nhiều mức độ [53]. Tái tưới máu sau 30 phút tắc mạch sẽ làm thu nhỏ vùng nhồi máu nhiều mức độ đáng kể so với tắc mạch kéo dài đến 120 phút. Tuy nhiên, sau 2 giờ, tái tưới máu sẽ không làm thay đổi thể tích nhồi máu. Xung quanh vùng nhồi máu là vùng các tế bào thần kinh mất chức năng theo nhiều mức độ. Trong phạm vi 3 mm xung quanh ranh giới vùng nhồi máu, người ta tìm thấy các tế bào thần kinh giảm chức năng tồn tại đến 3 tuần sau đột quỵ. Sau thời gian đó, người ta không còn thấy những tế bào này sống sót qua phương pháp nhuộm thông thường. Ở mèo, người ta cũng ghi nhận hiện tượng tương tự [54]. Có sự liên quan mật thiết giữa lưu lượng máu não và mật độ tế bào quanh vùng nhồi máu: càng xa ranh giới vùng nhồi máu, lưu lượng máu và neuron càng nhiều. Ở người, khó ghi nhận hiện tượng mất tế bào não tương tự trong phạm vi vài milimet xung quanh vùng nhồi máu. Những số liệu chứng minh rằng, sau một thời gian dài, vùng não tranh tối tranh sáng sẽ mất đi. Tuy nhiên, nếu được tái tưới máu trong thời gian sớm, vùng tranh tối tranh sáng sẽ phục hồi. Nếu không, vùng này sẽ chết đi và trở thành lõi nhồi máu. . . 5 Baron và cộng sự đã đóng góp những dữ liệu quan trọng bằng cách làm rõ khái niệm này bằng hình ảnh PET. Kết quả PET cho thấy sau đột quỵ thiếu máu não, sau một thời gian, nhân nhồi máu sẽ lan rộng ra [22]. Tuy nhiên, dù sử dụng phương pháp điều trị, sự tiến triển của vùng tranh tối tranh sáng lại rất khác nhau. Một số bệnh nhân vẫn còn vùng tranh tối tranh sáng sau 16 giờ sau khi đột quỵ khởi phát. Một số bệnh nhân khác lại không còn vùng này dù chỉ mới đột quỵ ở giờ thứ 5. Một nghiên cứu tương tự khác cho thấy mô não có khả năng phục hồi được ở vùng tranh tối tranh sáng có thể tồn tại đến 48 giờ trên một số bệnh nhân [42]. Mosely và cộng sự đã tiến hành một thử nghiệm tương tự ở đại học Stanford, sử dụng MRI khuếch tán, phương tiện đánh dấu lõi nhồi máu, và MRI tưới máu, phương tiện đánh dấu vùng tranh tối tranh sáng. Ở bệnh nhân không điều trị, cuối nghiên cứu cho thấy, kích thước nhân nhồi máu gần bằng kích thước vùng tranh tối tranh sáng trước đó, cho thấy lõi nhồi máu đã lan rộng vào vùng này. Ở bệnh nhân điều trị tái thông mạch máu, vùng nhồi máu ghi nhận sau cùng nhỏ hơn, cho thấy liệu pháp tiêu sợi huyết ngăn chặn lõi nhồi máu phát triển. Khái niệm này trên MRI một lần nữa cũng được chứng minh trên chuột qua nghiên cứu của Fisher và cộng sự [34]. Sau 1 giờ động mạch bị tắc, xung quanh vùng trung tâm trên phim khuếch tán là vùng giảm tưới máu rộng. Sau 2 giờ tắc động mạch, vùng nhân và vùng tranh tối tranh sáng diện tích như nhau và tiên lượng lâm sàng xấu hơn. . . 6 Hình 1.1: Khái niệm trước đây- vùng nhân nhồi máu nằm ở trung tâm, xung quanh là vùng tranh tối tranh sáng [80] Cho đến gần đây, khái niệm vùng tranh tối tranh sáng bao gồm 2 vùng, một vùng tranh tối tranh sáng bao xung quanh vùng lõi nhồi máu, như hình 1.1. Mặc dù có nhiều dữ liệu chứng minh khái niệm này, phần lớn bệnh nhân đột quỵ nhồi máu não không biểu hiện theo đúng cách này. Nhiều bệnh nhân có đáp ứng với liệu pháp tiêu sợi huyết và phục hồi tốt khi chụp MRI hay PET không cho thấy hình ảnh một vùng lõi nhỏ và một vùng tranh tối tranh sáng rộng hơn. Điều này cho thấy khái niệm vùng tranh tối tranh sáng trước nay nên được mở rộng: vùng tranh tối tranh sáng gồm nhiều vùng với lưu lượng dòng máu phức tạp hơn. Ví dụ, hình 1.2 phác họa một tình huống có thể gặp, một vùng nhân trung tâm bao bọc bởi nhiều mảng tranh tối tranh sáng, và trong một số vùng tranh tối tranh sáng bao gồm lõi nhồi máu khác và vùng thiếu máu. Có vẻ các vùng tranh tối tranh sáng nhận lưu lượng máu nuôi khác nhau, và sự khác nhau này là do các vùng này nhận tuần hoàn bàng hệ từ các mạch máu khác. Tuần hoàn bàng hệ là hệ thống mạch máu trong màng mềm, kết nối các đầu tận của các động mạch lớn với nhau. Chúng ta có nhiều bằng chứng giải thích cho khái niệm các vùng “tiểu đảo” trong vùng tranh tối tranh sáng xung quanh nhân nhồi máu hoàn toàn . . . 7 Hình 1.2: Khái niệm mới- có nhiều nhân nhồi máu và vùng tranh tối tranh sáng đa dạng [80] Cho dù các vùng tranh tối tranh sáng và các lõi nhồi máu phân bố đa dạng thế nào thì có một điều chắc chắn, các tế bào não ở vùng tranh tối tranh sáng sẽ không thể tồn tại vĩnh viễn. Chúng ta không biết rằng các tế bào não này có thể tồn tại chính xác bao lâu, và hơn nữa, thời gian này tồn tại khác nhau theo từng trường hợp. Các tế bào nhận lưu lượng máu từ 10-20mL/100g/ phút có thể tồn tại vài giờ, nhưng bao nhiêu giờ thì không biết được. Có nhiều yếu tố làm giảm thời gian sống sót của các tế bào này. Ví dụ, chúng ta biết rằng thân nhiệt tăng 1-2 oC sẽ làm tăng tốc độ chết tế bào [25]. Tăng lượng đường máu cũng làm tế bào chết nhanh hơn [24]. Lưu lượng máu ở mức độ ngưỡng dưới không giúp các tế bào này sống sót mãi mãi, nhưng có thể giúp vận chuyển chất bảo vệ thần kinh đến vùng thiếu máu, đến khi dòng máu được tái thông. Cơ chế của quá trình bảo vệ thần kinh bao gồm: ngăn chặn quá trình gây độc tế bào, chết tế bào và quá trình viêm do thiếu máu. Vì vậy, các liệu pháp tái thông và tái tưới máu có thể giúp cứu sống các tế bào “ngủ đông” ở vùng tranh tối tranh sáng này. . . 8 1.1.2 Tiến triển của tổn thương não do tình trạng thiếu máu Kỹ thuật hình ảnh học không xâm lấn đã cung cấp các bằng chứng về tiến triển nhồi máu não. Tiến trình này có thể được chia thành 3 giai đoạn. Trong giai đoạn cấp, tổn thương nhu mô não là hậu quả trực tiếp của sự suy giảm năng lượng do tình trạng thiếu máu não cục bộ và dẫn tới sự khử cực màng tế bào. Khi trị số lưu lượng dòng giảm tới mức gần bằng 0, tổn thương tế bào bắt đầu sau vài phút khi xảy ra tình trạng thiếu máu. Trong giai đoạn bán cấp tiếp theo, vùng lõi nhồi máu sẽ lan tới vùng tranh tối tranh sáng xung quanh. Sau khoảng 4-6 giờ, vùng lõi nhồi máu sẽ lan rộng toàn bộ vùng tranh tối tranh sáng. Cuối cùng là giai đoạn tổn thương chậm, có thể kéo dài nhiều ngày hay nhiều tuần. Trong giai đoạn này, các hiện tượng xảy ra thứ phát bao gồm: phù do nguyên nhân mạch máu, quá trình viêm hoặc hiện tượng chết tế bào theo chương trình làm cho tình trạng tổn thương tiến triển thêm. Khái niệm về vùng tranh sáng và những hiểu biết về tiến triển tổn thương não là nền tảng cho các phương pháp điều trị can thiệp. 1.2 SỰ HÌNH THÀNH HUYẾT KHỐI VÀ TÁC ĐỘNG TRÊN CỤC HUYẾT KHỐI CỦA CHẤT HOẠT HÓA PLASMINOGEN MÔ 1.2.1 Sự hình thành huyết khối Sự hình thành huyết khối liên quan đến quá trình tổn thương lớp tế bào nội mô, quá trình kết dính-kết tập tiểu cầu và hoạt hóa thrombin. Ngoài ra, quá trình hình thành huyết khối còn phụ thuộc vào các yếu tố sau: mức độ tổn thương mạch máu, áp lực bao, và sự hiện diện của các thuốc kháng huyết khối. Thrombin đóng vai trò trung tâm trong sự hình thành cục huyết khối, hoạt động như một cầu nối giữa sự hoạt hóa tiểu cầu và quá trình đông máu. Thrombin chuyển fibrinogen thành fibrin, tham gia vào thành phần cục huyết khối. Yếu tố XIII được thrombin hoạt hóa, có vai trò cấu thành các sợi dây nối . . 9 giữa các fibrin, giúp cho cục máu ổn định và bền chặt. Thrombin đóng vai trò trung gian trong quá trình polyme hóa fibrin, dẫn đến sự hình thành fibrin I và fibrin II. Sự hình thành fibrin qua trung gian thrombin xảy ra đồng thời với quá trình hoạt hóa tiểu cầu do nhiều cơ chế. Thrombin được hoạt hóa thông qua hai con đường nội sinh và ngoại sinh bằng cách sử dụng các thụ thể tại màng của tiểu cầu và phospholipid. Yếu tố V và VIII tác động với phospholipid màng tiểu cầu để hoạt hóa yếu tố X thành Xa và chuyển prothrombin thành thrombin trên bề mặt của tiểu cầu. Phức hợp tiểu cầu- thrombin- yếu tố V có vai trò như là một thụ thể của tiểu cầu có ái lực cao với yếu tố Xa. Hậu quả. Kết quả là tốc độ hoạt hóa thrombin tăng lên rõ rệt và tác động ngược trở lại làm thúc đẩy thêm sự thành lập mạng lưới fibrin. Quá trình này cũng dẫn đến sự chuyển đổi plasminogen thành plasmin và hoạt hóa hệ thống ly giải huyết khối nội sinh. Huyết khối fibrin- tiểu cầu phụ thuộc vào dòng chảy tại chỗ và áp lực bao. Huyết khối với thành phần chủ yếu là tiểu cầu thường xảy ra tại dòng chảy ở các động mạch, trong khi sự hoạt hóa yếu tố đông máu thường thường xảy ra khi áp lực bao thấp hơn, đặc trưng của dòng chảy ở các tĩnh mạch. Điều này gợi ý rằng, hiệu quả dược tính ly giải huyết khối phụ thuộc vào thành phần fibrin và mức độ của mạng lưới fibrin, trong đó, mức độ của mạng lưới fibrin có thể phản ánh tuổi của huyết khối [80]. 1.2.2 Sự ly giải huyết khối Sự thành lập plasmin đóng vai trò trung tâm trong quá trình ly giải huyết khối. Hệ thống ly giải fibrin nội sinh bao gồm plasminogen, yếu tố hoạt hóa plasminogen, và yếu tố ức chế ly giải fibrin. Sự hoạt hóa của fibrin (và fibrinogen) đòi hỏi sự hoạt hóa plasmin. Plasminogen, cùng với yếu tố hoạt hóa . . 10 của nó và yếu tố ức chế ly giải fibrin đều góp phần trong việc giữ cân bằng giữa hai quá trình xuất huyết và tạo huyết khối. Hệ thống ly giải fibrin bao gồm: plasminogen ở dạng tiền men sẽ được chuyển thành plasmin ở dạng hoạt động dưới tác động của yếu tố hoạt hóa plasminogen. Plasmin có tác dụng tiêu hủy fibrin tạo thành các sản phẩm thoái hóa có thể hòa tan được. Hệ thống ức chế ly giải fibrin có thể tác động ở hai yếu tố: ● Hoạt động dưới tác động của yếu tố hoạt hóa plasminogen: chất ức chế hoạt hóa plasminogen đóng vai trò chính (plasminogen activator inhibitors/PAI1) ● Tác động lên plasmin: chất ức chế plasmin (α2-anti plasmin) đóng vai trò chính. Chất hoạt hóa plasminogen mô (rtPA) có tác dụng chọn lọc trên fibrin, chuyển plasminogen thành plasmin. Sau khi vào máu tuần hoàn, rtPA sẽ gắn với fibrin tại cục huyết khối và chuyển plasminogen ngay tại đó thành plasmin. Nhờ đó, thuốc rtPA hạn chế tác dụng làm giảm fibrinogen và các yếu tố đông máu khác trong hệ thống, do vậy làm giảm bớt nguy cơ xuất huyết. 1.2.3 Chất hoạt hóa plasminogen mô tái tổ hợp (rtPA) Chất hoạt hóa plasminogen mô tái tổ hợp (rtPA) là một serin protease glycosyl hóa, chuỗi đơn, nặng 70 kDa, gồm 527 acid amin, và được tổng hợp từ DNA tái tổ hợp của chất hoạt hóa sinh plasmin mô của người. Nó được tạo ra từ 5 thành phần: protease, yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGF), 2 nhánh kringle và ngón tay fibronectin (hình 1.3). Plasmin là một serin protease tương đối không đặc hiệu, có khả năng thoái biến fibrin, fibrinogen và các protein tăng đông khác, như yếu tố V, VIII, XII. Alteplase có ái lực cao với fibrin, nhưng .