Đăng ký Đăng nhập
Trang chủ Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân mắc hội chứng thực bào máu có nhiễ...

Tài liệu Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân mắc hội chứng thực bào máu có nhiễm ebv và đánh giá đáp ứng điều trị luận văn thạc sĩ y học

.PDF
70
2073
54

Mô tả:

Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân mắc Hội chứng thực bào máu có nhiễm EBV và Đánh giá đáp ứng điều trị_Luận văn thạc sĩ y học
MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ ...................................................................................................... 1 CHƢƠNG 1: TỐNG QUAN TÀI LIỆU............................................................ 2 1.1. Khái niệm:................................................................................................... 2 1.2. Phân loại: .................................................................................................... 2 1.3. Nguyên nhân: .............................................................................................. 3 1.4. Dịch tễ học: ................................................................................................. 5 1.5. Cơ chế bệnh sinh:........................................................................................ 5 1.6. Biểu hiện lâm sàng ...................................................................................... 7 1.7. Cận lâm sàng ............................................................................................... 9 1.7.1. Xét nghiệm sinh hóa máu: .................................................................. 10 1.7.2. Xét nghiệm miễn dịch học: .................................................................... 1.7.3. Mô bệnh học: .......................................................................................... 1.7.4. Sinh học phân tử trong HLH: ............................................................. 12 1.8. Đánh giá các nhiễm trùng phối hợp:......................................................... 12 1.9. Chẩn đoán: ................................................................................................ 13 1.10. Điều trị: ................................................................................................... 16 1.11. Xác định giai đoạn bệnh: ........................................................................ 18 1.12. Tiên lượng ............................................................................................... 20 CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU............. 25 2.1. Đối tượng nghiên cứu: .............................................................................. 25 2.2. Phương pháp nghiên cứu .......................................................................... 26 2.3. Sai số và loại trừ sai số ............................................................................. 30 2.4. Xử lý số liệu nghiên cứu ........................................................................... 30 2.5. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu ............................................................. 30 CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU........................................................ 32 3.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu .............................................. 32 3.1.1. Sự phân bố bệnh theo tuổi .................................................................. 32 3.1.2. Sự phân bố bệnh theo giới .................................................................. 32 3.1.3. Sự phân bố bệnh theo địa dư .................................................................. 3.1.4.Tiền sử ................................................................................................. 33 3.1.5. Chẩn đoán của tuyến dưới và chẩn đoán lúc nhập viện ........................ 3.1.6. Thời gian khởi phát và chẩn đoán HLH ............................................. 33 3.2. Đặc điểm lâm sàng.................................................................................... 33 3.2.1. Đặc điểm lâm sàng lúc nhập viện ...................................................... 33 3.2.2. Đặc điểm sốt trước khi nhập viện ...................................................... 33 3.2.3. Đặc điểm lách to ................................................................................. 34 3.2.4. Biểu hiện xuất huyết ........................................................................... 34 3.2.5. Các biểu hiện thần kinh ...................................................................... 35 3.3. Biểu hiện cận lâm sàng ............................................................................. 35 3.3.1. Sự thay đổi các dòng máu ngoại vi .................................................... 35 3.3.2. Sự thay đổi các xét nghiệm đông máu ............................................... 37 3.3.3. Sự thay đổi một số chỉ số sinh hóa ......................................................... 3.3.5. Tủy đồ................................................................................................. 37 3.3.4. Biểu hiện rối loạn chức năng các cơ quan ......................................... 38 3.4. Nhận xét kết quả điều trị ........................................................................... 38 3.4.1. Tỷ lệ tử vong ...................................................................................... 38 3.4.2. Thời gian tử vong ............................................................................... 39 3.4.3. Nguyên nhân tử vong ......................................................................... 39 3.4.4. Kết quả điều trị giai đoạn tấn công sau 4 và 8 tuần ........................... 39 3.4.5. Liên quan giữa một số yếu tố với kết quả điều trị.............................. 40 CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN ................................................................................ 44 4.1. Một số đặc điểm chung ............................................................................. 44 4.2. Đặc điểm lâm sàng.................................................................................... 47 4.3. Biểu hiện cận lâm sàng tại thời điểm chẩn đoán xác định ....................... 50 4.4. Nhận xét kết quả điều trị ........................................................................... 58 4.5. Một số yếu tố liên quan đến kết quả điều trị ............................................ 60 KẾT LUẬN ........................................................................................................ 63 KIẾN NGHỊ ....................................................................................................... 65 Tài liệu tham khảo Phụ lục Danh sách BN DANH MỤC HÌNH VẼ, BIỂU ĐỒ Hình 1.1: Cơ chế bệnh sinh của các đột biến gen trong HLH .............................. 7 Hình 1.2: Lưu đồ sử dụng xét nghiệm ferritin máu trong chẩn đoán khi nghi ngờ HLH .................................................................................................................... 11 Hình 1.3: Hình ảnh tế bào thực bào má ................................................................. Biểu đồ 3.1: Sự phân bố bệnh theo giớ 32 Biểu đồ 3.2: Biểu hiện lâm sàng lúc nhập việ ......................................................... Biểu đồ 3.3: Số lượng các tạng suy trên BN HLH có suy đa tạn ........................ Biểu đồ 3.4: Tỷ lệ tử vong sau điều trị sau tấn công 8 tuầ .................................. 38 Biểu đồ 3.5: Thời gian tử vong của BN HL..................................................... 39 DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1: Nguyên nhân của hội chứng thực bào má ........................................... 4 Bảng 1.2: Biểu hiện lâm sàng điển hình của HLH ............................................. 8 Bảng 1.3: Một số đặc điểm cận lâm sàng HLH ................................................... 9 Bảng 3.1: Sự phân bố bệnh theo tu .................................................................... 32 Bảng 3.2: Phân bố bệnh theo địa ........................................................................ Bảng 3.3: Tiền sử của .................................................................................... 33 Bảng 3.4: Chẩn đoán của tuyến dư ..................................................................... Bảng 3.5: Chẩn đoán lúc nhập vi ........................................................................ Bảng 3.6: Thời gian khởi phát và thời gian trẻ được chẩn đoán H ................. 33 Bảng 3.7: Đặc điểm sốt trước nhập vi............................................................. 33 Bảng 3.8: Đặc điểm của lách ......................................................................... 34 Bảng 3.9: Biểu hiện xuất huy .......................................................................... 34 Bảng 3.10: Các biểu hiện thần ki .................................................................... 35 Bảng 3.11: Giảm các dòng máu ngoại ........................................................... 35 Bảng 3.12: Sự thay đổi Hb m .......................................................................... 35 Bảng 3.13: Sự thay đổi số lượng bạch cầu trung tí ......................................... 36 Bảng 3.14: Sự thay đổi số lượng tiểu c ........................................................... 36 Bảng 3.15: Sự thay đổi các xét nghiệm đông m ............................................ 37 Bảng 3.16: Sự thay đổi một số chỉ số sinh h ....................................................... Bảng 3.17: Đặc điểm tủy đồ trong H .............................................................. 37 Bảng 3.18: Xét nghiệm vi si............................................................................ 38 Bảng 3.19: Rối loạn chức năng các cơ qu ....................................................... 38 Bảng 3.20: Nguyên nhân gây tử vo................................................................. 39 Bảng 3.21: Kết quả điều trị giai đoạn tấn công 1-4 tu .................................... 39 Bảng 3.22: Kết quả điều trị giai đoạn tấn công 4-8 tu .................................... 40 Bảng 3.23: Liên quan giữa một số đặc điểm lâm sàng với kết quả điều t ...... 40 Bảng 3.24: Liên quan giữa xét nghiệm đông máu và kết quả điều t .............. 42 Bảng 3.25: Liên quan giữa nhiễm virus EBV, CMV với kết quả điều t......... 42 Bảng 3.26: Liên quan giữa một số rối loạn sinh hóa và kết quả điều t ........... 43 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Hội chứng thực bào tế bào máu (Hemophagocytic lymphohistiocytosis – HLH) là một rối loạn nằm trong hội chứng mô bào đặc trưng do sự kích hoạt và tích lũy bất thường các tế bào lympho, đại thực bào đơn nhân và các tế bào đuôi gai. Hội chứng này có khả năng đe dọa tính mạng và đặc trưng bởi sốt kéo dài, gan lách to, giảm bạch cầu và có hiện tượng thực bào. Có 2 loại HLH. HLH tiên phát là do di truyền (một số đột biến gen đã được công nhận. HLH thứ phát được ghi nhận sau nhiễm virus: Epstein Barrvirus (EBV) cytomegalovirus (CMV): parovirus, herpes simplex, varicellazoster, sởi cũng như HIV hoặc các vi trùng như: Brucella, vi khuẩn gram âm, lao, kí sinh trùng và nhiễm nấm trong đó đứng hàng đầu là EBV. Theo nghiên cứu của Lâm Thị Mỹ và cộng sự tại Bệnh viện Nhi đồng I tỷ lệ nhiễm EBV là 19/33 (57,6%). Theo nghiên cứu của Lã Thị Bích Hồng tại Bệnh viện Nhi Trung ương tỷ lệ nhiễm EBV cao hơn là 46/53 (75,5%). Theo nghiên cứu của Nguyễn Đức Toàn, Trần Thị Mộng Điệp về một số yếu tố tiên lượng tử vong ở trẻ mắc HLH thì tiên lượng của HLH không phụ thuộc vào bệnh nhân có nhiễm virus hay không. Theo nghiên cứu của Lã Thị Bích Hồng tại Bệnh viện Nhi Trung ương nhiễm EBV có xu hướng gặp ở nhóm tử vong cao hơn nhóm sống (OR = 1,29). Tuy nhiên sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê. Qua phân tích trên câu hỏi nghiên cứu được đặt ra: Bệnh nhân mắc Hội chứng thực bào tế bào máu có nhiễm EBV có đặc điểm gì khác và đáp ứng điều trị như thế nào so với bệnh nhân không nhiễm EBV. Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu này nhằm 2 mục đích: 1. Nhận xét đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân mắc Hội chứng thực bào máu có nhiễm EBV. 2. Đánh giá đáp ứng điều trị bệnh nhân mắc Hội chứng thực bào máu có nhiễm EBV. 2 CHƢƠNG 1 TỐNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Khái niệm: HLH lần đầu tiên được Scott và Rob Smith mô tả vào năm 1939 [53], đây là một rối loạn huyết học nặng, nằm trong bệnh cảnh của hội chứng mô bào, do bất thường trong sự hoạt hóa, tăng sinh và tích lũy các tế bào lympho, đại thực bào đơn nhân và tế bào đuôi gai dẫn tới hiện tượng thực bào và tổn thương đa cơ quan.. Các biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng chủ yếu trong HLH là do sự kích hoạt bất thường của tế bào lympho T và các đại thực bào, làm sản xuất liên tục các cytokine tiền viêm gây ra đáp ứng viêm hệ thống, có thể tiến triển nhanh chóng tới suy đa tạng. 1.2. Phân loại: HLH được chia thành hai thể tiên phát và thứ phát: 1.2.1. HLH tiên phát  HLH gia đình (Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis- FHL), được Farquhar và Claireaux mô tả lần đầu tiên vào năm 1952 [20], là bệnh di truyền theo gen lặn trên nhiễm sắc thể thường và HLH liên quan tới sự thiếu hụt bẩm sinh của hệ thống miễn dịch. Một số đột biến gen đã được phát hiện bao gồm perforin, munc 13-4, syntaxin 11. Cho đến nay, vẫn còn rất nhiều gen bất thường vẫn chưa được xác định. 1.2.2. HLH thứ phát: HLH thứ phát chiếm tỷ lệ cao hơn HLH tiên phát, hầu hết các trường hợp không thấy có sự thiếu hụt của hệ thống miễn dịch. - Tác nhân ngoại sinh (nhiễm khuẩn các cơ quan, nhiễm độc) - Các sản phẩm nội sinh (tổn thương mô, các sản phẩm chuyển hóa) - Các bệnh lý tự miễn: Hội chứng hoạt hóa đại thực bào (MAS), lupus ban đỏ hệ thống. 3 - Các bệnh lý ác tính: u lympho, bạch cầu cấp, bệnh Hogdkin - BN có suy giảm miễn dịch hoặc ghép tạng Hai thể HLH tiên phát và thứ phát khó phân biệt với về mặt lâm sàng. Nhiễm trùng là tác nhân phổ biến khởi phát cho cả hai thể HLH và tỷ lệ tử vong rất cao nếu không được điều trị thích hợp. Vì vậy, việc đánh giá mối liên quan giữa HLH và nhiễm trùng là thực sự cần thiết. 1.3. Nguyên nhân: Mô tả ban đầu của HLH là một hội chứng có nguyên nhân di truyền, trong đó có hiện tượng thực bào tế bào hồng cầu trong máu được gọi là FHL hay HLH có tính chất gia đình, là bệnh di truyền theo gen lặn trên NST thường, chiếm khoảng 25% các trường hợp HLH [43]. AHL hay HLH thứ phát không có tính chất gia đình liên quan với tác nhân như nhiễm trùng, bệnh lý ác tính, hoặc bệnh lý toàn thân, rối loạn sau điều điều trị một số bệnh lý như ghép tạng, HIV/AIDS [45]. 4 Bảng 1.1: Nguyên nhân của hội chứng thực bào máu [42] HLH di truyền HLH gia đình Nhiễm sắc thể Gen hoặc sản phẩm FHL1 9q21.3–22 Chưa rõ FHL2 10q21.22 Mã hóa Perforin (PRF1) FHL3 17q25 Mã hóa Munc 13–4 FHL4 6q24 Mã hóa Syntaxin 11 Bệnh lý thiếu hụt miễn dịch CHS-1 1q42.1-q42.2 LYST GS-2 15q21 RAB27A XLP Xq25 SH2D1A HLH mắc phải Kết hợp với các tác Căn nguyên nhân ngoại sinh Nhiễm trùng Virus EBV, CMV, HSV, HHV-6, HHV-8, VZV, parvovirus B19, adenovirus, echovirus, sốt Q, cúm, HIV Vi khuẩn Mycobacterium tuberculosis, Brucella Ký sinh trùng Plasmodium spp., Leishmania spp. Nấm Histoplasma capsulatum Điều trị Hóa trị liệu, ghép tủy, ghép thận, ghép gan Các bệnh lý kết hợp Bệnh lý Ung thư Bạch cầu cấp, U tế bào lympho B , T, bệnh Hodgkin Bệnh thấp Viêm khớp dạng thấp thanh thiếu niên, đa u tủy xương 5 1.4. Dịch tễ học: Tỷ lệ mắc của FHL khoảng 0,12/100000 trẻ em mỗi năm theo các nghiên cứu tại Thụy Điển và Vương quốc Anh [31], [43]. Tuy nhiên, tỷ lệ mắc thực sự của FHL có thể cao hơn rất nhiều bởi vì trẻ có thể tử vong trước khi được chẩn đoán xác định. Đã có nhiều trường hợp FHL được báo cáo trên toàn thế giới, ở các nhóm sắc tộc khác nhau. Điều này hoàn toàn phù hợp với các rối loạn NST khác, quan hệ huyết thống là một yếu tố nguy cơ quan trọng. châu , FHL chiếm tỷ lệ thấp hơn. Khoảng 70% các trường hợp FHL biểu hiện bệnh dưới 1 tuổi [45] và 85% trước 2 tuổi [11]. Cũng đã có những ghi nhận bênh xuất hiện ở trẻ nhỏ và người lớn. Nếu không được điều trị, hầu hết các trường hợp FHL sẽ tử vong. Những dữ liệu về tỷ lệ mắc AHL còn hạn chế, nhưng tỷ lệ mắc AHL nhiều hơn đáng kể so với FHL. Bất kỳ kích thích nào cũng có thể gây ra đáp ứng miễn dịch quá mức nhưng không hiệu quả và gây ra AHL. Nhiễm Epstein-Barr virus (EBV), đặc biệt trên cơ địa suy giảm miễn dịch là thể lâm sàng phổ biến nhất của AHL. Ngoài ra, còn có nghiên cứu HLH liên quan đến các tác nhân khởi phát bệnh trên những cơ địa suy giảm miễn dịch bẩm sinh hoặc mắc phải [17]. Khởi phát của bệnh có thể liên quan đến sử dụng hóa trị liệu, ghép mô hoặc sau điều trị thuốc kháng virus liều cao trên cơ địa suy giảm miễn dịch (người HIV) [38]. Trái với FHL, ALH có xu hướng xảy ra ở trẻ lớn và thanh thiếu niên [17]. AHL có thể tự giới hạn và phục hồi khi được hỗ trợ, nhưng sự thuyên giảm bệnh một cách lâu dài ít gặp ở người trên 30 tuổi và những người có biểu hiện triệu chứng thần kinh trung ương [42]. 1.5. Cơ chế bệnh sinh: Khi hệ thống miễn dịch ở một cơ thể khỏe mạnh bị kích hoạt, các mô bào, tế bào NK và các tế bào lympho T độc tế bào sẽ được hoạt hóa. Có sự tác động qua lại giữa các tế bào này thông qua các thụ thể nhận cảm gây bài tiết các cytokine và chemokin. người khỏe mạnh, sự bài tiết cytokine và chemokine 6 dẫn đến tiêu diệt các tế bào nhiễm, loại bỏ các kháng nguyên và cuối cùng là hoàn thành quá trình đáp ứng miễn dịch. Trong HLH, các dấu hiệu và triệu chứng là do nồng độ cao, kéo dài của các cytokine và chemokin được sản xuất do kích hoạt không kiểm soát được của tế bào lympho T, tế bào đơn nhân, đặc biệt là các đại thực bào, lưu hành trong hệ tuần hoàn [11]. Nồng độ cao của yếu tố hoại tử khối u (TNF-α) interleukin (IL)-1β, IL-6, IL-10, IL-12, IL-18, interferon-gamma (IFN-γ) và thụ thể chuỗi IL-2 alpha hòa tan (CD25) đã được tìm thấy trong huyết tương của BN HLH [5]. Những cytokine tiền viêm góp phần vào sự biểu hiện lâm sàng của HLH như sốt, tăng lipid máu, kích hoạt nội mô, rối loạn đông máu, thâm nhiễm tế bào lympho, mô bào vào các mô, viêm mạch thần kinh trung ương, tăng sản hoặc bất sản tủy. Thực bào tế bào máu là dấu hiệu chỉ ra rằng các đại thực bào bị kích hoạt quá mức. Hầu hết các nghiên cứu về sinh bệnh học của HLH cho thấy rằng có sự khiếm khuyết trong quá trình điều hòa và tác động của tế bào lympho T dẫn đến đáp ứng miễn dịch không kiểm soát được của cơ thể. Khiếm khuyết về gen mã hóa cho perforin- là một chất gây độc trung gian đã được xác định trong HLH [56], [57]. Perforin là một protein tiết ra bởi tế bào lympho T có tác dụng gây độc tế bào và hoạt hóa tế bào diệt tự nhiên (NK), có vai trò rất quan trọng, gây ra sự tự chết của các tế bào đích nhiễm bệnh [54], [56]. Khiếm khuyết của perforin dẫn đến tác nhân gây bệnh nội bào không bị tiêu diệt, hệ thống miễn dịch kích thích và sự mất cân bằng của các tế bào lympho trong cơ thể. Bởi vậy, việc ngăn ngừa sự chết tế bào theo chương trình của tế bào lympho T sau kích thích của hệ miễn dịch đã bị hạn chế [54]. 7 Hình 1.1: Cơ chế bệnh sinh của FLH [45] Tuy nhiên, có những BN có sự khiếm khuyết của tế bào gây độc trung gian nhưng có biểu hiện peforin bình thường và các protein khác có khả năng gây độc thì cũng có thể có biểu hiện HLH. 1.6. Biểu hiện lâm sàng FHL và AHL khó có thể phân biệt một cách chính xác khi chỉ dựa trên các biểu hiện lâm sàng, xét nghiệm hoặc mô bệnh học. Triệu chứng lâm sàng rất khác nhau ở từng BN, nhưng sốt cao kéo dài, gan lách to, giảm các dòng tế bào máu là những triệu chứng nổi bật của HLH [3]. Một số các triệu chứng khác ít gặp hơn như phát ban, vàng da, hạch to, triệu chứng hô hấp và rối loạn tiêu hóa [12], [33], [34]. Biểu hiện lâm sàng và xét nghiệm thường xuất hiện nổi bật nhất vào ngày 6-10 của bệnh, mặc dù cũng có những thay đổi đáng kể trên lâm sàng giữa các BN khác nhau. 8 Bảng 1.2: Biểu hiện lâm sàng điển hình của HLH [12], [17], [31], [33], [43]. Triệu chứng lâm sàng tại thời điểm chẩn đoán Tỉ lệ (%) Sốt 91–100 Gan to 89–97 Lách to 61–98 Hạch to 17–52 Ban trên da 6–65 Suy hô hấp 33–88 Giảm huyết áp 85 Vàng da 72 Viêm dạ dày ruột 44 Biểu hiện thần kinh 20–47 Biểu hiện sốt có thể thay đổi, nhưng hầu hết các BN đều có sốt, sốt thường kéo dài, hay gặp nhất là từ 4 đến 6 tuần. Tính chất sốt, thường là sốt liên tục, cũng có khi sốt thất thường. Gan to, lách to chiếm khoảng hơn 90% trường hợp, gan lách to thay đổi theo từng giai đoạn hoạt động của bệnh [11], [17], [31]. Ban đỏ dạng dát sẩn hoặc ban xuất huyết thường xuất hiện thoáng qua và có liên quan với sốt cao [33]. Hạch bạch huyết to xuất hiện ở khoảng 50% đến 70% BN, thường biểu hiện rất rõ [33]. Triệu chứng tiêu hóa bao gồm nôn, tiêu chảy và đau bụng, xảy ra ở khoảng 40% BN [17]. Biểu hiện thần kinh: Triệu chứng thần kinh có thể xuất hiện đột ngột trong quá trình tiến triển của bệnh. Các dấu hiệu và triệu chứng thần kinh bao gồm kích thích, co giật, liệt dây thần kinh sọ, thất điều, rung giật nhãn cầu, rối loạn 9 thị giác, liệt nửa người hoặc liệt tứ chi, chậm phát triển vận động tinh thần và các dấu hiệu của tăng áp lực nội sọ. Dịch não tủy BN HLH thường biểu hiện tăng bạch cầu lympho, bạch cầu mono và protein. Hiện tượng thực bào có thể quan sát thấy trong các tế bào dịch não tủy đã ly tâm, đây là bằng chứng đặc hiệu hơn so với hiện tượng thực bào được quan sát thấy ở một vài vị trí ngoài hệ thần kinh trung ương [29]. Trong một số nghiên cứu, các tổn thương thần kinh được mô tả trên MRI thường thấy ở chất trắng vỏ não và tiểu não. Hoại tử và mất nhu mô não cũng đã được mô tả. Teo não cũng có thể xuất hiện và có xu hướng trở nên rõ rệt hơn khi điều trị corticoid kéo dài. Chụp cộng hưởng từ (MRI) nhạy hơn chụp CT scanner trong việc xác định các tổn thương viêm và sự thoái hóa myelin. 1.7. Cận lâm sàng Bảng 1.3: Một số đặc điểm cận lâm sàng HLH [33], [34], [39]. Xét nghiệm tại thời điểm chẩn đoán Tỷ lệ (%) Thiếu máu 89–94 Giảm tiểu cầu (< 100 G/L) 82–100 Giảm bạch cầu hạt (< 1 G/l) 58–100 Giảm bạch cầu 39–87 Tăng triglyceride máu 80–100 Giảm fibrinogen máu 65–85 Tăng ALT huyết thanh 33–92 Tăng billirubin máu 33–74 Giảm natri máu Tăng bạch cầu lympho trong dịch não tủy 79 52–91 10 1.7.1. Xét nghiệm sinh hóa máu: Các xét nghiệm cận lâm sàng ở BN HLH bao gồm giảm các dòng tế bào máu, tăng triglyceride, tăng ferritin, tăng billirubin, tăng men gan và giảm fibrinogen máu. Giảm tiểu cầu thường dai dẳng và hay gặp nhất, sau đó là dòng hồng cầu và bạch cầu. Giảm hai dòng tế bào máu gặp ở 80-90% BN. Số lượng tiểu cầu là một chỉ điểm hữu hiệu cho rằng bệnh đang trong giai đoạn hoạt động, bởi vì số lượng tiểu cầu tăng rất sớm khi bệnh thuyên giảm và số lượng tiểu cầu giảm khi bệnh tái phát [17]. Rối loạn đông máu xảy ra ở phần lớn BN HLH. Trong một nghiên cứu, 94% BN HLH cần phải truyền 1 trong số các chế phẩm máu [39]. Men gan thường tăng ít nhất gấp 3 lần bình thường, mức độ bất thường men gan có thể biểu hiện giai đoạn của bệnh và nguy cơ tử vong [17]. Tất cả BN HLH cần được đánh giá nồng độ ferritin, lactate dehyrogenase (LDH) máu. Ferritin thường tăng trong máu trong vòng 24 giờ sau khởi phát, rất có ích trong những trường hợp nghi ngờ HLH. Trong một nghiên cứu về mức độ ferritin trên những BN nhi đã chứng minh rằng điểm cắt của ferritin là 10.000μg/L có độ nhạy 90% và độ đặc hiệu 96% cho chẩn đoán HLH. Bởi vậy trong những trường hợp nghi ngờ giữa nhiễm trùng và HLH thì nồng độ ferritin trong máu là một chỉ điểm rất hữu hiệu. Nồng độ ferritin lớn hơn 500 μg/L có độ đặc hiệu 80% cho chẩn đoán HLH [10]. Freeman và cộng sự (2010) [24] đã đưa ra lưu đồ sử dụng xét nghiệm ferritin máu trong chẩn đoán khi nghi ngờ HLH (Hình 1.3). Trong HLH, tăng LDH cũng khá thường gặp, nguyên nhân tăng LDH là do hoạt động của hiện tượng thực bào. Mức độ tăng LDH phản ánh mức độ tổn thương các mô trong cơ thể. Tăng triglycerid máu do sự ức chế hoạt động của men lipase bởi sự hoạt hóa quá mức của các interleukin. Giảm natri máu và giảm protein, albumin, tăng bilirubin máu rất thường gặp trong HLH [33]. Mức độ tăng CD25 hòa tan có giá trị tiên lượng bệnh. Trong một nghiên cứu trên 74 BN HLH, nồng độ CD25 hòa tan trong máu > 10.000 U/mL có nguy cơ tử vong cao hơn nhóm có nồng độ CD25 hòa tan < 10.000 U/ml, mặc dù tất cả những 11 BN này đều đã được điều trị tích cực bằng hóa trị liệu. CD25 hòa tan tăng rất cao rất đặc hiệu trong HLH, hầu như không gặp trong các bệnh lý khác ngoài HLH, giá trị bình thường của CD25 hòa tan thay đổi theo lứa tuổi: cao nhất ở tuổi nhũ nhi và thấp hơn ở trẻ lớn và người trưởng thành [36]. Trẻ có sốt, rối loạn đông máu, giảm 3 dòng máu ngoại vi ?HLH/ ?Nhiễm trùng Xét nghiệm ferritin máu Ferritin máu < 500 μg/L Ít khả năng chẩn đoán HLH Ferritin máu 500-10.000 μg/L Có thể là HLH, cần xét nghiệm fibrinogen, LDH, solube CD25 hoặc chức năng tế bào NK Ferritin máu > 10.000 μg/L Rất nhiều khả năng là HLH, cần phải có sự chăm sóc đặc biệt Hình 1.2: Lƣu đồ sử dụng xét nghiệm ferritin máu trong chẩn đoán khi nghi ngờ HLH [24] 12 1.7.2. Sinh học phân tử trong HLH: Có 3 đột biến gen đặc biệt quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của HLH đã được xác định [43], [46]  Perforin 1 (PRF1): Năm 1999, đột biến gen perforin đã được phát hiện lần đầu tiên ở BN FHL. Sau đó, các phân tích di truyền phân tử đã phát hiện được đột biến gen này ở khoảng 20-40% BN FHL. Perforin nằm trên nhánh dài của nhiễm sắc thể số 10 (10q21). Bình thường perforin gắn với granule B trong các hạt của tế bào lympho T gây độc tế bào. Khi có mặt canxi, perforin đi qua màng tế bào, hình thành các lỗ rò dẫn đến các hạt độc đi vào trong tế bào. p lực thẩm thấu trong tế bào tăng sẽ gây ly giải và hủy hoại tế bào đích dẫn đến quá trình chết tế bào theo chương trình. Khi có sự đột biến gen perforin, sự chết tế bào theo chương trình không xảy ra.  hMunc 13-4: Năm 2003, đột biến gen hMunc 13-4 đã được chứng minh là nguyên nhân gây HLH. Gen HMunc 13-4 nằm trên cánh dài của nhiễm sắc thể số 17 (17q25), cần thiết cho sự khởi phát quá trình bài tiết các hạt độc tế bào làm tan màng tế bào, gây chết tế bào.  STX 11(Syntaxin 11): Các nghiên cứu gần đây đã phát hiện gen thứ ba liên quan đến HLH là đột biến trên gen STX 11. Gen STX 11 nằm trên cánh dài nhiễm sắc thể số 6 (6q24) mã hóa cho protein t-SNARE Syntaxin có vai trò quan trọng trong sự truyền đạt thông tin nội bào. Tuy nhiên, vai trò chính xác của STX11 vẫn chưa được chứng minh rõ ràng. Ngoài ra, trong hội chứng XLP thì 60-70% BN có đột biến gen SAP. Gen này nằm trên nhiễm sắc thể giới tính X, điều hòa quá trình nhận các tín hiệu của tế bào lympho T và tế bào NK. Một số những đột biến gen khác đã được phát hiện như gen LYST trong hội chứng Chédiak-Higashi, đột biến hai gen ở vị trí 15q21 là RAB27a và MYO5a trong hội chứng Griscelli. 1.8. Đánh giá các nhiễm trùng phối hợp: 13 Nhiễm trùng thường là tác nhân khởi phát HLH. Các căn nguyên gây nhiễm trùng có thể do nhiều loại vi khuẩn khác nhau như Pseudomonas aeruginosa, Candida tropicalis và staphylococcus aureus, đặc biệt hay gặp hơn ở trẻ nhỏ và những trẻ có giảm bạch cầu trung tính kéo dài [23]. Để chẩn đoán sớm các nhiễm trùng phối hợp này, BN HLH nên được tiến hành những xét nghiệm thường quy như cấy máu, cấy nước tiểu và nếu có thể nên cấy dịch não tủy. Chụp X-quang ngực cũng nên thực hiện thường quy. Đánh giá tình trạng nhiễm virus bằng các xét nghiệm với bệnh phẩm lấy từ ngoáy họng và trực tràng. Huyết thanh chẩn đoán EBV, CMV, parvovirus B19, HSV-6 và HIV cũng nên cân nhắc thực hiện. Xét nghiệm nucleic acid-base có thể cho phép thực hiện bởi vì các tự kháng thể để chẩn đoán có thể không đáng tin cậy nếu BN có sự điều hòa miễn dịch hoặc BN mới được truyền yếu tố miễn dịch. Đánh giá xem BN có nhiễm nấm hay không dựa vào cấy máu, test kháng nguyên hoặc huyết thanh học. Đặc trưng về mặt dịch tễ học của các yếu tố như tiếp xúc với người mắc bệnh lao, đi du lịch và tiếp xúc với các loại động vật sẽ gợi ý cho việc chỉ định các xét nghiệm. 1.9. Chẩn đoán: 1.9.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán: Tiêu chuẩn chẩn đoán HLH-2004 [35]: Chẩn đoán HLH khi có một trong hai tiêu chuẩn dưới đây: A. Sinh học phân tử chẩn đoán HLH B. Chẩn đoán HLH khi có ít nhất 5 trong 8 tiêu chuẩn dưới đây:  Lâm sàng: - Sốt - Lách to  Cận lâm sàng: - Giảm các dòng tế bào máu ( 2/3 dòng tế bào máu) Hemoglobin < 9 g/dl; tiểu cầu < 100 G/L; bạch cầu trung tính < 1 G/L 14 (ở trẻ nhỏ dưới 4 tuần: Hemoglobin < 10 g/dL) - Tăng triglyceride máu và/hoặc giảm fibrinogen máu (triglyceride máu  3,0mmol/l, fibrinogen  1,5 g/l) - Mô bệnh học Có hiện tượng thực bào máu trong tủy xương, lách hoặc hạch lympho Không có bằng chứng của bệnh lý ác tính  Tiêu chuẩn mới: - Giảm hoặc mất hoạt động của tế bào NK - Ferritin  500 μg/L - CD25 hòa tan (Soluble IL-2 receptor)  2400 U/mL Chẩn đoán xác định là FHL khi trẻ có đủ tiêu chuẩn chẩn đoán HLH và có tiền sử gia đình có người bị bệnh. Tuy nhiên, trong hầu hết các trường hợp HLH thường không có tiền sử gia đình bởi vì bệnh di truyền gen lặn. Đặc biệt, theo phác đồ hướng dẫn chẩn đoán và điều trị HLH 2004, khi trẻ chỉ có tiêu chuẩn về sinh học phân tử thì trẻ vẫn được chẩn đoán HLH dự các tiêu chuẩn khác không đầy đủ. Có 3 tiêu chuẩn thêm vào hướng dẫn chẩn đoán ban đầu là giảm hoặc mất hoạt động của tế bào NK, nồng độ ferritin huyết thanh > 500 μg/L và CD25 hòa tan > 2400 U/mL. Để hỗ trợ cho việc chẩn đoán nhanh HLH, hiệp hội mô bào đã đề xuất tiêu chuẩn chấn đoán HLH 2009. Với kinh nghiệm trong chẩn đoán HLH, tiêu chuẩn về tiền sử gia đình cũng như sinh học phân tử không được đưa vào có thể thay đổi tạm thời chẩn đoán HLH và hỗ trợ cho chẩn đoán ban đầu. Tiêu chuẩn chẩn đoán HLH 2009 bao gồm [22]: 1. Sinh học phân tử chẩn đoán HLH hoặc XLP 2. Hoặc có ít nhất 3 trong 4: a. Sốt 15 b. Lách to c. Giảm các dòng tế bào máu (giảm ít nhất 2 dòng) d. Viêm gan 3. Và ít nhất 1 trong 4: a. Hiện tượng thực bào máu b. Tăng ferritin c. Tăng CD25 hòa tan (theo tuổi) d. Mất hoặc giảm chức năng tế bào NK 4. Những tiêu chuẩn khác hỗ trợ chẩn đoán: a. Tăng triglyceride máu b. Giảm fibrinogen máu c. Giảm natri máu 1.9.2. Chẩn đoán phân biệt Chẩn đoán phân biệt của HLH rất rộng bởi vì các biểu hiện lâm sàng rất đa dạng, rối loạn chức năng đa cơ quan với bệnh cảnh lâm sàng không đặc hiệu như sốt, gan lách to, giảm các dòng tế bào máu. Bệnh cảnh này có thể là biểu hiện của nhiễm khuẩn huyết, suy đa tạng. Chẳng hạn như, các bất thường về huyết học có thể gợi ý bệnh cảnh của bạch cầu cấp, u lympho, thiếu máu bất sản, hội chứng loạn sản tủy [42]. Những rối loạn mô bào khác, bệnh mô bào Langerhans có thể cân nhắc đặc biệt trong trường hợp các triệu chứng thần kinh nổi bật [34]. Bệnh cảnh HLH có thể liên quan tới một số hội chứng suy giảm miễn dịch khác như hội chứng tăng sinh tế bào lympho liên quan tới nhiễm sắc thể X, hội chứng thiếu hụt miễn dịch nặng, hội chứng Chédiak-Higashi và hội chứng Griscelli cũng như các rối loạn tự miễn khác. Tóm lại chẩn đoán HLH là chẩn đoán loại trừ. Hội chứng hoạt hóa đại thực bào (Macrophage activation syndrome-MAS): lần đầu tiên được mô tả vào năm 1985. MAS xảy ra ở trẻ em và người lớn có bệnh lý tự miễn, phổ biến nhất là viêm khớp thanh thiếu niên, bệnh Still; hiếm
- Xem thêm -

Tài liệu liên quan

thumb
Lv duong quy...
95
1486
67

Tài liệu vừa đăng

Tài liệu xem nhiều nhất