Tài liệu Theo dõi trị liệu vancomycin trong điều trị staphylococcus aureus kháng methicillin (mrsa) tại bệnh viện nhân dân gia định

. BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƢỢC TP HỒ CHÍ MINH ----------------- TRẦN KIM NHƢ THEO DÕI TRỊ LIỆU VANCOMYCIN TRONG ĐIỀU TRỊ STAPHYLOCOCCUS AUREUS KHÁNG METHICILLIN (MRSA) TẠI BỆNH VIỆN NHÂN DÂN GIA ĐỊNH LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC Thành Phố Hồ Chí Minh – Năm 2019 . . BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH TRẦN KIM NHƢ THEO DÕI TRỊ LIỆU VANCOMYCIN TRONG ĐIỀU TRỊ STAPHYLOCOCCUS AUREUS KHÁNG METHICILLIN (MRSA) TẠI BỆNH VIỆN NHÂN DÂN GIA ĐỊNH Ngành: Dƣợc lý và Dƣợc lâm sàng Mã số: 8720205 LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC Thầy hƣớng dẫn: PGS.TS TRẦN MẠNH HÙNG Thành Phố Hồ Chí Minh – 2019 . . LỜI CAM ĐOAN Tôi cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi. Các số liệu, kết quả nêu trong luận văn là trung thực và chƣa từng đƣợc ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác. Trần Kim Nhƣ . . THEO DÕI TRỊ LIỆU VANCOMYCIN TRONG ĐIỀU TRỊ STAPHYLOCOCCUS AUREUS KHÁNG METHICILLIN (MRSA) TẠI BỆNH VIỆN NHÂN DÂN GIA ĐỊNH Đặt vấn đề: Vancomycin đƣợc xem là một trong những thuốc nền tảng điều trị cho các nhiễm trùng nặng gây ra do Staphylococcus aureus kháng methicillin (MRSA), nhƣng ngay từ khi đƣợc đƣa vào sử dụng, độc tính trên tai và thận của vancomycin là một vấn đề đƣợc quan tâm hàng đầu. Bên cạnh đó, hiệu quả của vancomycin đã giảm đối với những bệnh nhân có nồng độ ức chế tối thiểu ở ngƣỡng giới hạn cao trong vùng nhạy cảm. Nghiên cứu chúng tôi nhằm theo dõi nồng độ vancomycin trong điều trị MRSA nhằm tối ƣu hóa quá trình sử dụng vancomycin. Phƣơng pháp nghiên cứu: Nghiên cứu cắt ngang, tiến cứu từ tháng 09/2018 đến tháng 07/2019 các trƣờng hợp bệnh nhân có sử dụng vancomycin trong điều trị MRSA. Nồng độ vancomycin đƣợc định lƣợng bằng phƣơng pháp miễn dịch vi hạt hóa phát quang (CMIA). Bệnh nhân đƣợc hiệu chỉnh liều theo kết quả nồng độ của vancomycin và triệu chứng lâm sàng. Kết quả: Tổng số có 35 trƣờng hợp tham gia nghiên cứu với độ tuổi trung bình là 54,03 ± 17,15 (năm), tỷ lệ nam/nữ là tƣơng đồng. Tỉ lệ bệnh nhân (BN) có nồng độ vancomycin đƣợc đo lần đầu tiên nằm trong khoảng trị liệu chiếm 57,1%. Bệnh nhân đƣợc can thiệp tăng liều chiếm 20,6% (7 bệnh nhân) và 2 BN điều chỉnh giảm liều. Phân tích theo cá thể, kết hợp với giá trị MIC đo đƣợc và can thiệp lâm sàng giúp cải thiện tình trạng lâm sàng của bệnh nhân và có 94,3% BN xuất viện trong tình trạng khỏi hoặc đỡ giảm. Tác dụng không mong muốn chiếm tỉ lệ 2,9%. Kết luận: Theo dõi nồng độ vancomycin trong trị liệu là công cụ hữu ích giúp chọn lựa liều thích hợp trên bệnh nhân, nâng cao hiệu quả lâm sàng và giảm thiểu độc tính trong điều trị. Từ khóa: vancomycin, MRSA, theo dõi nồng độ . . THERAPEUTIC DRUG MONITORING OF VANCOMYCIN IN THE TREATMENT OF METHICILLIN RESISTANT STAPHYLOCOCCUS AUREUS (MRSA) AT NHAN DAN GIA DINH HOSPITAL Introduction: Vancomycin is considered to be one of the foundational drugs for severe infections caused by methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA), however since it was initiated for using, vancomycin-induced nephrotoxicity is a problem of top concern. In addition, the effectiveness of vancomycin has been reduced for patients with minimum inhibitory concentrations at high limits in the sensitive area. Our research aims to monitor vancomycin levels in the treatment of MRSA to optimize vancomycin use. Materials and methods: We performed a cross-sectional, prospective study from September 2018 to June 2019 patients were treated by vancomycin in the treatment of MRSA. Vancomycin concentrations were quantified by chemiluminescent microparticle immunoassay (CMIA). Patients were dose-adjusted according to the results of vancomycin concentration and clinical symptoms. Results: There were 35 study participants with an average age of 54.03 ± 17.15 (years), the the male/female ratio was similar. The proportion of patients with vancomycin concentrations measured for the first time in the treatment range accounted for 57.1%. There were 20,6% (seven patients) increased dose adjustment and two patients adjusted dose reduction. Individual analysis, combined with measured MIC values and clinical interventions, improved the patient's clinical condition and 94.3% of patients were discharged or recovered. Adverse drug reaction accounted for 2.9%. Conclusion: Therapeutic drug monitoring of vancomycin is a useful tool to help choose the appropriate dose in patients and is associated with increased clinical efficacy and reduced nephrotoxicity in patients. Key words: Vancomycin, MRSA, Therapeutic drug monitoring. . . MỤC LỤC DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ................................................................................ iv DANH MỤC BẢNG ...................................................................................................v DANH MỤC HÌNH .................................................................................................. vi DANH MỤC BIỂU ĐỒ ........................................................................................... vi ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................1 CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ..................................................................3 1.1. MRSA ..................................................................................................................3 1.1.1. Hình thái học .....................................................................................................3 1.1.2. Các loại nhiễm trùng do MRSA ........................................................................4 1.1.3. Tình hình đề kháng kháng sinh của MRSA ......................................................4 1.2. ĐẠI CƢƠNG VỀ VANCOMYCIN ....................................................................5 1.2.1. Cấu trúc hóa học................................................................................................5 1.2.2. Đặc điểm dƣợc động học ..................................................................................6 1.2.3. Đặc điểm dƣợc lực học .....................................................................................9 1.2.4. Ứng dụng chỉ số PK/PD của vancomycin trong điều trị .................................12 1.3. CÁC KHUYẾN CÁO SỬ DỤNG VANCOMYCIN .........................................15 1.3.1. Chỉ định ...........................................................................................................15 1.3.2. Cách dùng........................................................................................................16 1.3.3. Liều dùng ........................................................................................................17 1.4. CÁC NGHIÊN CỨU THEO DÕI NỒNG ĐỘ VANCOMYCIN TRONG MÁU ....... 20 CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................23 2.1. ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU ...........................................................................23 2.1.1. Bệnh nhân........................................................................................................23 2.1.2. Vi khuẩn ..........................................................................................................23 2.2. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU......................................................................23 2.2.1. Mô tả đặc điểm của bệnh nhân đƣợc chỉ định vancomycin trong điều trị MRSA. ......................................................................................................................23 . i . 2.2.2. Theo dõi nồng độ (TDM) vancomycin trong điều trị MRSA để tối ƣu hóa quá trình sử dụng vancomycin. ........................................................................................26 2.3. Phân tích và xử lý số liệu ...................................................................................31 CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ .........................................................................................32 3.1. MÔ TẢ ĐẶC ĐIỂM CỦA BỆNH NHÂN ĐƢỢC CHỈ ĐỊNH VANCOMYCIN TRONG ĐIỀU TRỊ MRSA.......................................................................................32 3.1.1. Mô tả đặc điểm nhóm dân số nghiên cứu .......................................................32 3.1.2. Khảo sát tính nhạy cảm của vancomycin trong điều trị MRSA dựa vào nồng độ ức chế tối thiểu (MIC). .........................................................................................37 3.2. THEO DÕI TRỊ LIỆU VANCOMYCIN VÀ TỐI ƢU HÓA SỬ DỤNG.........37 3.2.1. Kháng sinh kinh nghiệm sử dụng trƣớc khi có kết quả KSĐ .........................37 3.2.2. Kháng sinh điều trị MRSA sau khi có kết quả kháng sinh đồ ........................39 3.2.3. Đặc điểm sử dụng vancomycin .......................................................................40 3.2.4. Số ngày điều trị vancomycin ...........................................................................41 3.2.5. Kết quả đo nồng độ vancomycin trong máu ...................................................41 3.2.6. Nguy cơ độc tính trên thận của vancomycin trong quá trình điều trị .............45 3.2.7. Tình trạng xuất viện ........................................................................................47 3.2.8. Đề xuất quy trình theo dõi nồng độ vancomycin trong máu...........................47 CHƢƠNG 4. BÀN LUẬN .......................................................................................51 4.1. MÔ TẢ ĐẶC ĐIỂM CỦA BỆNH NHÂN ĐƢỢC CHỈ ĐỊNH VANCOMYCIN TRONG ĐIỀU TRỊ MRSA.......................................................................................51 4.1.1. Mô tả đặc điểm nhóm dân số nghiên cứu .......................................................51 4.1.2. Khảo sát tính nhạy cảm của vancomycin trong điều trị MRSA dựa vào nồng độ ức chế tối thiểu (MIC). .........................................................................................57 4.2. THEO DÕI TRỊ LIỆU VANCOMYCIN VÀ TỐI ƢU HÓA SỬ DỤNG.........59 4.2.1. Kháng sinh kinh nghiệm sử dụng trƣớc khi có kết quả KSĐ .........................59 4.2.2. Kháng sinh điều trị MRSA sau khi có kết quả kháng sinh đồ ........................59 4.2.3. Đặc điểm sử dụng vancomycin .......................................................................60 4.2.4. Số ngày điều trị vancomycin ...........................................................................61 . ii . 4.2.5. Kết quả đo nồng độ vancomycin trong máu ...................................................62 4.2.6. Nguy cơ độc tính trên thận của vancomycin trong quá trình điều trị .............65 4.2.7. Tình trạng xuất viện ........................................................................................65 CHƢƠNG 5. KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .........................................................67 5.1. KẾT LUẬN ........................................................................................................67 5.1.1. Mô tả đặc điểm của bệnh nhân đƣợc chỉ định vancomycin trong điều trị MRSA .......................................................................................................................67 5.1.2. Theo dõi trị liệu (TDM) vancomycin trong điều trị MRSA để tối ƣu hóa quá trình sử dụng vancomycin. ........................................................................................67 5.2. KIẾN NGHỊ .......................................................................................................67 . iii . DANH MỤC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT Chú giải tiếng Anh Từ viết tắt Chú giải tiếng Việt ADR Adverse drug reaction Tác dụng bất lợi của thuốc ASHP American Society of HealthSystem Pharmacists Hội dƣợc sĩ Mỹ AUC24h Area under the curve 24h Diện tích dƣới đƣờng cong nồng độ - thời gian trong 24h Bệnh nhân BN Clcr Clearance creatinine Độ thanh thải creatinin Cpeak Peak concentration Nồng độ đỉnh Ctrough Trough concentration Nồng độ đáy Đái tháo đƣờng ĐTĐ KS Khoa điều trị tích cực Hội các bệnh nhiễm khuẩn Mỹ Kháng sinh KSĐ Kháng sinh đồ ICU IDSA Intensive Care Unit Infectious diseases society of America MIC Minimal Inhibitory concentration Nồng độ ức chế tối thiểu MRSA Methicillin resistant S. aureus S. aureus kháng methicillin NSAIDS Nonsteroidal anti-inflammatory drugs Thuốc kháng viêm không steroid PD Pharmacodynamic Dƣợc lực học PK Pharmacokinetic Dƣợc động học S.aureus Staphylococcus aureus Society of Infectious Diseases Pharmacists Tụ cầu vàng Hội dƣợc sĩ các bệnh nhiễm khuẩn Mỹ Half – life Therapeutic Drug Monitoring Thời gian bán thải Giám sát thuốc trong điều trị SIDP T1/2 TDM Vi khuẩn VK VRE Vancomycin-Resistant Enterococci . Enterococci kháng vancomycin iv . DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1. Xác định liều nạp ......................................................................................18 Bảng 1.2. Xác định liều duy trì .................................................................................18 Bảng 1.3. Một số nghiên cứu liên quan đến theo dõi nồng độ vancomycin trong điều trị .. 20 Bảng 2.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân ................................................................24 Bảng 2.2. Các thuốc dùng kèm có khả năng tƣơng tác với vancomycin ..................24 Bảng 2.3. Kết quả MIC90 của Vancomycin trên chủng MRSA ................................26 Bảng 2.4. Xác định liều nạp ......................................................................................29 Bảng 2.5. Xác định liều duy trì .................................................................................30 Bảng 2.6. Tần suất theo dõi .......................................................................................31 Bảng 3.1. Đặc điểm tuổi và giới tính của bệnh nhân nghiên cứu .............................32 Bảng 3.2. Đặc điểm bệnh kèm của dân số nghiên cứu .............................................33 Bảng 3.3. Đặc điểm liên quan đến nhiễm trùng của dân số nghiên cứu khi nhập viện .......34 Bảng 3.4. Độ thanh thải creatinin của bệnh nhân trƣớc khi điều trị với vancomycin ......... 34 Bảng 3.5. Đặc điểm nhiễm trùng của bệnh nhân nghiên cứu ...................................35 Bảng 3.6. Phân tầng nguy cơ nhiễm khuẩn trong dân số nghiên cứu .......................35 Bảng 3.7. Đặc điểm mẫu bệnh phẩm nuôi cấy vi khuẩn của dân số nghiên cứu ......36 Bảng 3.8. Kết quả kháng sinh đồ của dân số nghiên cứu .........................................36 Bảng 3.9. Phân bố MIC trong dân số nghiên cứu .....................................................37 Bảng 3.10. Kháng sinh kinh nghiệm sử dụng trƣớc khi có kết quả KSĐ .................38 Bảng 3.11. Kháng sinh điều trị sau khi có kết quả KSĐ ..........................................39 Bảng 3.12. Phân bố bệnh nhân theo cách dùng vancomycin ....................................40 Bảng 3.13. Số ngày điều trị vancomycin của dân số nghiên cứu .............................41 Bảng 3.14. Nồng độ đáy vancomycin trong máu đo lần 1 ........................................42 Bảng 3.15. Hƣớng can thiệp sau khi có kết quả nồng độ đáy lần 1 ..........................44 Bảng 3.16. Can thiệp qua tăng liều vancomycin.......................................................44 Bảng 3.17. Can thiệp qua giảm liều vancomycin .....................................................45 Bảng 3.18. Tỉ lệ bệnh nhân đƣợc giám sát sát creatinin trong quá trình điều trị ......45 Bảng 3.19. Thuốc phối hợp làm tăng nguy cơ độc trên thận ....................................46 . v . Bảng 3.20. Tình trạng xuất viện của dân số nghiên cứu ...........................................47 Bảng 3.21. Xác định liều nạp ....................................................................................49 Bảng 3.22. Xác định liều duy trì ...............................................................................49 Bảng 3.23. Tần suất theo dõi.....................................................................................50 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1. Hình thể của Staphylococcus aureus ..........................................................3 Hình 1.2 Cơ chế tác động của penicillin trên thành tế bào vi khuẩn ..........................4 Hình 1.3. Tỷ lệ kháng KS của S. aureus tại 15 bệnh viện Việt Nam năm 2009 .........5 Hình 1.4. Cấu trúc hoá học của vancomycin ..............................................................6 Hình 1.5. Mô hình dƣợc động học của vancomycin ...................................................8 Hình 1.6. Cơ chế tác động của vancomycin................................................................9 Hình 1.7. Cơ chế kháng vancomycin ........................................................................11 Hình 1.8. Chỉ số PK/PD đặc trƣng cho các loại kháng sinh khác nhau. ...................13 Hình 2.1. Dụng cụ và các bƣớc tiến hành E-test………………………………… 22 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1. Phân bố mẫu nghiên cứu theo chỉ số khối cơ thể .................................33 Biểu đồ 3.2. Chế độ liều vancomycin theo hệ số thanh thải creatinin ......................40 Biểu đồ 3.3. Nồng độ đáy của vancomycin trên 35 bệnh nhân nghiên cứu..............42 Biểu đồ 3.4. Đồ thị biểu diễn nồng độ đáy vancomycin theo liều dùng ...................43 . vi . ĐẶT VẤN ĐỀ Staphylococcus aureus là tác nhân hàng đầu gây ra các bệnh nhiễm trùng nặng nhƣ nhiễm trùng huyết, nhiễm trùng đƣờng hô hấp dƣới, nhiễm trùng da mô mềm tại hầu hết các nƣớc trên thế giới. Năm 1940, penicillin đƣợc tìm thấy và là kháng sinh đầu tiên có hiệu quả trong điều trị S. aureus, nhƣng không lâu sau đó chủng vi khuẩn này đã tiết ra penicillinase phá hủy penicillin. Sự đề kháng penicillin của S. aureus gia tăng đáng kể trong những năm sau đó. Khi methicillin xuất hiện vào năm 1959 tình hình nhiễm trùng do S. aureus cải thiện đáng kể. Tuy nhiên chỉ sau hai năm, Jevon và cộng sự đã ghi nhận chủng S. aureus đề kháng methicillin (methicillin resistant S. aureus - MRSA) [34]. MRSA đã lan rộng và trở thành nguyên nhân chính trong các nhiễm trùng bệnh viện trên thế giới. Tỷ lệ MRSA trong các chủng S. aureus phân lập tăng từ 22% trong năm 1995 đến 57% trong năm 2001 [39]. Theo thống kê tại Mỹ, tỷ lệ tử vong do nhiễm MRSA (xấp xỉ 20%) thậm chí cao hơn tỷ lệ tử vong do HIV/AIDS gây ra [34]. Đa số các trƣờng hợp nhiễm MRSA tại bệnh viện là những chủng đa kháng thuốc và rất khó điều trị. Hiện tại vancomycin đƣợc xem là một trong những thuốc nền tảng điều trị cho các nhiễm trùng nặng gây ra do tác nhân này, nhƣng ngay từ khi đƣợc đƣa vào sử dụng, độc tính trên tai và thận của vancomycin là một vấn đề đƣợc quan tâm hàng đầu [60]. Bên cạnh đó, hiệu quả của vancomycin đã giảm đối với những bệnh nhân có nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) ở ngƣỡng giới hạn cao trong vùng nhạy cảm. Các nghiên cứu trên động vật và một số ít nghiên cứu trên ngƣời chỉ ra rằng tác dụng diệt khuẩn của vancomycin không phụ thuộc nồng độ, và AUC/MIC là chỉ số dƣợc động học có thể dùng để dự đoán hiệu quả của thuốc. Dựa trên các kết quả nghiên cứu, tỉ lệ AUC/MIC ≥ 400 đƣợc coi là mục tiêu để đạt đƣợc hiệu quả lâm sàng đối với vancomycin [57]. Tuy nhiên trên thực tế, để có thể xác định chính xác tỉ lệ AUC/MIC của bệnh nhân, cần phải tiến hành lấy nhiều mẫu máu, điều này khiến cho quy trình TDM trở nên phức tạp và tốn kém. Mặt khác, trên thế giới, các chuyên gia đều khuyến cáo sử dụng nồng độ đáy (Ctrough) nhƣ một chỉ số chính xác . 1 . và có ý nghĩa thực hành nhất để giám sát nồng độ vancomycin trong huyết thanh [57]. Theo dõi điều trị (TDM – Therapeutic Drug Monitoring) là một quy trình đƣợc sử dụng để giám sát các thuốc có khoảng điều trị hẹp, các thuốc có thể gây ra độc tính, từ đó tối ƣu hoá liều dùng, cách sử dụng của thuốc trên mỗi cá thể bệnh nhân [46]. Chính vì vậy, việc thiết kế một quy trình TDM hợp lý, đồng thời có sự phối hợp chặt chẽ giữa dƣợc sĩ lâm sàng và bác sĩ điều trị để tối ƣu hóa việc điều trị là một yêu cầu cấp thiết. Việc thực hiện TDM đã đƣợc tiến hành ở bệnh viện Nhân Dân Gia Định trong một số năm qua nhƣng chỉ dừng lại ở mức định lƣợng và quan sát, chƣa có sự phối hợp chặt chẽ giữa bác sĩ lâm sàng, dƣợc sĩ lâm sàng và xét nghiệm dẫn đến chƣa có qui trình can thiệp cụ thể nên chƣa tối ƣu hóa việc điều trị theo cá thể. Để góp phần vào việc xây dựng và áp dụng qui trình TDM vancomycin, chƣơng trình quản lý kháng sinh của bệnh viện, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài “Theo dõi trị liệu vancomycin trong điều trị Staphylococcus aureus kháng methicillin (MRSA) tại Bệnh viện Nhân Dân Gia Định” với 2 mục tiêu cụ thể nhƣ sau: 1. Mô tả đặc điểm của bệnh nhân đƣợc chỉ định vancomycin trong điều trị MRSA. 2. Theo dõi trị liệu (TDM) vancomycin trong điều trị MRSA để tối ƣu hóa quá trình sử dụng vancomycin. . 2 . CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. MRSA 1.1.1. Hình thái học Tụ cầu khuẩn (Staphylococcus) có hình cầu, đƣờng kính khoảng từ 0,8-1,5 µm, bắt màu gram (+), không di động, sắp xếp không có thứ tự nhất định và thƣờng tụ lại thành đám. Hình 1.1. Hình thể của Staphylococcus aureus S. aureus: là vi khuẩn dễ thích nghi với điều kiện tự nhiên và có sức chịu đựng cao nhất trong nhóm vi khuẩn Gram dƣơng. Đây là vi khuẩn thƣờng gặp ở da, đƣờng hô hấp trên, đƣờng tiêu hóa, là một trong những tác nhân chính gây bệnh cho ngƣời và là thủ phạm gây nhiều nhiễm khuẩn trầm trọng. Ngoài ra, S. aureus có thể tiết ra độc tố ruột gây ngộ độc thực phẩm. Hiện nay, S. aureus còn đƣợc ghi nhận là tác nhân gây nhiễm trùng bệnh viện khá nguy hiểm vì gây ra các bệnh lý nhiễm trùng khó điều trị do đề kháng kháng sinh (KS). - Cơ chế đề kháng kháng sinh của S. aureus đƣợc phát triển bằng cách thay đổi protein gắn kết với penicillin (Penicillin-binding protein - PBP) để tạo một PBP mới gọi là PBP2’. PBP2’ không gắn kết với bất cứ một beta-lactam nào dẫn đến sự ra đời của MRSA đề kháng với tất cả penicillin, cephalosporin và carbapenem [13]. . 3 . Hình 1.2 Cơ chế tác động của penicillin trên thành tế bào vi khuẩn 1.1.2. Các loại nhiễm trùng do MRSA - Những nhiễm trùng thông thƣờng gây bởi Staphylococcus aureus là nhiễm trùng vết bỏng, abcess, viêm nội tâm mạc, chốc lở, viêm màng não, viêm tuỷ xƣơng, viêm tĩnh mạch, viêm phổi, nhiễm trùng huyết, …, và có thể đƣa đến tử vong. - MRSA là một trong ba tác nhân vi khuẩn Gram (+) thƣờng gặp, gây nhiễm trùng ở những bệnh nhân (BN) nằm viện bị nhiễm khuẩn huyết, viêm phổi do thở máy và nhiễm khuẩn da và mô mềm. Tuy nhiên, đã có những chủng riêng biệt của MRSA mắc phải từ cộng đồng (CA-MRSA), xuất hiện đầu tiên ở Úc vào những năm 1980 và gần đây đã đƣợc cảnh báo là có thể gây nhiễm trùng cho trẻ em trong cộng đồng. - Việc điều trị MRSA thƣờng khó khăn vì vi khuẩn này kháng các kháng sinh (KS) β-lactam phổ rộng bao gồm methicillin và những KS khác. MRSA cũng có nguy cơ kháng vancomycin, thuốc đƣợc xem là “phƣơng sách cuối cùng” cho việc điều trị nhiễm MRSA đa kháng. 1.1.3. Tình hình đề kháng kháng sinh của MRSA - Mỗi năm, số chủng S. aureus phân lập đề kháng với β-lactam tăng dần, ở một số nƣớc, hơn 50% chủng phân lập đƣợc ở các khoa ICU là MRSA. Hơn nữa, nhiễm trùng gây ra do MRSA không chỉ giới hạn trong nhiễm trùng bệnh viện mà còn . 4 . trong cộng đồng. Kết quả của một nghiên cứu gần đây cho thấy tỷ lệ nhiễm MRSA trong cộng đồng là 12% thậm chí còn cao hơn ở một số vùng [61]. - Nghiên cứu của Eseonu và cộng sự (năm 2011) cho thấy kết quả phân lập trên 41.242 ca phẫu thuật về cơ xƣơng khớp từ 04/2007 - 03/2008 có 48% nhiễm S. aureus, trong đó có 68% là MRSA. Đầu năm 2007, số lƣợng tử vong ở Anh có liên quan đến MRSA ƣớc tính khoảng 3000 ngƣời/năm [38]. - Theo báo cáo sử dụng KS và đề kháng KS tại 15 bệnh viện Việt Nam năm 2008-2009 thuộc Dự án Hợp tác toàn cầu về kháng KS Việt Nam và Đơn vị Nghiên cứu Lâm sàng Đại học Oxford do Bộ Y tế (2009) chủ trì, có tới 68,8% các chủng phân lập tại bệnh viện Chợ Rẫy kháng với gentamicin. Tỷ lệ kháng oxacillin cao nhất tại Bệnh viện Đa khoa Trung ƣơng Huế là 63,8%. Theo báo cáo của Bệnh viện Chợ Rẫy năm 2008, có 8% số chủng S. aureus phân lập đề kháng với vancomycin. Tuy nhiên, đến năm 2009, phần lớn các bệnh viện kể cả Chợ Rẫy không có chủng S. aureus nào đề kháng với vancomycin trừ một số bệnh viện tỉnh và bệnh viện trực thuộc Sở y tế, trong đó tỷ lệ kháng vancomycin của S. aureus tại bệnh viện Uông Bí là 60,9%, tại bệnh viện Bình Định là 24,1% và tại bệnh viện Xanh Pôn là 15,6% Tỷ lệ kháng kháng sinh [10]. Bệnh viện Hình 1.3. Tỷ lệ kháng KS của S. aureus tại 15 bệnh viện Việt Nam năm 2009 1.2. ĐẠI CƢƠNG VỀ VANCOMYCIN 1.2.1. Cấu trúc hóa học Vancomycin là một glycopeptid ba vòng có phân tử lƣợng khoảng 1500 dalton, . 5 . bao gồm một chuỗi 7 liên kết peptid. Do cấu trúc hoá học có nhiều liên kết peptid nên vancomycin là một kháng sinh có khả năng tan tốt trong nƣớc, phân bố rộng rãi vào các mô và dịch ngoại bào trong cơ thể [54]. Hình 1.4. Cấu trúc hoá học của vancomycin 1.2.2. Đặc điểm dƣợc động học 1.2.2.1. Hấp thu Vancomycin ít đƣợc hấp thu qua đƣờng tiêu hoá (sinh khả dụng đƣờng uống < 10%); sử dụng đƣờng tiêm bắp gây đau và hấp thu không ổn định, vì vậy thuốc thƣờng đƣợc sử dụng qua đƣờng tiêm tĩnh mạch chậm trong điều trị nhiễm khuẩn toàn thân [52]. Với những ngƣời có chức năng thận bình thƣờng, khi truyền tĩnh mạch 1 g vancomycin (15 mg/kg) trong 60 phút, nồng độ thuốc tối đa trong huyết tƣơng là 60-65 µg/ml, đạt đƣợc ngay sau khi truyền xong. Một giờ sau, nồng độ thuốc trong huyết tƣơng là 25 - 35 µg/ml và sau 11 giờ là 8 µg/ml [11]. Nồng độ vancomycin huyết thanh ở những bệnh nhân suy thận cao hơn so với những bệnh nhân có chức năng thận bình thƣờng, do đó nồng độ thuốc trong máu của những bệnh nhân này có thể đạt ngƣỡng độc tính [52]. 1.2.2.2. Phân bố Quá trình phân bố của vancomycin là một quá trình phức tạp và đƣợc mô tả chính xác nhất theo mô hình dƣợc động học nhiều ngăn. Vancomycin có thể tích phân bố . 6 . từ 0,4 đến 0,6 L/kg ở bệnh nhân với chức năng thận bình thƣờng cho tới 0,9 L/kg ở bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối [54]. Thuốc đƣợc phân bố vào dịch cổ trƣớng, dịch màng ngoài tim, dịch màng phổi cũng nhƣ xƣơng và thận; ít phân bố vào mật; nồng độ thuốc trong dịch não tuỷ rất thấp khi màng não không bị tổn thƣơng [11]. Vancomycin có tỉ lệ liên kết huyết tƣơng từ 10-50% tuỳ đối tƣợng, chủ yếu là với albumin, do đó các yếu tố ảnh hƣởng đến nồng độ albumin sẽ làm ảnh hƣởng đến nồng độ vancomycin tự do [54]. Ở bệnh nhân khoẻ mạnh tỉ lệ liên kết protein của vancomycin là 40-50%, trong khi ở những đối tƣợng có albumin giảm (nhƣ bệnh nhân bỏng nặng, bệnh thận giai đoạn cuối) là 19-29%. Vancomycin có thể đi qua hàng rào nhau thai và có thể phân bố trong sữa mẹ [52]. 1.2.2.3. Chuyển hóa Vancomycin hầu nhƣ không bị chuyển hoá trong cơ thể mà thải trừ dƣới dạng còn hoạt tính [11]. 1.2.2.4. Thải trừ Vancomycin đƣợc thải trừ chủ yếu qua lọc cầu thận, 80-90% liều dùng đƣợc thải trừ qua nƣớc tiểu dƣới dạng còn hoạt tính ở ngƣời lớn với chức năng thận bình thƣờng, phần còn lại đƣợc bài xuất qua gan và mật. Không loại bỏ đƣợc vancomycin bằng phƣơng pháp thẩm tách máu hay thẩm tách màng bụng [11], [54]. . 7 . Log nồng độ vancomycin huyết thanh Pha truyền, Pha phân bố alpha và pha thải trừ Pha thải trừ beta C = Ae-αt + Be-βt KEL Thời gian Hình 1.5. Mô hình dƣợc động học của vancomycin 1.2.2.5. Mô hình dƣợc động học Sau khi truyền tĩnh mạch 1 giờ, nồng độ vancomycin huyết thanh có thể đƣợc mô tả theo mô hình dƣợc động học 2 hoặc 3 ngăn. Với những bệnh nhân có nồng độ vancomycin huyết thanh theo mô hình 2 ngăn, thuốc đƣợc phân bố theo 2 pha: - Pha alpha đƣợc gọi là pha phân bố: nồng độ thuốc trong huyết thanh giảm nhanh do thuốc phân bố từ máu đến các mô trong cơ thể. Pha alpha kéo dài từ 30- 60 phút sau khi truyền. - Pha beta đƣợc gọi là pha thải trừ với thời gian bán thải từ 6-12 giờ. Ở pha này nồng độ thuốc trong máu và các mô đã đạt trạng thái cân bằng. Quá trình này thay đổi rất nhiều phụ thuộc vào chức năng thận của bệnh nhân. Với những bệnh nhân có nồng độ vancomycin huyết thanh tuân theo mô hình dƣợc động học 3 ngăn, có một pha phân bố trung gian giữa pha alpha và pha beta, với T1/2 từ 30-60 phút [22], [54]. Mô hình dƣợc động học này rất khó áp dụng trên thực tế do tính phức tạp về toán học, vì vậy mô hình dƣợc động học 1 ngăn đƣợc sử dụng rộng rãi và cho phép tính liều chính xác khi nồng độ đỉnh đƣợc đo sau khi pha phân bố kết thúc [22]. . 8 . Là một kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc thời gian, vancomycin có đặc điểm dƣợc động học khá lý tƣởng. Thuốc có thể tích phân bố lớn, tỉ lệ liên kết protetin huyết tƣơng thấp, thời gian bán thải dài, hơn nữa vancomycin ít chuyển hoá qua gan nên hạn chế đƣợc tƣơng tác với các thuốc khác. Vì vậy vancomycin rất có hiệu quả trong điều trị nhiễm trùng tại hầu hết các bộ phận trong cơ thể [54]. 1.2.3. Đặc điểm dƣợc lực học 1.2.3.1. Đặc tính diệt khuẩn - Cơ chế diệt khuẩn của vancomycin Vancomycin có nhiều cơ chế diệt khuẩn: ức chế quá trình tổng hợp thành tế bào của vi khuẩn, thay đổi tính thấm của màng tế bào và ức chế chọn lọc quá trình tổng hợp ARN của vi khuẩn. Vancomycin ngăn cản quá trình trùng hợp của phức hợp phosphodisaccharid – pentapeptid - lipid của vách tế bào tại D-alanyl-D-alanin tận cùng của chuỗi peptidoglycan trong giai đoạn sau của sinh tổng hợp. Cơ chế này khiến cho vancomycin có tác dụng ở giai đoạn sớm hơn so với các kháng sinh nhóm beta lactam [11]. Các ion Mg2+, Mn2+, Ca2+ và Fe3+ có thể làm ảnh hƣởng đến khả năng gắn kết của vancomycin lên vách tế bào, tuy nhiên chƣa có thử nghiệm in vivo nào đứng minh tầm quan trọng của tƣơng tác này [48], [52]. Hình 1.6. Cơ chế tác động của vancomycin - Phổ tác dụng Vancomycin có tác dụng tốt trên các vi khuẩn Gram dƣơng hiếu khí và kỵ khí, bao gồm tụ cầu: Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis (kể cả các chủng . 9