Tài liệu Theo dõi nồng độ và hiệu chỉnh liều amikacin trong trị liệu tại khoa ngoại tiết niệu bệnh viện nhân dân gia định

. BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH ---------------- NGUYỄN THỊ CHI THEO DÕI NỒNG ĐỘ VÀ HIỆU CHỈNH LIỀU AMIKACIN TRONG TRỊ LIỆU TẠI KHOA NGOẠI TIẾT NIỆU BỆNH VIỆN NHÂN DÂN GIA ĐỊNH LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC Thành phố Hồ Chí Minh, năm 2019 . . BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH ---------------- NGUYỄN THỊ CHI THEO DÕI NỒNG ĐỘ VÀ HIỆU CHỈNH LIỀU AMIKACIN TRONG TRỊ LIỆU TẠI KHOA NGOẠI TIẾT NIỆU BỆNH VIỆN NHÂN DÂN GIA ĐỊNH Ngành: Dược lý và Dược lâm sàng Mã số: 8720205 Luận văn Thạc sĩ Dược học NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS. NGUYỄN TUẤN DŨNG Thành phố Hồ Chí Minh, năm 2019 . i. LỜI CAM ĐOAN Tôi cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi. Các số liệu, kết quả nêu trong báo cáo này là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác. Người cam đoan Nguyễn Thị Chi . . i TÓM TẮT Mục tiêu: Đánh giá hiệu quả và an toàn của amikacin trên cơ sở phân tích các chỉ số dược động hoc/dược lực học (Cđỉnh, Cđáy và Cmid-level) Phƣơng pháp nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả tiến cứu, có can thiệp được thực hiện từ 02/2019 đến 07/2019. Áp dụng quy trình theo dõi nồng độ amikacin trên 40 bệnh nhân tại một khoa ngoại Bệnh viện Nhân Dân Gia Định. Nồng độ thuốc trong huyết thanh được đo bằng phương pháp FPIA. Liều điều trị được tăng hoặc giảm dựa chủ yếu theo kết quả nồng độ đo được. Bệnh nhân được hiệu chỉnh liều sẽ được đo lại nồng độ phù hợp với chế độ liều.. Kết quả: Kết quả cho thấy có 40 bệnh nhân đủ điều kiện tham gia nghiên cứu, độ tuổi trung bình 57,0 ± 15,3 tuổi, giới tính nữ chiếm tỉ lệ cao (57,5%), thời gian nằm viện 6,8 ± 2,4 ngày. Liều trung bình 13,6 ± 2,3 mg/kg/ngày. Nồng độ khoảng giữa ở thời điểm 9-12 giờ có 36,4% bệnh nhân nằm trong khu vực 24 giờ, 59,1% dưới ngưỡng phát hiện và 4,5% nằm trên khu vực 24 giờ. Nồng độ đỉnh chế độ liều nhiều lần trên ngày (TD) có 87,5% bệnh nhân trong khoảng trị liệu, 12,5% trên khoảng trị liệu và không có bệnh nhân nào nằm dưới khoảng trị liệu; nồng độ đỉnh chế độ liều một lần trên ngày (ODA) có 90,9% bệnh nhân dưới khoảng trị liệu và chỉ 9,1% đạt khoảng trị liệu. Với nồng đáy chế độ liều TD có 71,4% bệnh nhân đạt nồng độ tối ưu, 28,6% đạt gần tối ưu và không có bệnh nhân nào có nồng độ vượt mục tiêu; nồng độ đáy chế độ liều ODA, bệnh nhân đạt nồng độ đáy mục tiêu là 76,9% và trên ngưỡng trị liệu là 23,1%. Theo dõi độc tính trên thận thông qua creatinin huyết thanh có 1 bệnh nhân có dấu hiệu độc thận và 1 bệnh nhân suy thận cấp sau khi dùng amikacin 3 ngày và không có bệnh nhân nào ghi nhận độc tính trên thính giác và tiền đình. Kết luận: Theo dõi nồng độ amikacin trong trị liệu hữu ích trong việc phát hiện sớm độc tính và hiệu chỉnh liều kịp thời kịp thời cho bệnh nhân. Từ khóa: amikacin, khoảng trị liệu, hiệu quả điều trị, độc tính. . . ABSTRACT Objective: Evaluate the effectiveness and safety of amikacin based on analysis of pharmacokinetic / pharmacodynamic indicators (Cpeak, Ctrough and Cmid levels). Materials and methods: An observational, descriptive study was conducted from February 2019 to July 2019. Apply amikacin concentration monitoring procedure on 40 patients in a Surgery department at Nhan dan Gia Dinh Hospital. The amikacine concentration was measured by Fluorescence Polarization Immunoassay method (FPIA). The dose is increased or decreased based primarily on the result of concentration. The dose-adjusted patients will be re-measured concentration in accordance with the dose regime. Results: The study included a total of 40 patients with a mean age of 57.0 ± 15.3 years, female sex accounted for a high proportion (57.5%), hospitalization time was 6.8 ± 2.4 days. There were 36.4% interval concentration at 9-12 h after start of the infusion in AUC0 – 24 of the patients, 59.1% of the patients were below detection level and 4.5% of the patients were above AUC0-24 . Peak concentration of Traditional Dosing (TD) had 87.5% of patients in the therapeutic window, 12.5% of the patients above the therapeutic window and no patients were below the therapeutic window. Peak concentration of Once daily aminoglycosid (ODA) had 90.9% of patients below the therapeutic window, 9.1% of the patients in the therapeutic window. With the trough concentration of TD, 71.4% of the patients reached the optimal concentration, 28.6% of the patients reached near the optimal concentration, and no patients had above optimal concentration. With the trough concentration of ODA, 76.9% of the patients reached the optimal concentration and 23.1% of the patients above the optimal concentration. Monitoring renal toxicity through serum creatinine showed that 1 patient with signs of nephrotoxicity and 1 patient with acute renal failure after taking amikacin 3 days and no patients reported about hearing or vestibular toxicity. Conclusion:It was documented shows that therapeutic drug monitoring of amikacin is useful in early detection of toxicity and timely adjustment of dose for patients. Keys words: amikacin, therapeutic range, drug effectively, toxicity. . . MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN .....................................................................................................II TÓM TẮT ............................................................................................................... III ABSTRACT ............................................................................................................ IV MỤC LỤC ................................................................................................................. V DANH MỤC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT ............................................. VIII DANH MỤC CÁC BẢNG ..................................................................................... IX DANH MỤC CÁC HÌNH ...................................................................................... XI ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................1 CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ..................................................................3 1.1. Tổng quan về nhóm aminoglycosid và amikacin ............................................3 1.1.1. Cấu trúc hóa học............................................................................................3 1.1.2. Đặc điểm dược động học ..............................................................................3 1.1.3. Đặc điểm dược lực học .................................................................................8 1.1.4. Liều dùng và chế độ liều của kháng sinh aminoglycosid ...........................12 1.2. Tổng quan về theo dõi điều trị và theo dõi điều trị amikacin ......................15 1.2.1. Tổng quan về theo dõi điều trị ....................................................................15 1.2.2. Theo dõi trị liệu trị amikacin.......................................................................18 1.2.3. Các công trình nghiên cứu liên quan tới TDM ...........................................22 CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................24 2.1.1. Dân số nghiên cứu .......................................................................................24 2.2. Đối tƣợng nghiên cứu.......................................................................................24 2.2.1. Tiêu chuẩn chọn mẫu ..................................................................................24 2.2.2. Tiêu chuẩn loại trừ ......................................................................................24 2.2.3. Cỡ mẫu ........................................................................................................24 2.2.4. Thời gian và địa điểm nghiên cứu...............................................................24 . i. 2.3. Phƣơng pháp nghiên cứu.................................................................................25 2.3.1. Thiết kế nghiên cứu .....................................................................................25 2.3.2. Chỉ tiêu nghiên cứu .....................................................................................25 2.3.3. Định nghĩa các biến.....................................................................................25 2.3.4. Các tiêu chí được sử dụng để đánh giá hiệu quả và an toàn của việc sử dụng amikacin .......................................................................................................26 2.4. Các bƣớc thực hiện nghiên cứu ......................................................................27 2.4.1. Chọn bệnh và thu thập dữ liệu bệnh nhân ...................................................27 2.4.2. Thực hiện đo nồng độ amikacin trong máu ................................................28 2.4.3. Hiệu chỉnh liều theo nồng độ đo được ........................................................28 2.4.4. Thông tin cho bác sĩ điều trị........................................................................29 2.4.5. Can thiệp của dược sĩ lâm sàng ...................................................................29 2.4.6. Đề xuất quy trình theo dõi nồng độ amikacin .............................................31 2.5. Phân tích và xử lý số liệu .................................................................................32 2.5.1. Xử lý số liệu ................................................................................................32 2.5.2. Trình bày số liệu..........................................................................................32 CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ............................................................33 3.1. Khảo sát tình hình sử dụng amikacin trong trị liệu tại khoa Ngoại tiết niệu bệnh viện Nhân dân Gia Định ................................................................................33 3.1.1. Đặc điểm của dân số nghiên cứu ................................................................33 3.1.2. Đặc điểm bệnh nhiễm trùng ........................................................................39 3.1.3. Đặc điểm sử dụng amikacin ........................................................................44 3.2. Theo dõi và hiệu chỉnh liều amikacin trong điều trị .....................................49 3.2.1. Theo dõi điều trị amikacin ..........................................................................49 3.2.2. Hiệu chỉnh liều amikacin ............................................................................51 3.3. Đánh giá tính hiệu quả và an toàn của việc sử dụng amikacin....................52 3.3.1. Đánh giá hiệu quả điều trị của dân số nghiên cứu ......................................52 . . i 3.3.2. Đánh giá hiệu quả điều trị thông qua đáp ứng lâm sàng và cận lâm sàng ..52 3.3.3. Đánh giá hiệu quả sử dụng của amikacin thông qua nồng độ đỉnh ............53 3.3.4. Đánh giá hiệu quả sử dụng amikacin thông qua Cmid-level ......................56 3.3.5. Đánh giá tính an toàn của amikacin trong trị liệu .......................................58 3.4. Theo dõi tƣơng tác thuốc .................................................................................63 3.5. Các yếu tố ảnh hƣởng tới các nồng độ và hiệu quả điều trị của amikacin .64 3.6. Can thiệp của dƣợc sĩ lâm sàng trong việc thực hiện TDM .........................65 CHƢƠNG 4. KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .........................................................67 4.1. Kết luận .............................................................................................................67 4.2. Kiến Nghị ..........................................................................................................68 4.2.1. Ưu điểm và hạn chế của nghiên cứu ...........................................................68 4.2.2. Các đề xuất từ kết quả nghiên cứu ..............................................................69 TÀI LIỆU THAM KHẢO ......................................................................................70 PHỤ LỤC .................................................................................................................. A . . ii DANH MỤC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT Chữ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt AG Aminoglycoside Aminoglycosid BS Physician Bác sĩ BV Hospital Bệnh viện ClCr Clearance creatinin Độ thanh lọc creatinin Cmid-level Mid-interval drug level Nồng độ khoảng giữa Cđỉnh Cpeak Css Concentration at steady state Nồng độ ở trạng thái ổn định Cđáy Ctrough Nồng độ đáy DĐH Pharmacokinetics Dược động học DS Pharmacist Dược sĩ DSLS Clinical Pharmacist Dược sĩ lâm sàng GFR Glomerular filtration rate Độ thanh lọc cầu thận ICU Intensive care unit Đơn vị điều trị tích cực MIC Minimum inhibitory concentration Nồng độ đỉnh trong huyết tương Nồng độ ức chế tối thiểu ODA Once daily aminoglycosid Chế độ liều một lần trong ngày PAE Post atibiotic effect Hiệu quả hậu kháng sinh PK/PD Pharmacokinetics/pharmacodyna mics Dược động học/dược lực học SrCr Serum creatinine Creatinin huyết thanh T1/2 Half life Thời gian bán thải TD Traditional dosing Chế độ liều truyền thống TDM Therapeutic drug monitoring Theo dõi trị liệu Vd Volume of distribution Thể tích phân bố . . DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1. Sinh khả dụng (F) qua đường dùng ............................................................4 Bảng 1.2. Thể tích phân bố theo tuổi ..........................................................................6 Bảng 1.3. Các yếu tố ảnh hưởng tới dược động của aminoglycosid ..........................7 Bảng 1.4. Các yếu tố tăng nguy cơ độc tính trên thận và tai ....................................11 Bảng 1.5. Ước lượng chế độ liều ban đầu của amikacin trong cách dùng TD .........13 Bảng 1.6. Liều dùng của amikacin dựa vào độ thanh thải creatinin.........................19 Bảng 1.7. Liều dùng của amikacin chế độ ODA theo hướng dẫn Sanford 2018 .....19 Bảng 1.8. Các thông số dược động chính của amikacin nghiên cứu ........................20 Bảng 1.9. Mục tiêu Cđỉnh và Cđáy của amikacin trong chế độ liều TD ..................21 Bảng 1.10. Mục tiêu Cđỉnh và Cđáy của amikacin trong chế độ liều ODA theo Sanford guide 2018 ...................................................................................................21 Bảng 2.1. Bảng phân loại các biến ...........................................................................26 Bảng 3.1. Đặc điểm về cân nặng của mẫu nghiên cứu .............................................34 Bảng 3.2. Đặc điểm thời gian điều trị amikacin .......................................................35 Bảng 3.3. Bệnh mắc kèm của dân số nghiên cứu .....................................................36 Bảng 3.4. Tình trạng sốt của dân số nghiên cứu.......................................................38 Bảng 3.5. Đặc điểm cận lâm sàng của dân số nghiên cứu ........................................39 Bảng 3.6. Đặc điểm bệnh nhiễm trùng của dân số nghiên cứu ................................40 Bảng 3.7. Xét nghiệm tìm vi khuẩn gây bệnh của dân số nghiên cứu .....................41 Bảng 3.8. Kết quả phân lập vi khuẩn gây bệnh ........................................................42 Bảng 3.9. Phác đồ sử dụng kháng sinh amikacin .....................................................44 Bảng 3.10. Liều dùng kháng sinh .............................................................................46 Bảng 3.11. Đặc điểm chế độ liều ..............................................................................48 Bảng 3.12. Hiệu quả điều trị của dân số nghiên cứu ................................................52 Bảng 3.13. Kết quả lâm sàng và cận lâm sàng trước và sau khi điều trị ..................52 Bảng 3.14. Nồng độ đỉnh trung bình theo cáo mức liều ...........................................54 Bảng 3.15. Tỉ lệ bệnh nhân đạt nồng độ đỉnh trong chế độ liều ODA .....................55 Bảng 3.16. Đánh giá hiệu quả thông qua Cmid-level ...............................................56 Bảng 3.17. Tỉ lệ bệnh nhân đạt các mức nồng độ đáy ở chế độ liều TD..................58 . . Bảng 3.18. Tỉ lệ bệnh nhân đạt các mức nồng độ đáy ở chế độ liều ODA ..............60 Bảng 3.19. Phân tích hồi quy tuyến tính ảnh hưởng của các yếu tố tới nồng độ đỉnh ...................................................................................................................................64 Bảng 3.20. Phân tích hồi quy tuyến tính ảnh hưởng của các yếu tố đến Cmid-level ...................................................................................................................................64 Bảng 3.21. Phân tích các yếu tố liên quan tới nồng độ đáy......................................65 Bảng 3.22. Phân tích hồi quy logistic đa biến ảnh hưởng tới hiệu quả điều trị........65 Bảng 3.23. Can thiệp của dược sĩ lâm sàng ..............................................................66 . i. DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1. Cấu trúc hóa học của amikacin ...................................................................3 Hình 1.2. Mô hình dược động của aminoglycosid .....................................................5 Hình 1.3. Giao diện trang http://clinical.com/ ..........................................................14 Hình 1.4. Công cụ hỗ trợ tính liều AG chế độ liều TD ...........................................14 Hình 1.5. Kết quả toán đồ Hartford cho amikacin ...................................................15 Hình 1.6. Công cụ hỗ trợ tính liều AG chế độ liều ODA ........................................15 Hình 1.7. Sơ đồ theo dõi trị liệu trên lâm sàng.........................................................18 Hình 2.1. Quy trình theo dõi nồng độ amikacin .......................................................31 Hình 3.1. Sự phân bố giới tính nam và nữ ...............................................................33 Hình 3.2. Phân bố nhóm tuổi của mẫu nghiên cứu ..................................................34 Hình 3.3. Phân bố độ thanh thải của dân số nghiên cứu ..........................................37 Hình 3.6. Sự phân bố vi khuẩn trong mẫu vi sinh phân lập được ............................43 Hình 3.7. Chỉ số lâm sàng và cận lâm sàng trước và sau khi điều trị amikacin .......53 . . ĐẶT VẤN ĐỀ Aminoglycosid là kháng sinh đã được sử dụng trong thực hành dược lâm sàng từ những năm 1940 [27], [37], được sử dụng nhiều trên lâm sàng để điều trị các nhiễm khuẩn Gram âm hiếu khí nặng đe dọa đến tính mạng người bệnh. Aminoglycosid còn là kháng sinh phụ thuộc nồng độ và có khoảng trị liệu hẹp, độc tính cao, nhất là độc tính trên thận và tai [4],[35]. Do đó, việc sử dụng thuốc hiệu quả và an toàn là vấn đề luôn được chú trọng trong quá trình điều trị. Bên cạnh việc sử dụng thuốc hợp lý, người bệnh cần được chỉ định liều phù hợp sao cho nồng độ thuốc đạt nồng độ trị liệu, đồng thời hạn chế được tối đa các tác dụng phụ và độc tính [22], [37]. Để thuận lợi cho việc sử dụng thuốc, các nhà lâm sàng thường sử dụng liều chuẩn trong trị liệu, tuy nhiên dược động học của thuốc phụ thuộc vào nhiều yếu tố (tình trạng bệnh, tuổi, chức năng thận, cân nặng, bệnh lý đi kèm… [4], [18], [21], [25] . Đặc biệt, với bênh nhân có nhiều bệnh lý kèm theo, các thông số dược động biến đổi phức tạp [43], [44], nồng độ thuốc trong máu dao động giữa các cá thể, vấn đề này cần được quan tâm chặt chẽ, đặc biệt ở những thuốc có giới hạn trị liệu hẹp như nhóm aminoglycosid cụ thể là amikacin. Ở bệnh nhân sử dụng liều amikacin kéo dài và liều không phù hợp dẫn đến hệ quả không đạt tác dụng trị liệu mà bệnh nhân phải chịu tác dụng phụ không mong muốn, kéo dài thời gian nằm viện và có nguy cơ đe dọa đến tính mạng trong những trường hợp nhiễm trùng nặng [18], [43]. Tại các nước phát triển, việc theo dõi nồng độ amikacin trong trị liệu là việc làm thường quy và đã nhiều công trình nghiên cứu về việc theo dõi nồng độ amikacin trong trị liệu (TDM-Therapeutic Drug Monitoring) [15], [13], [44]. Tại Việt Nam, điều kiện cơ sở vật chất còn hạn hẹp và công tác dược lâm sàng chưa phát triển mạnh nên việc theo dõi nồng độ thuốc trong trị liệu khi sử dụng amikacin chưa được phổ biến ở các bệnh viện. Do đó, việc theo dõi kháng sinh có khoảng trị liệu hẹp nói chung và thuốc amikacin nói riêng là cần thiết nhằm giúp nâng cao hiệu quả điều trị cũng như giảm thời gian nằm viện, giảm chi phí, đồng thời sớm phát hiện độc tính dựa trên nồng độ thuốc [20], [22], [35]. Vì thế, đây là vấn đề cầp thiết, phù hợp với xu hướng phát triển trong lĩnh vực y dược và nhằm nâng cao lợi ích cho người bệnh. Chính vì lý do đó, chúng tôi thực hiện đề tài “Theo dõi nồng độ và điều chỉnh liều amikacin trong trị liệu tại khoa Ngoại tiết niệu Bệnh viện Nhân dân Gia Định” với những mục tiêu như sau: . . Mục tiêu tổng quát: Đánh giá hiệu quả việc theo dõi nồng độ amikacin trong trị liệu và phát hiện sớm tác dụng phụ để có biện pháp xử lý kịp thời. Mục tiêu cụ thể: 1. Khảo sát tình hình sử dụng amikacin trong điều trị tại khoa Ngoại tiết niệu Bệnh viện Nhân dân Gia Định. 2. Theo dõi và hiệu chỉnh liều amikacin trong trị liệụ khoa Ngoại tiết niệu Bệnh viện Nhân dân Gia Định. 3. Đánh giá hiệu quả điều trị và an toàn của việc sử dụng amikacin trên cơ sở phân tích các chỉ số dược động học/dược lực học (Cđỉnh, Cđáy, Cmid-level). Kết quả nghiên cứu này giúp cho việc ứng dụng quy trình theo dõi nồng độ amikacin trong trị liệu tại Bệnh viện Nhân Dân Gia Định. . . CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Tổng quan về nhóm aminoglycosid và amikacin 1.1.1. Cấu trúc hóa học Amikacin có cấu trúc là heterosid gồm có 2 phần: phần genin là vòng aminocyclitol và phần đường là các đường amin 6 hoặc 5 cạnh như D- glucosamin, neosamin, Lstreptose, D-ribose…[6] Hình 1.1. Cấu trúc hóa học của amikacin 1.1.2. Đặc điểm dƣợc động học 1.1.2.1. Hấp thu Amikacin là kháng sinh thuộc nhóm aminoglycosid, tồn tại các ion dương phân cực nên hấp thu kém qua đường tiêu hóa, dưới 1% liều dùng hấp thu qua đường uống hay đặt trực tràng. Tuy nhiên, hấp thu qua đường tiêu hóa tăng đáng kể khi bị tổn thương như loét đường ruột, viêm ruột... [4], [8], [31],[35] Tất cả các aminoglycosid hấp thu nhanh chóng và hầu như hoàn toàn sau khi tiêm bắp, nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được sau 30 đến 90 phút sau khi tiêm thuốc. Nồng độ đỉnh amikacin dao động từ 20-35 µg/ml với liều 7,5 mg/kg. Aminoglycosid còn được sử dụng qua đường hít ở bệnh nhân xơ nang bị viêm phổi mạn tính nhiễm P. aeruginosa [35]. Bảng 1.1 trình bày sinh khả dụng (F) qua một số đường dùng thuốc thông dụng [8]. . . Bảng 1.1. Sinh khả dụng (F) qua đường dùng Đƣờng dùng Tiêm tĩnh mạch Sinh khả dụng (F) 100% (F = 1) Gần như hoàn toàn (100%), mặc dù tỉ lệ hấp thu thay đổi theo khối lượng cơ và tuần hoàn máu; nồng độ đỉnh đạt được tại thời điểm 3090 phút sau khi tiêm. Khoảng 55%, bị ảnh hưởng bởi thời gian phơi nhiễm và tình trạng viêm của phúc mạc ≤ 5%; bệnh đường ruột như loét, viêm ruột làm tăng hấp thu Tiêm bắp Tiêm phúc mạc (intraperitoneal) Uống 1.1.2.2. Phân bố Aminoglycosid sau khi được hấp thu vào cơ thể, được phân bố chủ yếu trong dịch ngoại bào. Trong một số bệnh lý viêm, thay đổi tính thấm thành mạch, thoát mạch, mất dịch gian bào và một số bệnh lý như ung thư bạch cầu, bỏng nặng, suy tim sung huyết, sốc nhiễm trùng, bỏng nặng, xơ gan, viêm phúc mạc… có thể dẫn đến thay đổi thể tích dịch phân bố cần phải được theo dõi và điều chỉnh liều. Thuốc phân bố nhanh vào hầu hết các cơ quan như xương, tim, túi mật, mô phổi, mật, đờm, chất tiết phế quản, dịch màng phổi và hoạt dịch [31]. Ngoại trừ streptomycin, các aminoglycosid khác đều có tỷ lệ liên kết với protein huyết tương rất thấp (< 10 %). Thể tích phân bố Vd của thuốc tương đương với thể tích dịch ngoại bào. Do aminoglycosid phân cực nên phân bố kém vào trong tế bào, hệ thần kinh trung ương và mắt. Thuốc phân tán rất ít trong dịch não tủy nhưng khi có viêm, nồng độ thuốc trong dịch não tủy có thể tăng lên tới 25 % so với nồng độ thuốc trong huyết tương [31], [35], [42]. Aminoglycosid phân bố kém vào mô mỡ, do đó cần phải được xem xét liều lượng tính theo trọng lượng ở đối tượng bệnh nhân béo phì [4], [35], [41]. Thuốc tập trung với nồng độ cao trong vỏ thận, nội dịch và ngoại dịch của tai trong nên gây độc tính ở thận và tai. Khi sử dụng cho phụ nữ có thai, đặc biệt những tháng cuối thai kì, thuốc tích tụ trong huyết tương thai nhi và nước ối gây độc tính cho cả mẹ và con [4], [35]. . . 1.1.2.3. Chuyển hóa và thải trừ Aminoglycosid không được thải trừ tại gan. Thuốc được loại thải tại thận qua 3 quá trình: Lọc thận, thải qua ống thận và tái hấp thu tại ống thận [4], [8]. Ở người lớn chức năng thận bình thường, 94-98% lượng thuốc được đào thải ở dạng không biến đổi qua cầu thận trong vòng 24 giờ, chỉ một phần rất nhỏ được tái hấp thu ở ống thận [31],[35]. Thời gian bán thải của thuốc ở người lớn có chức năng thận bình thường 2 đến 3 giờ và 30 đến 86 giờ ở người suy thận nặng. Ở bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối, sự thải trừ ngoài thận trở nên rất quan trọng, lượng thuốc thải trừ ngoài thận có thể chiếm 3/4 tổng lượng thuốc được thải trừ [31]. Quá trình thanh thải thuốc ra khỏi mô diễn ra chậm hơn so với huyết tương Thời gian bán thải thuốc ở mô ước đoán khoảng 30 đến 700 giờ. Vì vậy, một lượng nhỏ thuốc vẫn có thể tìm thấy trong nước tiểu sau 10 đến 20 ngày ngừng thuốc [4], [34]. 1.1.2.4. Mô hình dƣợc động học nhiều ngăn Aminoglycosid sau khi hấp thu vào máu thể hiện mô hình dược động học ba ngăn. Pha thứ nhất (pha α) là quá trình thuốc phân bố từ máu vào các mô nên nồng độ thuốc giảm nhanh. Pha thứ 2 (pha β) là quá trình cân bằng thuốc giữa máu và mô, thuốc chịu ảnh hưởng bởi chức năng thận thuốc được thải ra ngoài cơ thể. Cuối cùng, pha – thuốc được giải phóng từ vị trí liên kết ở mô để trở lại máu và tiếp tục được thải trừ ra khỏi cơ thể [8], [31]. Mô hình dược động 3 ngăn thể hiện được sự tích lũy trong các mô và độc tính của thuốc, nhưng do sự phức tạp về mặt toán học nên mô hình dược động một ngăn được sử dụng rộng rãi, vẫn đảm bảo độ chính xác [8]. Hình 1.2. Mô hình dược động của aminoglycosid . . 1.1.2.5. Thể tích phân bố Thể tích phân bố (Vd) trung bình áp dụng cho tất cả aminoglycosid ở người lớn khỏe mạnh là 0,3 L/kg. Ở bệnh nhân béo phì, cần sử dụng cân nặng hiệu chỉnh khi tính thể tích phân bố, mặc dù thuốc không phân bố vào mô mỡ nhưng thuốc vào được dịch ngoại bào. Một số tình trạng bệnh lý ảnh hưởng tới dịch ngoại bào như mất nước, quá tải dịch, cổ trướng hoặc một số bệnh lý như xơ gan, bỏng nặng, viêm phúc mạc…có thể dẫn đến thay đổi đáng kể thể tích phân bố [4], [8], [27], [31]. Bệnh nhân mất nước có thể tích phân bố thực nhỏ hơn trong khi bệnh nhân bị phù có thể tích phân bố tăng hơn so với dự đoán. Bệnh nhân bị xơ nang có thể tích phân bố tăng (0,35 L/kg) do quá trình bệnh nặng làm tăng dịch ngoại bào . Ở bệnh nhân bị cổ trướng, chất lỏng tích tụ trong khoang phúc mạc, thể tích phân bố tăng lên khoảng 0,32 L/kg. Bệnh nhân, điều trị tại khoa hồi sức tích cực thể tích phân bố cao hơn bình thường 25 đến 50% [18], [25]. Ở trẻ sơ sinh và nhũ nhi, tổng lượng nước trong cơ thể lớn, lượng dịch ngoại bào tăng lên, nên thể tích phân bố cao hơn người lớn. Thể tích phân bố của trẻ từ 12 tuổi sẽ tương đương với người lớn [8]. Bảng 1.2 trình bày thể tích phân bố theo độ tuổi [8]. Bảng 1.2. Thể tích phân bố theo tuổi Đối tƣợng Thể tích phân bố (trung bình ± SD) [ L/kg ] Sơ sinh 0,45 ± 0,1 Nhũ nhi 0,4 ± 0,1 Trẻ em 0,35 ± 0,15 Thiếu niên 0,3 ± 0,1 Người lớn và người cao tuổi 0,3 ± 0,13 . . 1.1.2.6. Các yếu tố ảnh hƣởng tới dƣợc động của aminoglycosid Bảng 1.3. Các yếu tố ảnh hưởng tới dược động của aminoglycosid Yếu tố T1/2 Vd Người lớn, chức năng thận bình thường 2 giờ (1,5-3 giờ) 0,26 L/kg (0,2-0,3 L/kg) Người lớn suy thận 50 giờ (36-72 giờ) 0,26 L/kg 1,5 giờ 0,26 L/kg Béo phì (> 30% IBW, thận bình thường 2-3 giờ Vd = 0,26x[IBW + 0,4x(TBW – IBW) Sinh non (≤ 34 tuần) 6-10 giờ 0,5-0,6 L/kg Bỏng Xơ nang 1,5 giờ Cổ trướng thừa dịch Thay đổi Phối hợp với PN, ClCr < 30 mL/phút Thay đổi Thẩm phân máu 3-4 giờ Thẩm phân phúc mạc 36 giờ . Lƣu ý Gentamicin, tobramycin, netil: 3-5 mg/kg/ngày chia 3 hoặc 5-7 mg/kg/ngày ≤ 1 lần Amikacin: 15 mg/kg/ngày chia 3 Suy thận: mất cân bằng dịch ⇨ Vd thay đổi ⇨ T1/2 thay đổi Bỏng: mất cân bằng dịch ⇨ Vd thay đổi ⇨ T1/2 thay đổi Aminoglycosid phân bố vào dịch ngoại bào (40 %) trong mô mỡ ⇨ hiệu chỉnh Vd Bình thường: T1/2 = 4-5 giờ, Vd: 0,4-0,5 L/kg Thể tích phân bố cao hơn, 0,35 L/kg T1/2 ngắn hơn khi sử dụng liều cao/ngày. AG phân bố vào dịch thừa Vd = (0,26 x DBW) + (TBW- ⇨ Hiệu chỉnh Vd ⇨ T1/2 DBW) thay đổi PN-G, ampi, nafcillin, carbeni, ticar: tương tác 0,26 L/kg và bất hoạt AG in vivo, in vitro Suy thân giai đoạn cuối: 0,26 L/kg T1/2 50 giờ ⇨ thẩm phân máu: 4 giờ Suy thận giai đoạn cuối: 0,26 L/kg T1/2 50 giờ ⇨ thẩm phân phúc mạc: 36 giờ [31] . 1.1.3. Đặc điểm dƣợc lực học Aminoglycosid là nhóm kháng sinh diệt khuẩn nhanh và phụ thuộc nồng độ. Tốc độ và mức độ diệt khuẩn càng tăng khi nồng độ đỉnh đạt được càng cao [19]. Vi khuẩn nhanh chóng được tiêu diệt hoàn toàn khi nồng độ thuốc tăng cao gấp nhiều lần nồng độ ức chế tối thiểu – MIC đã được nghiên cứu nhiều trong in vitro [32]. Amoniglycosid là kháng sinh có hiệu ứng hậu kháng sinh (post antibiotic effectPAE) thể hiện qua kết quả của các nghiên cứu in vitro và in vivo. Aminoglycosid vẫn ức chế vi khuẩn ngay cả khi nồng độ kháng sinh gần bằng 0. Quá trình này thường kéo dài từ 2 đến 6 giờ tùy thuộc vào nồng độ đỉnh trước đó đạt được [5], [8]. Ngoài ra, PAE còn phụ thuộc vào các yếu tố khác như chủng vi khuẩn, MIC, khả năng diệt khuẩn của kháng sinh và khoảng thời gian vi khuẩn tiếp xúc với kháng sinh [32], [35]. Hiệu ứng hậu kháng sinh của aminoglycosid kéo dài hơn khi sử dụng chung với kháng sinh nhóm beta-lactam [8], [35]. 1.1.3.1. Phổ kháng khuẩn Hoạt tính kháng khuẩn của amikacin chủ yếu trên vi khuẩn Gram âm hiếu khí. Amikacin được dùng để điều trị nhiễm khuẩn nặng, kể cả nhiễm khuẩn trong ổ bụng, viêm phúc mạc do các vi khuẩn Gram âm nhạy cảm, bao gồm Acinetobacter, E. coli, Enterobacter, Proteus, Pseudomonas, Providencia, Escherichia, Klebsiella [31], [32]. Amikacin là một aminoglycosid kháng lại phần lớn các enzym làm bất hoạt thuốc do cả 2 loại vi khuẩn Gram âm và Gram dương tiết ra. Do đó, thuốc có thể tác dụng trên vi khuẩn kháng các aminoglycosid khác [4], [8], [35]. Ngoài ra, amikacin còn tác dụng trên chủng vi khuẩn lao M. tuberculosis gồm cả vi khuẩn kháng streptomycin và vi khuẩn lao không điển hình [17], [36]. Aminoglycosid thể hiện tác dụng hiệp đồng với các kháng sinh nhóm beta-lactam. Phối hợp aminoglycosid với penicillin có tác dụng hiệp đồng trong điều trị viêm màng trong tim do Enterococcus. Phối hợp aminoglycosid với vancomycin hoặc penicillin kháng penicillinase làm tăng tác dụng diệt khuẩn với chủng tụ cầu vàng Staphylococcus aureus [4], [35]. Ngoài ra, aminoglycosid còn có tác dụng hiệp .