Tài liệu Sàng lọc các phân tử nhỏ có khả năng gắn kết trên interleukin 5 và thụ thể interleukin 5

. BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH V À D Y À ỌC CÁC PHÂN TỬ NHỎ CÓ KHẢ Ă ẮN KẾT TRÊN INTERLEUKIN-5 VÀ THỤ THỂ INTERLEUKI-5 VĂ T ẠC T . ỒC DƯỢC Ă ỌC . BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH V D Y À SÀNG LỌC CÁC PHÂN TỬ NHỎ CÓ KHẢ Ă ẮN KẾT TRÊN INTERLEUKIN-5 VÀ THỤ THỂ INTERLEUKIN-5 Ngành: D D ố 8720205 VĂ T ẠC ƯỜ ƯỚ D T . O ỒC DƯỢC ỌC T Ă ỌC T ẮC . Ờ C ĐO ững kết quả trong luậ vă củ r g v l ư ừ g ược công bố trong bất kỳ nghiên cứu nào. g V D . ă . À ỌC CÁC PHÂN TỬ NHỎ CÓ KHẢ Ă ẮN KẾT TRÊN INTERLEUKIN-5 VÀ THỤ THỂ INTERLEUKI-5 V D ớ T Interleukin 5 (IL-5) l ứ g l ộng tiề quan ế l v lên thụ thể. Hiện ă g ấ ư ử v ệc thiết kế thuố ều trị các bệ ốn có hoạt tính sinh học, IL-5 rước hết cầ ốc phân tử nhỏ nào ức chế ươ g chấp thuận. Với mục tiêu ức chế ươ g tìm kiế T ỏ ị ả gắn IL-5/IL-5R ược IL-5/IL-5R, nghiên cứ ược thực hiệ ể ả ă g gắn kết lên IL-5 hoặc thụ thể ủ IL-5. Đố ứ ố ượ g ủ tươ g g r ạ ứ - r g ấ ủ IL-5 v g g ữlệ v ZI ử ủ IL-5 ấ ơ ữlệ ấ g ể lậ ụ ể IL-5 v ộ g lọ g ừ ưvệ ố gả r g r ề r - ỏ g ộ g ọ ủ ết kế thuốc dựa trên cấu trúc mục tiêu g lọ lầ lượ gv r ể IL-5, vớ PDB ID là 3 ươ g ợ r ụ r ược lựa chọn trong nghiên cứ r g r r g r ả ử ả ừ ơ ữlệ ấ ỏ l r 5 ấ ử ấ r Từ cấ ế 5 ấ ă g ừ ết quả sàng lọc, l ấ IL-5 v ụ r ấ gắ ế ố v gữ ỏ ả -R v - ZI 5 ị ử v ZI 5 ế g gắ g lọ ra các chất tiề r -R mô phỏ g ộng học phân tử ỏ g ộ g ọ ể ủ IL-5, nghiên cứ khả ă g ức chế ươ g ấ - ế R 5 ừ g ấ 5 5 R v R lầ lượ r g ố ả ủ ấ in silico ượ ừ g ấ v 5 v ZI rị R ả ấ ế cho 4 chất tiề g ế ấ v g ZI r ấ lầ lượ l g lọ ả ố về ế ă g ức chế hoạt tính IL-5. Các chấ sàng lọc trong nghiên cứu này ược ề nghị thử hoạt tính in vitro ể ịnh IC50 nhằm tìm ra thuốc có khả ă g ức chế IL-5. Từ rl g 5 ỏ g ộ g ọ . ụ ể rl ử 5 ế ả l in silico, pharmacophore, . VIRTUAL SCREENING FOR SMALL MOLECULES THAT BINDING TO INTERLEUKIN 5 AND INTERLEUKIN5 RECEPTOR Vo Duy Nhan Supervisor: Assoc. PhD. Thai Khac Minh Introduction Interleukin 5 (IL-5) is a potential allergical drug target, involving eosinophil. In order to be biologically active, IL-5 must first attach to IL-5 receptor. Currently, no small molecule drug that inhibits IL-5 / IL-5R interaction has been approved. With the aim to intervent the IL-5/IL-5R interactions, this study was conducted to figure out small molecules that binding to IL-5 or IL-5 receptor. Subjects and methods The 3D structure of IL-5, the 3D structure of the IL-5 receptor and the protein-protein interaction of IL-5 and the IL-5 receptor are involved with a PDB ID of 3VA2 with resolution 2,703 Å at Protein Data Bank with Structure-based design appoaches. Molecular databases namely Drug bank, Maybridge, Chemdiv, Traditional Chinese Medicine, ZINC12 libraries are used for virtual screening. 3D-pharmacophore models, docking models and molecular dynamics simulation are performed on virtual screening process. Results Staring from the database of 22,871,081 substances, in silico screening is resulted in 1,824 substances matching with 3D-pharmacophore models (the results obtained for each model S1, S2, R1 and R2 are 251, 262, 671 and 640 compounds, respectively). A total of 1,650 (90.46%) chemical entitled are sucessful docking onto IL-5 or IL-5 receptor (the results of each model D-S1, D-S2, D-R1 and D-R2 are 208, 257, 664 and 521 compounds). Molecular dynamics simulation are performed on 4 potential substances from the screening results, namely ZINC33932757, ZINC43527334, ZINC09668198 and ZINC10186595 and resulted in good values of RMSD, RMSF values indicating that these 4 compounds could bind well and stabilize into IL-5, IL-5 receptor binding sites. Conclusions From the IL-5 and IL-5 receptor structures, this study screened out potential substances that could inhibit interactions between IL-5 and IL-5 receptor and resulted in inhibiting IL5 activity. In vitro activity to determine the IC50 of the potential novels is recommend for next study in other to develop the IL-5 inhibitors. Key words: interleukin 5, interleukin 5 receptor, eosinophil, in silico, pharmacophore, docking, molecular dynamics simulation, asthma. . . Ờ CẢ Lời đầu tiên, Con i đ luôn đ i ời i i đ T ờ đ ời i đ i i iờ đ n tất c các Thầ í c Thành ph H i đ ời i kinh nghiệm trong -Đ ih cY ận tình truyề đ t ki n thứ quan tâm và gi i đ các vấ đề i i rần ầ o n i m n n đ r ậ ẻ ng dẫn, n n ầ ầ đề ấ m Văn ất, iđ iệ điề iệ ậ i Tấ em T em i ậ ầ n ũ qua. đ n Thầy PGS.TS. Thái Khắc Minh đ Em xin c ậ i đầ Em xin g i lời c Cô i đ i đ T đ đ em ấ đề iệ i Đ i T i ẻ T Tí ời i đ đ ề đầ i i đ đ ậ Xin chân ! T . i em Mai, i i ậ i iệ T ấ í i đ ấ i . ỤC ỤC Ờ C ĐO Ờ CẢ ỤC ỤC .................................................................................................................. I D ỤC TỪ V ẾT TẮT................................................................................. III D ỤC Ả ............................................................................................... IV D ỤC .................................................................................................. V Đ T VẤ Đ ............................................................................................................1 C Ư T E TÀ Ế ị ..................................................................4 Ả ...........................................................................................4 g ị .................................................................................................4 ọ ................................................................................................4 ơ ế ệ ề .......................................................................................6 rị ......................................................................................................8 1.2. INTERLEUKINS ...........................................................................................9 1.3. INTERLEUKIN-5 ........................................................................................10 1.3.1. Cấu trúc của Interleukin-5.......................................................................10 1.3.2. Cấu trúc thụ thể của interleukin-5 ...........................................................11 1.3.3. Sự ươ g r 5 g ữa IL-5 và thụ thể IL-5R ................................................12 ủ rl ố ứ ế -5 .........................................................................14 rl -5 ệ .................................................15 1.4. THIẾT KẾ THUỐC HỢP LÝ ....................................................................16 ươ g -pharmacophore ...........................................................16 ươ g g..............................................................................17 1.4.3. Mô phỏ g ộng học phân tử ...................................................................19 C Ư ĐỐ TƯỢ ĐỐ TƯỢ Ư VÀ Ư GHIÊN CỨU ..................22 CỨ .....................................................................22 CỨU ...............................................................22 . . ị ơ 2.2.1. dữ liệu ............................................................................22 2.2.2. Mô hình pharmacophore .........................................................................23 2.2.3. Mô hình mô tả phân tử docking ..............................................................25 2.2.4. Mô phỏ g ộng học phức hợp protein-ligand bằng phần mềm gromacs ều hành ubuntu ...................................................................................27 trên hệ C Ư 3 ẾT QUẢ VÀ À ............................................................32 3.1. CÁC MÔ HÌNH PHARMACOPHORE ....................................................32 3.1.1. Các mô hình 3D-pharmacophore cho chất gắn kết IL-5 ........................33 3.1.2. Các mô hình 3D-pharmacophore cho chất gắn kết IL-5R .....................37 3.2. CÁC MÔ HÌNH MÔ TẢ PHÂN TỬ DOCKING .....................................40 3.2.1. Các mô hình mô tả phân tử docking chất gắn kết IL-5 ...........................40 3.2.2. Các mô hình mô tả phân tử docking chất gắn kết IL-5R ........................41 3.3. SÀNG LỌC ẢO ............................................................................................43 3.3.1. Sàng lọc các chất gắn kết IL-5 ................................................................43 3.3.2. Sàng lọc các chấ gắ ế ụ ể ủ IL-5 .............................................53 3.3.3. Tóm tắt sàng lọc ......................................................................................63 ĐỘNG HỌC PHÂN TỬ .......................................................63 3.4. MÔ PHỎ 3 ấ gắ ế IL-5 vị r ZI ấ gắ ế IL-5 vị r ZI ấ gắ ế ụ ể ủ IL-5 vị r ZI .........................67 ấ gắ ế ụ ể ủ IL-5 vị r ZI 5 5 .........................69 À 5 ............................................64 5 ............................................65 ...................................................................................................71 C Ư ẾT VÀ Ế .........................................................74 ẾT ...................................................................................................74 Ế ..................................................................................................74 TÀ T ẢO ......................................................................................76 Ụ ỤC . . i D ỤC TỪ V ẾT TẮT v ược ph m Hoa Kỳ FDA Cục quản lý Thực ph FEV1 Thể tích th ra gắng sức trong một giây g FVC ố g gườ ược mã hóa b i gen GATA3 GATA3 Yếu tố phiên mã mà GM-CSF Granulocyte macrophage colony stimulation factor Yế ạ g ộứ IC50 IL-5 ố ầ ạ v ạ ự ế5 Interleukin-5 ụ IL-5R ể ủ I rl -5 In silico Thực hiện trên máy tính In vitro Thực hiện trong ống nghiệm JAK-STAT Janus Kinase/ Signal Transducers and Activators of Transcription ộ ể ệ v ạ MDS Mô phỏ g ộng lực học phân tử MOE Molecular Operating Environment (Nền tảng phần mềm khám phá thuốc tích hợp trực quan hóa, mô hình hóa và mô phỏng) NGF PDB PEF Nerve growth factor (Yếu tố ă g rư ng thần kinh) r g g ữlệ r Lư lượ g RMSD ă ậ ộ lệ r RMSF ă ậ ộ ộ g r TNFs r r WHO ứ ế . r ếgớ g ế ươ g g ố ươ g ạ ử ố . D ả ưvệ . ợ ấ ỤC Ả ượ g ể g lọ .........................................23 ả 3 ươ g g ữa các acid amin quan trọng của IL-5/IL-5R tại vị trí 1 ......33 ả 3 ươ g g ữa các acid amin quan trọng của IL-5/IL-5R tại vị trí 2 .....35 ả 3 3 Kết quả sàng lọc mô hình S1....................................................................44 ả 3 Kết quả ả 3 ể g ố -S1 ................................................................44 gv rọ g ươ g vớ ấ ứ g ầ -S1 ......................................................................................................46 ả 3 . Kết quả sàng lọc mô hình S2....................................................................48 ả 3 ả 3 . ầ g Kết quả ể ố -S2 ................................................................49 gv rọ g ươ g vớ ấ ứ g -S2 ......................................................................................................51 ả 3 ả 3 Kết quả ả 3 ể Kết quả sàng lọc mô hình R1 ...................................................................53 g ố ứ g ầ -R1 .............................................................54 gv rọ g ươ g vớ ấ -R1 ............................................................................................56 ả 3 ả 3 3 Kết quả ả 3 Kết quả sàng lọc mô hình R2 .................................................................58 ể g ố ứ g ầ -R2 .............................................................58 gv rọ g ươ g vớ ấ -R2 ............................................................................................61 . . D r ơ v r ỤC g ế ế ệ 3 ấ ế ậ ề rị r ủ I ả ..................................................................8 ế rl ả ............................................................7 ả [ .............................................................9 -5 ........................................................................11 Cấu trúc của phức hợ IL-5 v IL-5R ......................................................12 ươ g g ữ IL-5 v ươ g 3 ứ 3 Nhữ g ể ủ IL-5 ..................................................14 r ừ xây dự g ến ứng dụng........................17 ụ ể IL-5R ............................................................ 32 ểm pharmacophore từ ự gắn kế IL-5R v IL-5 tại vị trí 1 ......34 v Nhữ g ự gióng hàng mô hình S1 lên IL-5 .................................35 ểm pharmacophore từ ự gắn kế IL-5R v IL-5 tại vị trí 2 ....36 3 3 r ợ IL-5 v 33 3 ụ v Nhữ g ự gióng hàng mô hình S2 lên IL-5 .................................36 ểm pharmacophore từ ự gắn kế IL-5 v IL-5R tại vị trí 1 ......37 3 R v ựg g 3.8. Nhữ g ểm pharmacophore từ ự gắn kế IL-5 v IL-5R tại vị trí 2 ......39 3 R v ựg g g R l g R l vị r ủ IL-5R ...........38 vị r ủ IL-5R ...........39 3 Mô hình mô tả phân tử docking D-S1 ....................................................40 3 Mô hình mô tả phân tử docking D-S2 ....................................................41 3 Mô hình mô tả phân tử docking D-R1 ...................................................42 3 3 Mô hình mô tả phân tử docking D-R2 ...................................................42 3 3 ơ ắ ể r ự phân bố g lọ ả ........................................................43 ểm số g ất docking thành công D-S1 ...................................................................................................................................45 3 khoả g 3 ề ự phân bố t lệ số chấ g g -S1 theo ểm số docking............................................................................................45 ươ g . ủ ấ ứ g ầ - vớ IL-5..........................47 i. 3 ề ự phân bố ểm số g ất docking thành công D-S2 ...................................................................................................................................49 3 khoả g ể ự phân bố t lệ số chấ g -S2 theo ểm số docking............................................................................................50 3 ươ g 3 ề ủ ấ ứ g ầ ự phân bố ểm số g vớ IL-5..........................52 ất docking thành công D-R1 ...................................................................................................................................54 3 ể ự phân bố t lệ số chất dock thành công D-R1 theo khoảng ểm số docking. .......................................................................................................55 3 3 ươ g 3 ể ủ ấ ứ g ầ ự phân bố -R vớ IL-5R ......................57 ểm số docking của 521 chấ g g -R2 ............................................................................................................59 3 khoả g ề ự phân bố t lệ số chấ g -R2 theo ểm số docking............................................................................................60 3 ươ g ủ 3 ơ ắ 3 g rị R ấ ứ g ầ ế ả ủ r v lg g ử ủ lg rị R -R vớ IL-5R ......................62 g lọ ả ...........................................................63 ZI 5 ZI r 5 g ứ ợ ...64 r g ứ ợ ...................................................................................................................................65 33 rị R ủ rị R r v lg g ử ủ lg ZI 5 ZI r 5 g ứ ợ ...66 r g ứ ợ ...................................................................................................................................67 33 rị R ủ rị R r v lg g ử ủ lg ZI r ZI g ứ ợ ...68 r g ứ ợ ...................................................................................................................................69 33 rị R rị R ủ r v lg g ử ủ lg ZI 5 5 r ZI g ứ ợ ...70 5 5 r g ứ ợ ...................................................................................................................................71 . . Đ T VẤ Đ ượ Hen phế quả l ă ệnh có tần suất mắc bệnh cao trên thế giới và là một trong những bệnh có vị r g r ển. Phần lớ g ầu trong mô hình bệnh tật gười mắc bệnh hen sẽ ối mặt với suy giảm chấ lượng cuộc số g ă g ần theo thời gian mắc bệnh qua ầ ư ng phần lớ ế ă g ấ l ấ ngh học, ngh việc, ảnh ộng và cuối cùng d ế g tính trên toàn thế giới của T chức Y tế thế giới (WHO) có 300 triệ ă mặt vớ ă ệnh này, con số này sẽ l ến hàng 400 triệ v ă g g ưới 15 tu i, 6- ướ v nhiề gườ rư ng thành. Mỗ ă rường hợp tử vong, con số này có thể giả sớ r gv 5 [1]. Các bệnh lý về ường hô hấp và hen phế quả từ rất sớ v ều trị kịp thời. hô hấ ướ 5 ấ ến thờ r ơ ửv g Ước gườ g ối g5 ă g ới ất hiện ă ần lớn 10-12% trẻ r ế giới ghi nhận 250.000 ế Việt Nam, một quố g ớ g vùng dịch t nhiệ các quốc gia gười bệ g ược phát hiện r ển và nằm trong ước có nhiều yếu tố g ơ ủa bệ ểm hiện tại có khoảng 5% dân số lý ường g ối mặt vớ ă bệnh này [1], [33], [43],[54]. Hầu hế rường hợp bệ IgE, ự ứ g ủ ạ ế ả l dị ứng, sự hiện diện của các kháng thể ường hô hấp và xâm nhậ ế ủ eosinophil và tế bào lympho ả [8]. Trong những thập kỷ gười ta nhận ra rằng eosinophil và các chất trung gian của nó là thành phần n i bật củ ứng nặng [54],[52]. Một số bệnh dị ứng ả , hội chứng hypereosinophilic và viêm da dị ứng, có thành phần viêm n i bậ ược i sự g ă g ậ ủ một cytokin quan trọng cho sự rư ng thành l ả dị ế ặ rư g ưv ế l r rệt [25]. Interleukin-5 (IL-5) là ệ của eosinophil trong tủ ươ g [18],[26],[45]. Trong số các yếu tố góp phần vào sự rư ng thành của eosinophil, IL-5 l ặc hiệu nhất, chọn lọc vì ch eosinophil và basophil có thụ thể cytokin loại 1 cho IL-5 với một tiể ơ vị α v β tạo ra sự gắn kết vớ ái lực cao. Một chất ức chế IL-5 có thể làm giảm viêm ph . ế ả v ệ viêm ị ứ g . g ề m các tác dụng phụ ức chế mi n dị ứng minh mố ươ g g ữa hoạt hóa của các tế ế IL-5 trong huyết thanh và dịch ế ư ả vớ mứ r . Một số nghiên cứu l ă gn ộ nghiêm trọng củ ệ ị ứ g ườ g g ịl ộ ệ ứ ộ r l ệ lớ ể ợ ấ r ứ ề r ả v vệ ứ ứ ế ươ g ả ă gứ ề ế r lớ v ệ vậ ỏ ừ ấ ạ l ả ă gứ ị ướ g ế ờ g vệ ả t ế ệ ế ớ l ơ ữ ấ l ự g ế ầ ố in vitro ủ vệ vậ IL-5/IL-5R. rể ử g ệ ỏ ế l ế IL-5 ượ ịứ g ệ ử ầ ế ỏ ố rị ị ứ g ườ g . ỏ ữ g ệ ư ạ IL-5/IL-5R l ố ử IL-5 ề ă g ử rị v ấ rị ề ế l g ệ l ố ề g lọ ươ g ề ể ơ ộ ệ ặ ư g r ấ ươ g v v ề ứ g ả . IL-5 là mục tiêu phát triển thuố lý ư ng cho các bệnh liên vệ g ộ ạ r in silico IL-5 ự ế ớ r g ếv g ươ g l r g ợ . ỤC T CỨ g lọ ấ r ử 1. Xây dựng các mô hình ỏ ả ă g gắ ế IL-5 v ươ g IL-5/IL-5R. 2. Thu thậ ơ dữ liệu cấu trúc phân tử nhỏ từ 3. Sàng lọ ơ dữ liệu qua các mô hình in silico ể ướ ă g gắ ế IL-5 v ụ g ơ . ư v ện hợp chất. ầu tìm ra các chất có ể ủ IL-5. 4. Mô phỏ g ộng học phân tử cho ể ể ủ IL-5. g lọ ả in silico (g m mô hình 3D-pharmacophore và mô hình mô tả phân tử docking) dự r tiề ụ ă g chất tiề ả ă g gắn kết của chấ l ấ trong kết quả sàng lọc, IL-5 v ụ ể ủ IL-5. . C Ư E Ế 1. T TÀ Ả 1.1.1. Đ ường th , với sự tham gia của nhiều tế bào và Hen là tình trạng viêm mạ l thành phần tế ă g ứ g ường th (co thắt, phù nề ă g ế g gây tắc nghẽn, hạn chế lu ờm) ường th , làm xuất hiện các dấu hiệu khò khè, ường xả r khó th , nặng ngực và ho tái di n nhiều lầ v g ớm, có thể h i phục tự nhiên hoặc do dùng thuốc [1]. Hen phế quản gây ra các triệu chứ g thay ư khò khè, khó th , tức ngực và ho i theo thời gian bệnh xảy ra, tần suấ v i của lu ng không khí th r liên quan với sự biế ường th do co thắt phế quản (hẹ i dòng khí th r Sự ư g nặ g ơ ườ g ộ. Những triệu chứng này có g l ường d g ể xảy ra ă v ra ă g ất nhầy. nhữ g gười không bị hen, r g ệnh hen [19]. 1.1.2. D ượ Hen phế quả l ă ệnh có tần suất ph biến trên thế giớ v là một trong những bệnh làm ả ư g ến chấ lượng cuộc sống củ gười mắc bệnh hen sẽ vì bệnh mà ngh học, ngh việc, giả ến tàn phế và tử v hoặc có thể d nhiề 5l ước từ ă ư Việ hen ă rường hợp tử v g gười. T lệ mắ g v ộng ă g g -12% trẻ ưới 15 tu i, 6-8 gười lớn. ều tra toàn quố g ă g ỷ lệ rõ rệt ấ l ước tính của T chức Y tế thế giới ến 400 triệ r ố liệ g ă g gười, gười mắc phải hen trên phạm vi toàn cầu, con số (WHO) hiện có khoảng 300 triệ này sẽ ă g ế ược xem nhiề ước tính khoảng 5%. Về tử vong, ước, mỗ ều quan trọ g l ă 5 r ế giới ghi nhận 250.000 rường hợp tử vong này có thể ều trị kịp thời[5], [33], [43],[54]. phát hiện sớm nế g Trong những thập kỷ gầ g ể củ g . ư ứu nhiề ơ r ệnh về ường hô hấ ế giới cho thấy sự gia ă g ển hình tác giả ISAAC . v ă ều tra tỷ lệ hen ơ là 5%, tỷ lệ này thấ ơ và 10%) và thấ vớ ước r g r rấ l 5 gười từ 70 quốc gia vớ ược ch thấy tỷ lệ gười bị h ă g ă l ; ừ ă R rg v r l Z l v l ộ tu i từ khò khè là 8,6%. Tại Hàn Quốc, tỷ lệ g ả Lindo JL tạ trong 4 bệnh hô hấp ph biế g ẽ ến 45 tu i cho ến 2008 từ 0,7% lên 2%, và tỷ lệ này ghi nhận g 1087 nhân viên làm việc tạ ắ ỷ l r ển. ều tra của T chức Y tế thế giới WHO (2012) về tỷ lệ mắc hen (2002- ế r zl g ư: I ướ ố v ước có nền công nghiệ Các quốc gia có tỷ lệ mắc hen thấ ươ g ư Châu Mỹ với Australia 18%. Mặt khác, qua các nghiên cứu, tác giả còn cho thấy tỷ lệ hen ă g Hy Lạp. ển và Kenya lầ lượt là 8% và Trung Quốc Thuỵ ghiên cứu sức khoẻ của g v ận tỷ lệ hen là 6,1%. Tại Thái Lan, ịứ g v xoang, hen và ệ ), tỷ lệ mắc hen là 23,7%. Một nghiên cứu củ ơ ểm soát dịch bệnh Hoa Kỳ phân tích dữ liệu từ Hệ thố g g v r lR r rv ll r g v ă g ơ -2009) từ 38 tiểu bang và quận Columbia cho thấy: trong số nhữ g gườ rư ng thành mắc hen có 9% ến công việc, tỷ lệ hen phế quả l liên ộng từ 4,8%-14,1%. Tỷ lệ mắ v r tỷ lệ mắ l ến công việc cao nhất trong ; gườ nhóm tu i từ 45-64 tu thố g g ến công việc tại các bang g ơ ết quả g r 5 [42]. g g ệ g ă -2010) cho thấy gườ rư ng thành tại Mỹ là 8,6% [59]. Nghiên cứu của J. De gg ận 4% bệnh nhân hen kh i phát g ề nghiệp [13]. ch g ơ ắ gườ rư ă gl g ược gườ l ộng trong các ngành công nghiệp truyền thống, lâm nghiệp, phi công nghiệp [23]. Là mộ ấ ước nhiệ ới, tỷ lệ bệnh nhân bị hen ă Việt Nam khá cao. Ô nhi rường và sự xuất hiện của những dị nguyên mớ quan trọ g ừ ết quả ều r ă ủa tác giả cho thấy tỷ lệ mắc hen/có triệu chứng hen trong cộ g . ươ g g gv r ý ỹ tạ ưl Lạt [48]. . Theo g ứ ủ Trần Thúy Hạnh, Nguy n Vãn Ðoàn và cộng sự (2011) "Dịch gườ rư ng thành Việt Nam", khi t học và tình hình kiểm soát hen phế quản ại diện cho 7 vùng miề tiến hành khảo sát tại 7 t trong cả ước là ịnh, Tuyên Quang, Nghệ Lai và Tiền Giang nhận thấ : ộ lư hành hen ơ 5 (p< hen ữ giới, tỷ lệ nam/nữ ộ lư hen cao nhất ươ g, Gia l Việ ều tra tạ quả r trẻ em là 1,63 và g : ộ lư gười lớn là 1,24 ươ g Nghệ An (6,9%) và thấp nhất (1,5%). Một nghiên cứu của tác giả Hoàng Thị L cho thấy tỷ lệ mắc hen ịa lý gườ rư ng thành là 4,1%. Nam giới có tỷ lệ trẻ em là 3,2% và mắc bệ v v ộ g ự ă nội thành Hà Nội là 5,6% và rường tiểu học và trung họ ơ g Ba Vì là 3,9% [29]. Kết g ă tại Hả g ược sàng lọc mắc hen là 10,6% [2]. cho thấy tỷ lệ học 3 C Dị g ị g ă g ế g n cả ả phối hợp cùng các yếu tố thuận lợ r ơ ế chế bệnh sinh củ v ả ệ ế ư g chế cơ ản nhất là: Viêm mạ V ả . Có nhiều giả thiết về ơ ố các tác giả [1], [34] công nhậ ường hô hấ ơ thần kinh tự ộng (co thắt phế quả ; ă g nhân kích thích. ơ ế ệ ộng lên mộ ơ ế ơ ế mi n dịch; Rối loạn hệ ản ứ g ường th với các tác ả ượ ả ờng d n khí trong hen Có nhiều loại tế bào viêm liên quan trong hen. Khi các kháng nguyên hít vào bị bắt g g giữ b i các tế bào trình diệ g v ược trình diện cho tế bào lympho T, ạn viêm cấp tính xảy ra. Các tế bào lympho TH2 tế bào lympho B tr ươ g ược hoạt hóa kích hoạt ả ă g ản xuất kháng thể ươ g tiết ra kháng thể IgE ặc hiệu kháng nguyên và các kháng thể này gắn vào thụ thể IgE r ưỡng bào (tế ể hoạ ưỡ g ra histamin và histamin lại gắn vào các thụ thể r thắt và làm hẹp lòng phế quản. Nhữ g ợt viêm cấ nhiều lần gây ra viêm mạn tính . ưỡng bào hoạt hóa tiết ơ rơ ư ế quản, từ g ế ược lặ lặp lại ường d n khí với tình trạ g ă g ạch cầu ái toan . ă g ạch cầ và/hoặ ượ r hân trung tính [53]. v r g ế ả ả r 1. v r g ế ả Co th t ph quản Co thắt phế quản là ơ ế chủ yếu gây giới hạn lu ng khí th r g ư g ường d n khí và bít tắc lòng phế quản do chất xuất tiế nề và sung huyế g thể góp phần. Giới hạn lu ng khí th biểu hiện b i giảm thể tích th ra gắng sức r gg ầu tiên (FEV1), giảm t lệ giữa FEV1 và dung tích sống gắng sức, giảm lư lượng th r nh v ă g ức cả nhỏ trong thì th ra gây ứ khí ph i (b r g v ă g g ớm của các phế quản ể tích khí cặ ợt kịch phát và trong hen nặng. Hệ thần kinh tự ộ g chế gây hẹ ường th l ơ với tỷ lệ cao xuất hiện bệnh hen v í ă g tình trạ g ản ứ ả ứ g ủ ơ g v ơ ất ô nhi m quang hóa gắn ị ứng, eczema [31], [39]. ờng th ườ g ờ là bấ ườ g lý ặ ứng co thắt phế quản quá mức với các yếu tố . ặc biệt là ệ tiết cholin, hệ giao cảm, hệ phó giao cảm, hệ phản xạ Axon [1]. Mối quan hệ giữ Tă ường th . Sự rư g ủ l ường hít mà . gườ các kích thích này là vô hại l d ường. Việ ă g ến tần suất triệu chứ g l mụ ều trị quan trọng. Phế quản co thắ trực tiế ư v phản ứ g ường g ảm tình trạng này là ứng với các chất kích thích l , và cả các yếu tố kích thích gián tiếp, yếu tố ưỡng bào tiết chất co thắt phế quản hoặc kích hoạt dây thần kinh cảm giác. khiế Hầu hết các yếu tố kích phát triệu chứ g ườ g ă g tố này bao g m dị nguyên, gắng sứ ư ộng gián tiếp. Các yếu g ươ g ằng cách kích ưỡng bào) và bụi kích ứng, khí SO2 (qua phản xạ phó giao cảm). hoạ ơ ế ă g ản ứng phế quản trong hen là một tình trạng bệnh lý không nhữ g ặc hiệu cho hen mà còn v mạ quả l ị ứng, bệ ơ ường hô hấp khác: viêm phế quản một số bệ ă g ết nhầy. Có thể ơ giải thích sự xuất hiệ ế ă g ản ứng phế ả do gắng sức, các loại khói ươ g phấn,… bụi (khói thuốc lá, bếp than, khí thải ôtô...), không khí lạ ị g ơ ị ứ g ị VIÊM ă g ả ứ g ườ g ế ố g ắ ơ ị ơ 2. ơ ế ệ gẽ ườ g T ứ ế e ả Đ r r ậ ều trị hen bắ ể g ều trị ế . ầu, các quyế ều ch ả ịnh tiế ều trị và xem lạ ược tóm tắt ư 1.3 [19]. ượ ư r ứng của bệ ựa trên một