Tài liệu Phụ nữ mang thai mắc sốt xuất huyết dengue điều trị tại bệnh viện bệnh nhiệt đới diễn biến lâm sàng và kết cục sản khoa

. BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGUYỄN THỊ HỒNG LAN PHỤ NỮ MANG THAI MẮC SỐT XUẤT HUYẾT DENGUE ĐIỀU TRỊ TẠI BỆNH VIỆN BỆNH NHIỆT ĐỚI: DIỄN BIẾN LÂM SÀNG VÀ KẾT CỤC SẢN KHOA CHUYÊN NGÀNH: TRUYỀN NHIỄM VÀ CÁC BỆNH NHIỆT ĐỚI MÃ SỐ: CK 62 72 38 01 LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS. ĐÔNG THỊ HOÀI TÂM TP. HỒ CHÍ MINH, NĂM 2019 . . LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các kết quả nghiên cứu được trình bày trong luận văn là trung thực, khách quan và chưa từng được công bố ở bất kỳ nơi nào. Tác giả luận văn NGUYỄN THỊ HỒNG LAN . . MỤC LỤC Trang Lời cam đoan i Mục lục ii Danh mục các chữ viết tắt iv Bảng đối chiếu thuật ngữ Anh - Việt v Danh mục các bảng vi Danh mục các hình, các biểu đồ, sơ đồ vii MỞ ĐẦU…………………………………………………………………………….…1 Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU .......................................................................... 4 1.1. Tổng quan về bệnh sốt xuất huyết dengue .................................................. .4 1.2. Thay đổi giải phẫu và sinh lý ở phụ nữ mang thai ...................................... 15 1.3. Nhiễm trùng và thai kỳ ................................................................................ 21 1.4. Tình hình nghiên cứu bệnh sốt xuất huyết dengue ở phụ nữ mang thai..………………………………………………………………………..26 Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .......................... 37 2.1. Thiết kế nghiên cứu ..................................................................................... 37 2.2. Đối tượng nghiên cứu .................................................................................. 37 2.3. Thời gian và địa điểm nghiên cứu…………………………………………38 2.4. Cỡ mẫu nghiên cứu ..................................................................................... 38 2.5. Định ngĩa các biến số dùng trong nghiên cứu ............................................. 38 2.6. Mô hình nghiên cứu .................................................................................... 42 2.7. Các bước tiến hành nghiên cứu ................................................................... 42 2.8. Phân tích số liệu và báo cáo kết quả............................................................ 44 2.9. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu ............................................................... 45 . . i Chương 3. KẾT QUẢ ................................................................................................ 46 3.1. Đặc điểm dân số chung ............................................................................... 46 3.2. Đặc điểm lâm sàng ...................................................................................... 48 3.3. Đặc điểm cận lâm sàng ............................................................................... 53 3.4. Diễn biến bệnh............................................................................................. 61 3.5. Ảnh hưởng của thai kỳ lên mức độ nặng sốt xuất huyết dengue ................ 64 3.6. Diễn tiến thai kỳ .......................................................................................... 67 Chương 4. BÀN LUẬN .............................................................................................. 72 4.1. Đặc điểm dân số chung ............................................................................... 72 4.2. Đặc điểm lâm sàng ...................................................................................... 74 4.3. Đặc điểm cận lâm sàng ............................................................................... 78 4.4. Diễn biến bệnh............................................................................................. 85 4.5. Ảnh hưởng của thai kỳ lên mức độ nặng sốt xuất huyết dengue ................ 87 4.6. Diễn tiến thai kỳ .......................................................................................... 90 KẾT LUẬN .................................................................................................................. 97 KIẾNNGHỊ…………………………………………………………………………...99 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC Phụ lục 1. Phiếu thu thập dữ liệu Phụ lục 2. Phiếu thông tin cho bệnh nhân và phiếu chấp thuận tham gia nghiên cứu Phụ lục 3. Danh sách bệnh nhân Phụ lục 4. Quyết định phê duyệt và cho phép thực hiện đề tài . . DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT 1. CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT BC : Bạch cầu BN : Bệnh nhân BVBNĐ : Bệnh viện Bệnh nhiệt đới DTHC PNKMT : Dung tích hồng cầu : Phụ nữ không mang thai PNMT SXH-D : Phụ nữ mang thai : Sốt xuất huyết dengue TC : Tiểu cầu TCN TP. HCM : Tam cá nguyệt : Thành phố Hồ Chí Minh 2. CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG ANH ALT : Alanine aminotransferase APTT : Activated partical thrombopastin time AST : Aspartate aminotransferase CKMB : Creatine kinase MB isoenzyme Hb : Hemoglobin HE : Haematoxylin-Eosin HIV INR IQR : Human immunodeficiency virus : International normalized ratio IU MAC ELISA NS1 PCR PT RNA : International Unit : IgM antibody capture Enzyme-linked Immunosorbent assay : Nonstructural 1 : Polymerase chain reaction : Prothrombin time (Thời gian Prothrombin) : Ribonucleic acid : Interquartile range . . BẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ ANH VIỆT TIẾNG ANH Activated TIẾNG VIỆT partical thromboplastin time : Thời gian thromboplastin từng phần hoạt hoá Human immunodeficiency virus : Vi rút gây suy giảm miễn dịch ở người International normalized ratio : Tỷ số bình thường hóa quốc tế Interquartile range : Khoảng tứ phân vị International Unit : Đơn vị quốc tế IgM antibody capture Enzyme-linked : Phản ứng miễn dịch men bắt kháng Immunosorbent assay thể IgM Nonstructural 1 : Protein không cấu trúc 1 Polymerase chain reaction : Phản ứng khuếch đại chuỗi gen Prothrombin time : Thời gian Prothrombin . i. DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1. Phân bố SXH-D trong cả nước và khu vực phía Nam ................................. 5 Bảng 1.2. Thay đổi hệ tim mạch trong thai kỳ .............................................................. 18 Bảng 3.1. Đặc điểm dân số chung của PNMT mắc SXH-D ......................................... 46 Bảng 3.2. Đặc điểm về thai kỳ của PNMT mắc SXH-D .............................................. 47 Bảng 3.3. Triệu chứng cơ năng trong cả quá trình bệnh. .............................................. 51 Bảng 3.4. Triệu chứng thực thể trong cả quá trình bệnh............................................... 52 Bảng 3.5. Đặc điểm xét nghiệm khẳng định nhiễm dengue ......................................... 53 Bảng 3.6. Phân bố bệnh nhân theo số lượng BC máu thấp nhất ................................... 54 Bảng 3.7. Phân bố bệnh nhân theo số lượng TC máu thấp nhất ................................... 55 Bảng 3.8. Phân bố bệnh nhân theo DTHC máu cao nhất ............................................. 56 Bảng 3.9. Các bất thường trên siêu âm bụng ............................................................... 60 Bảng 3.10. Phân bố các dấu hiệu cảnh báo của bệnh nhân SXH-D ............................. 62 Bảng 3.11. Phân loại mức độ nặng của bệnh SXH-D ................................................... 62 Bảng 3.12. Kết quả xét nghiệm khi tái khám ................................................................ 63 Bảng 3.13. Phân bố mức độ nặng bệnh SXH-D theo giai đoạn thai kỳ........................ 64 Bảng 3.14. Bạch cầu máu thấp nhất theo giai đoạn thai kỳ .......................................... 65 Bảng 3.15. Tiểu cầu máu thấp nhất theo giai đoạn thai kỳ ........................................... 65 Bảng 3.16. DTHC cao nhất theo giai đoạn thai kỳ ....................................................... 66 Bảng 3.17. Xét nghiệm sinh hóa, đông máu theo giai đoạn thai kỳ ............................. 66 Bảng 3.18. Kết cục của người mẹ trong giai đoạn cấp tính .......................................... 68 Bảng 3.19. Đặc điểm 4 ca chuyển dạ sinh trong giai đoạn cấp tính ............................. 69 Bảng 3.20. Kết cục bất lợi của thai nhi trong giai đoạn cấp tính .................................. 70 Bảng 3.21. Kết cục bất lợi của thai nhi ngoài giai đoạn cấp tính ................................. 70 Bảng 3.22. Tổng hợp các kết cục bất lợi của thai nhi ................................................... 71 Bảng 4.1. So sánh kết cục bất lợi của thai kỳ trong một số nghiên cứu ....................... 94 . . i DANH MỤC CÁC HÌNH, BIỂU ĐỒ, SƠ ĐỒ Danh mục các hình Hình 1.1. Cấu trúc của vi rút dengue ............................................................................ .6 Hình 1.2. Hệ gen của vi rút dengue............................................................................... .6 Hình 1.3. Các giai đoạn bệnh sốt xuất huyết dengue .................................................... 10 Hình 1.4. Những thay đổi mức độ hormone và hệ miễn dịch trong thai kỳ ................ 23 Hình 1.5. Các dấu hiệu trên kính hiển vi và nhuộm miễn dịch..................................... 30 Danh mục các biểu đồ Biểu đồ 3.1. Phân bố tỷ lệ bệnh nhân theo ngày bệnh khi vào nghiên cứu .................. 48 Biểu đồ 3.2. Triệu chứng ghi nhận theo bệnh sử .......................................................... 49 Biểu đồ 3.3. Triệu chứng thực thể tại thời điểm vào nghiên cứu ................................. 50 Biểu đồ 3.4. Diễn tiến số lượng bạch cầu máu theo ngày bệnh .................................... 54 Biểu đồ 3.5. Diễn tiến số lượng tiểu cầu máu theo ngày bệnh ..................................... 55 Biểu đồ 3.6. Diễn tiến dung tích hồng cầu máu theo ngày bệnh .................................. 56 Biểu đồ 3.7. Diễn tiến AST và ALT máu theo ngày bệnh ............................................ 57 Biểu đồ 3.8. Diễn tiến albumin máu theo ngày bệnh .................................................... 58 Biểu đồ 3.9. Diễn tiến fibrinogen máu theo ngày bệnh ................................................ 58 Biểu đồ 3.10. Diễn tiến Prothrombine Time máu theo ngày bệnh ............................... 59 Biểu đồ 3.11. Diễn tiến APTT máu theo ngày bệnh ..................................................... 59 Biểu đồ 3.12. Thời gian sốt ........................................................................................... 61 Biểu đồ 3.13. Thời gian nằm viện ................................................................................. 61 Danh mục các sơ đồ Sơ đồ 2.1. Mô hình nghiên cứu ..................................................................................... 42 Sơ đồ 2.2. Các bước thực hiện nghiên cứu ................................................................... 44 Sơ đồ 3.1. Diễn tiến thai kỳ........................................................................................... 67 . . MỞ ĐẦU Sốt xuất huyết dengue là một bệnh nhiễm trùng cấp tính do vi rút dengue gây ra, lây truyền từ người bệnh sang người lành qua trung gian muỗi, chủ yếu là Aedes aegypti. Đây là một bệnh cảnh cấp tính, đa số các trường hợp bệnh tự giới hạn trong vòng 7 ngày. Tuy nhiên một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân có thể rơi vào biến chứng sốc, xuất huyết nặng, tổn thương tạng có thể nguy hại cho tính mạng. Cho đến nay, nhiễm vi rút dengue vẫn chưa có thuốc điều trị đặc hiệu [2], [19]. Trước năm 1970, dịch sốt xuất huyết dengue chỉ được ghi nhận tại 9 quốc gia trên thế giới nhưng sau hơn 30 năm, hiện nay bệnh đã lưu hành ở hơn 100 quốc gia bao gồm chủ yếu các khu vực châu Mỹ, Đông Nam Á và Tây Thái Bình Dương [40]. Trên những bài tổng quan về dịch tễ học về những trận dịch sốt xuất huyết dengue, tuổi trung bình của bệnh nhân thay đổi từ 27 tuổi (trước năm 2010) đến 34 tuổi (sau những năm 2010) [40]. Ngoài ra, đã xuất hiện những bài báo nói về sốt xuất huyết dengue ở người cao tuổi. Những thay đổi về mặt dịch tễ học, cũng như những quan tâm về những trường hợp nặng đã làm cho các nhà khoa học lưu ý đến cơ địa bệnh nhân. Đâu là những cơ địa cần được chú ý? Đối tượng có yếu tố nguy cơ được nhắc đến là phụ nữ mang thai. Phụ nữ mang thai sống trong vùng bệnh sốt xuất huyết dengue lưu hành cũng không tránh khỏi nguy cơ mắc bệnh. Nếu như nhiễm HIV hoặc vi rút viêm gan B đã được hiểu biết nhiều về ảnh hưởng lên thai nhi, thì người ta tự hỏi là khi bị nhiễm vi rút dengue, phụ nữ mang thai có thể bị nặng hơn so với dân số chung hay không? Bệnh sốt xuất huyết dengue có thể gây nên những ảnh hưởng bất lợi cho thai nhi hay không? Thông tin trên y văn thế giới về những ảnh hưởng của thai kỳ lên xuất độ và mức độ nặng của sốt xuất huyết dengue cũng như ảnh hưởng của bệnh sốt xuất huyết dengue lên thai phụ và thai nhi đã được các tác giả trình bày nhưng tư liệu còn hạn chế và đôi khi không thống nhất nhau: . . Một phân tích hệ thống của tác giả Carrol năm 2007 cho rằng thai kỳ không làm tăng xuất độ hay độ nặng của bệnh sốt xuất huyết dengue [32]. Tuy nhiên nghiên cứu có so sánh giữa 2 nhóm phụ nữ mang thai và phụ nữ độ tuổi sinh đẻ không mang thai cùng mắc sốt xuất huyết dengue của Machado (năm 2013) cho thấy nhóm phụ nữ mang thai có tỷ lệ sốt xuất huyết dengue nặng (có thoát huyết tương và/hoặc có sốc) cao hơn gấp 3,4 lần so với nhóm còn lại, đặc biệt ở ba tháng cuối thai kỳ và tỷ lệ tử vong cũng cao hơn [52]. Trong nghiên cứu của Nascimento (2017) cũng cho rằng phụ nữ mang thai mắc sốt xuất huyết dengue có tỷ lệ tử vong cao gấp 3,95 lần so nhóm còn lại, đặc biệt vào ba tháng cuối thai kỳ tỷ lệ này tăng lên gấp 8,55 lần [60]. Còn đối với thai nhi thì nhiễm dengue trong thai kỳ có thể làm gia tăng nguy cơ sinh non gấp 3,34 lần, tăng tỷ lệ trẻ sơ sinh nhẹ cân gấp 2,23 lần [37], tăng nguy cơ sẩy thai gấp 4,2 lần [84] và tăng nguy cơ thai chết lưu gấp 6,8 lần [36]. Các bài tổng quan và nghiên cứu hệ thống lại có nhận định ngược lại cho rằng hiện không đủ bằng chứng cho thấy phụ nữ mang thai mắc sốt xuất huyết dengue tăng nguy cơ sinh non, sinh con nhẹ cân, sẩy thai hoặc thai chết lưu [72], [93]. Việc tìm hiểu tác động qua lại lẫn nhau của thai kì và bệnh sốt xuất huyết dengue rõ ràng vẫn còn nhiều ý kiến trái chiều. Việt Nam nằm trong vùng sốt xuất huyết dengue lưu hành, số lượng ca phụ nữ mang thai mắc sốt xuất huyết dengue được ghi nhận ngày càng nhiều hơn nhưng cho đến nay, chúng tôi chưa thấy được báo cáo một cách hệ thống. Bệnh viện Bệnh nhiệt đới tại Thành phố Hồ Chí Minh là một bệnh viện tuyến trung ương chuyên ngành Truyền nhiễm, hàng năm tiếp nhận và điều trị khoảng 10.000 trường hợp sốt xuất huyết dengue cả trẻ em lẫn người lớn, trong đó có cả phụ nữ mang thai. Đối diện với các trường hợp bệnh có một số kết cục bất lợi cho cả mẹ và thai nhi như xuất huyết sau sinh đặc biệt khi can thiệp sinh mổ, hoặc sẩy thai, sinh non, chúng tôi thấy rằng có nhu cầu tìm hiểu sâu hơn về các đối tượng này. Quá trình bệnh lý cấp tính của nhiễm vi rút dengue sẽ tạo ra những bức tranh lâm sàng và cận lâm sàng như thế nào? thai kỳ có ảnh hưởng như thế nào lên mức độ nặng của bệnh sốt xuất huyết dengue? Những kết cục bất lợi của người mẹ và thai nhi có phải do sốt xuất huyết dengue ảnh hưởng hay không? . . Mong muốn trả lời các câu hỏi trên là lý do để chúng tôi tiến hành nghiên cứu này, tìm hiểu về diễn biến bệnh sốt xuất huyết dengue ở đối tượng phụ nữ mang thai nhập viện tại Bệnh viện Bệnh nhiệt đới. Đề tài được thực hiện theo các mục tiêu sau: MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, và diễn tiến của bệnh sốt xuất huyết dengue ở phụ nữ mang thai. 2. Khảo sát mối tương quan giữa tuổi thai khi mắc sốt xuất huyết dengue với các mức độ nặng của bệnh sốt xuất huyết dengue. 3. Mô tả tai biến sản khoa của người mẹ và kết cục bất lợi của thai nhi ở phụ nữ mang thai bị sốt xuất huyết dengue. . . Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. TỔNG QUAN VỀ BỆNH SỐT XUẤT HUYẾT DENGUE 1.1.1. Tình hình bệnh sốt xuất huyết dengue Sốt xuất huyết dengue (SXH-D) được ghi nhận đầu tiên trong bách khoa toàn thư y học Trung Quốc từ thời nhà Jin (265-420 sau công nguyên), được gọi là “chất độc nước” liên quan đến côn trùng bay. Vào những năm 1780, các vụ dịch SXH-D được công nhận lần đầu gần như xuất hiện đồng thời ở châu Á, châu Phi và Bắc Mỹ. Trường hợp SXH-D được chẩn đoán đầu tiên vào năm 1789 tại Hoa Kỳ, do Benjamin Rush, người đặt ra thuật ngữ “sốt gãy xương” vì biểu hiện đau cơ và đau khớp [43]. Bệnh đang nhanh chóng lan ra những khu vực mới, ước tính có khoảng 390 triệu người nhiễm bệnh hàng năm, trong số đó khoảng 96 triệu người có biểu hiện triệu chứng lâm sàng [29]. Tại Việt Nam, SXH-D được ghi nhận lần đầu tiên năm 1958 tại Hà Nội, năm 1960 tại Thành phố Hồ Chí Minh, sau đó lan rộng ra cả nước. Dịch chủ yếu xảy ra ở khu đông dân cư với chu kỳ gây dịch khoảng 4 năm một lần. Tổng số ca mắc SXH-D trên cả nước những năm gần đây vẫn còn rất cao (Bảng 1.1), trong đó riêng khu vực phía Nam chiếm hơn 85% số ca mắc và 90% số ca tử vong do SXH-D [78]. Theo Văn phòng đại diện của Tổ chức Y tế thế giới tại Việt Nam, từ năm 2005 nước ta đã thành công trong việc kiểm soát tỷ lệ tử vong do SXH-D (với tỷ lệ tử vong dưới 1/1000 trường hợp) nhưng không thành công trong việc giảm số lượng mắc SXH-D. Hằng năm quỹ chính phủ phân bổ cho chương trình phòng chống SXH-D từ 1 đến 5 triệu đô la Mỹ [91]. . . Bảng 1.1. Phân bố SXH-D trong cả nước và khu vực phía Nam Năm Cả nước Khu vực phía Nam Số mắc SXH-D Tử vong SXH-D Số mắc SXH-D Tử vong SXH-D 2010 128.710 109 74.040 80 2011 69.878 61 60.418 59 2012 86.017 80 67.852 61 2013 66.378 42 33.626 21 2014 32.052 20 25.002 19 2015 94.743 58 50.205 49 2016 110.876 36 59.349 34 “Nguồn: Viện Pastuer Thành phố Hồ Chí Minh, 2017” [17]. Năm 1997, Tổ chức Y tế thế giới đã đưa ra phân loại bệnh SXH-D như sau: sốt không đặc hiệu, sốt dengue và SXH-D. Điểm khác biệt giữa sốt dengue và SXH-D là biểu hiện thoát huyết tương chỉ xảy ra trong SXH-D. Tuy nhiên trong quá trình thực hành lâm sàng có một số bất cập nên đến năm 2009, bệnh SXH-D được phân loại lại thành: SXH-D không có dấu hiệu cảnh báo (gọi tắt SXH-D), SXH-D có dấu hiệu cảnh báo và SXH-D nặng [42]. 1.1.2. Đặc điểm vi rút dengue Vi rút dengue là một loại vi rút RNA (Ribonucleic acid) đơn lẻ, cực dương thuộc nhóm Arbovirus, giống Flavivirus, họ Flaviviridae. Vi rút dengue có hình cầu, kích thước khoảng 50 nm và được bao bọc bởi lớp màng lipid. Trên bề mặt màng vi rút được gắn với 180 bản sao của protein vỏ (E) bởi một phân đoạn màng ngắn. Vi rút này có khoảng 11.000 cơ sở gen mã hóa các polyprotein đơn lớn, được tách thành một số peptide trưởng thành cấu trúc và không cấu trúc. Polyprotein về cơ bản được chia thành:  Protein cấu trúc: capsid (C), màng (prM), vỏ glycoprotein (E).  Protein không cấu trúc: NS1, NS2a, NS2b, NS3, NS4a, NS4b, NS5.  Các vùng không mã hóa ngắn trên cả đầu 5 'và 3' [67]. . . Hình 1.1. Cấu trúc của vi rút dengue “Nguồn: Nature Education 2011” [78]. Hình 1.2. Hệ gen của vi rút dengue “Nguồn: Guzman, 2010” [41]. Vi rút dengue có nhiều loại kháng nguyên, dựa vào sự khác biệt của các điểm quyết định kháng nguyên người ta chia vi rút dengue làm 4 serotype là 1, 2, 3 và 4. Tuy vậy các serotype này cũng có một số quyết định kháng nguyên chung nên có hiện tượng phản ứng miễn dịch chéo sau khi nhiễm bệnh. Nhiễm trùng với bất kỳ một serotype nào tạo ra miễn dịch suốt đời đối với serotype đó và chỉ bảo vệ được trong vài tháng đối với các serotype còn lại. Vi rút thường hiện diện trong máu của bệnh nhân trong giai đoạn cấp và mất dần trong giai đoạn hồi phục của bệnh [27]. Vào tháng 10 năm 2013, các nhà khoa học đã phát hiện thêm một serotype mới của vi rút dengue trên một bệnh nhân tại Malaysia và đặt tên là serotype 5 [58]. 1.1.3. Trung gian truyền bệnh và đường lây Trung gian truyền bệnh chính là muỗi Aedes aegypti và kế tiếp là muỗi Aedes albopictus. Người bị nhiễm vi rút dengue do muỗi đốt. Muỗi A. aegypti hoạt động vào ban ngày và chỉ có muỗi cái mới đốt người và truyền bệnh. Khi muỗi hút . . máu người bệnh, vi rút sẽ ủ bệnh trong cơ thể muỗi khoảng 8 đến 12 ngày và sau đó có khả năng truyền bệnh cho người. Khi vi rút vào cơ thể người, chúng tuần hoàn trong máu từ 3 đến 14 ngày (trung bình 4-7 ngày). Trong khoảng thời gian này nếu muỗi Aedes hút máu người thì vi rút sẽ truyền từ người sang cho muỗi và tiếp tục phát triển trong ống tiêu hóa, tuyến nước bọt của muỗi, chờ cơ hội truyền cho người khác [38]. 1.1.4. Yếu tố ký chủ Bệnh SXH-D có thể gặp ở cả trẻ em và người lớn. Trước đây, bệnh thường gặp ở trẻ em, lứa tuổi mắc bệnh cao nhất từ 2 đến 9 tuổi, tỷ lệ trẻ trai và gái như nhau. Tuy nhiên, số lượng người lớn mắc SXH-D ngày càng gia tăng. Mắc bệnh SXH-D lần đầu gọi là sơ nhiễm, mắc bệnh lần hai gọi là thứ nhiễm. Khi nhiễm lần hai, hoặc đã có sẵn kháng thể trong máu, hoặc có kháng thể của mẹ truyền sang (trẻ nhũ nhi) nên dễ rơi vào tình trạng sốc. Kháng thể kháng dengue chỉ có tính bảo vệ với serotype mắc phải, do đó bệnh nhân vẫn có thể bị nhiễm với các serotype còn lại. Khi nhiễm lần hai nếu có kháng thể trung hòa, có thể bất hoạt các kháng nguyên, nhưng nếu có sự hiện diện của kháng thể hưng phấn thì phản ứng miễn dịch có thể xảy ra dữ dội dẫn đến tình trạng sốc [19]. Một số nghiên cứu cho thấy SXH-D nặng và tỷ lệ tử vong cao hơn ở bệnh nhân trẻ em và người lớn tuổi, có bệnh lý mạn tính kèm theo như hen phế quản, bệnh thận mạn, đái tháo đường [39]. 1.1.5. Cơ chế bệnh sinh Hai cơ chế gây rối loạn sinh học quan trọng trong bệnh SXH-D giải thích các biểu hiện lâm sàng là tình trạng tăng tính thấm thành mạch và rối loạn đông máu.  Tăng tính thấm thành mạch: là hậu quả của một quá trình miễn dịch phức tạp liên quan đến sự gia tăng các hóa chất trung gian trong máu. Quan trọng nhất là tumor necrosis factor alpha (TNF-), interferon-gamma (IFN-) và interleukin-2 (IL-2), interleukin-8 (IL-8), bổ thể. Ngoài ra, còn có kháng thể đối với protein NS1 của vi rút, hoạt hóa bổ thể tạo C3a, C5a, các hóa chất trung gian như yếu tố hoạt hóa tiểu cầu, histamin. Các hóa chất trung gian sẽ có tác động trực tiếp trên tế bào . . nội mạc mạch máu để gây ra hiện tượng tăng tính thấm thành mạch làm thất thoát huyết tương. Hiện tượng này sẽ đưa đến tình trạng cô đặc máu thường được đánh giá qua trị số dung tích hồng cầu. Mức độ nặng của tăng tính thấm thành mạch sẽ dẫn đến thoát dịch ra gian bào gây nên sốc do giảm thể tích trên lâm sàng [19], [27].  Xuất huyết: có thể do các nguyên nhân như giảm số lượng tiểu cầu, rối loạn đông máu và thành mạch không bền vững, rất dễ vỡ nếu làm các thủ thuật hay tiêm chích. Tiểu cầu giảm do tiểu cầu kết dính vào hai bên thành mạch bị tổn thương, do bị tiêu thụ trong quá trình tăng đông rải rác trong lòng mạch. Đời sống tiểu cầu giảm chủ yếu trong tuần thứ nhất của bệnh, có hiện tượng tủy xương bị ức chế, mẫu tiểu cầu còn nhưng ít sinh tiểu cầu non. Từ khoảng ngày thứ 8 trở đi, tủy phục hồi dần [4], [9]. Ngoài ra, chức năng tiểu cầu cũng bị rối loạn: trong giai đoạn sớm của bệnh, sự kết tập tiểu cầu bị suy giảm do sự giảm adenosine diphosphate (ADP). Các yếu tố đông máu trong huyết tương giảm là do tăng tiêu thụ trong nội mạch hoặc do suy giảm tổng hợp do tổn thương gan. Giảm các yếu tố đông máu như antithrombin III, protein S và protein C trong máu là do khả năng chúng thoát khỏi thành mạch trong hiện tượng tăng tính thấm thành mạch, được chứng minh qua nghiên cứu của Bridget Wills [92]. Fibrinogen cũng được cho là do bị thoát ra khỏi lòng mạch như những protein khác mặc dù chúng có trọng lượng phân tử lớn. 1.1.6. Biểu hiện lâm sàng và xét nghiệm Nhiễm vi rút dengue biểu hiện với nhiều bệnh cảnh lâm sàng khác nhau như nhiễm trùng không triệu chứng, sốt không đặc hiệu hoặc bệnh cảnh SXH-D điển hình gồm các giai đoạn sau: 1.1.6.1. Giai đoạn sốt  Lâm sàng: sốt cao đột ngột, nhức đầu, chán ăn, buồn nôn, da sung huyết, đau cơ, đau khớp, nhức hai hố mắt. Thường có chấm xuất huyết dưới da, chảy máu chân răng hoặc máu mũi.  Xét nghiệm: Dung tích hồng cầu (DTHC) bình thường, số lượng tiểu cầu (TC) bình thường hoặc giảm, số lượng bạch cầu (BC) thường giảm [2], [90]. 1.1.6.2. Giai đoạn nguy hiểm . .  Lâm sàng: Thường vào ngày thứ 3-7 của bệnh. Người bệnh có thể còn sốt hoặc đã giảm sốt, có thể có các biểu hiện sau:  Biểu hiện thoát huyết tương do tăng tính thấm thành mạch (thường kéo dài 24-48 giờ): Tràn dịch màng phổi, màng bụng, nề mi mắt, gan to, có thể đau. Nếu thoát huyết tương nhiều sẽ dẫn đến sốc.  Xuất huyết: Xuất huyết dưới da như chấm hoặc nốt xuất huyết rải rác ở mặt trước hai cẳng chân, mặt trong hai cánh tay, bụng, đùi, mạn sườn hoặc mảng bầm tím. Xuất huyết niêm mạc như chảy máu mũi, máu răng, tiểu ra máu, kinh nguyệt kéo dài hoặc xuất hiện kinh sớm hơn kỳ hạn. Xuất huyết nội tạng như tiêu hóa, phổi, não là biểu hiện nặng.  Một số trường hợp nặng có thể biểu hiện suy tạng như viêm gan nặng, viêm não, viêm cơ tim. Những biểu hiện nặng này có thể xảy ra ở người bệnh không có dấu hiệu thoát huyết tương rõ hoặc không sốc.  Xét nghiệm: DTHC tăng so với giá trị ban đầu của người bệnh hoặc so với giá trị trung bình của dân số ở cùng lứa tuổi. TC giảm dưới 100.000/µL. Men gan AST, ALT thường tăng, albumin máu giảm, trường hợp nặng có thể có rối loạn đông máu. Siêu âm hoặc X quang có thể phát hiện tràn dịch màng bụng, màng phổi [2], [90]. 1.1.6.3. Giai đoạn hồi phục  Lâm sàng: Sau 24-48 giờ của giai đoạn nguy hiểm, có hiện tượng tái hấp thu dần dịch từ mô kẽ vào bên trong lòng mạch. Giai đoạn này kéo dài 48-72 giờ. Người bệnh hết sốt, toàn trạng tốt lên, thèm ăn, huyết động ổn định và tiểu nhiều. Có thể có nhịp tim chậm và thay đổi về điện tâm đồ.  Xét nghiệm: DTHC trở về bình thường hoặc có thể thấp hơn do hiện tượng pha loãng máu khi dịch được tái hấp thu trở lại. BC máu thường tăng lên sớm sau giai đoạn hạ sốt. TC máu dần trở về bình thường, muộn hơn so với BC [2], [90]. . 0. Hình 1.3. Các giai đoạn bệnh sốt xuất huyết dengue “Nguồn WHO, 2009” [90]. 1.1.7. Chẩn đoán mức độ nặng của bệnh sốt xuất huyết dengue Để đánh giá và tiên lượng bệnh nhân được chính xác, Tổ chức y tế Thế giới năm 2009 và Bộ Y tế Việt Nam năm 2011 đã đưa ra phân loại bệnh SXH-D gồm ba mức độ như sau: SXH-D, SXH-D có dấu hiệu cảnh báo và SXH-D nặng. 1.1.7.1. Sốt xuất huyết dengue  Lâm sàng: Bệnh nhân có biểu hiện sốt cao đột ngột từ 2-7 ngày và có ít nhất 2 trong các dấu hiệu sau: nhức đầu, chán ăn, buồn nôn; da sung huyết, phát ban; đau cơ, đau khớp, nhức hai hố mắt; biểu hiện xuất huyết: chấm xuất huyết ở dưới da, chảy máu chân răng hoặc chảy máu cam [2], [90].  Xét nghiệm: DTHC bình thường hoặc tăng, TC máu bình thường hoặc hơi giảm, BC máu thường giảm [2], [90]. 1.1.7.2. Sốt xuất huyết dengue có dấu hiệu cảnh báo Bao gồm các triệu chứng lâm sàng của SXH-D, kèm theo các dấu hiệu cảnh báo sau: vật vã, lừ đừ, li bì; đau bụng vùng gan hoặc ấn đau vùng gan; gan to hơn 2 cm; nôn nhiều; xuất huyết niêm mạc; tiểu ít. Xét nghiệm máu DTHC tăng cao, TC giảm nhanh chóng [2], [90]. . 1. 1.1.7.3. Sốt xuất huyết dengue nặng Khi có một trong các biểu hiện sau: thoát huyết tương nặng dẫn đến sốc SXH-D, ứ dịch ở khoang màng phổi và ổ bụng nhiều hoặc xuất huyết nặng hoặc suy tạng.  Sốc SXH-D: suy tuần hoàn cấp, thường xảy ra vào ngày thứ 3-7 của bệnh, biểu hiện vật vã, bứt rứt hoặc li bì; lạnh đầu chi, da lạnh ẩm; mạch nhanh nhẹ, huyết áp kẹp (hiệu số huyết áp tối đa và tối thiểu ≤20 mmHg) hoặc tụt huyết áp hoặc không đo được huyết áp; tiểu ít [2], [90].  Xuất huyết nặng: chảy máu cam nặng (cần nhét gạc vách mũi), rong kinh nặng, xuất huyết trong cơ và phần mềm, xuất huyết đường tiêu hóa và nội tạng, thường kèm theo tình trạng sốc nặng, giảm tiểu cầu, thiếu oxy mô và toan chuyển hóa có thể dẫn đến suy đa tạng và đông máu nội mạch nặng. Các yếu tố đông máu bất thường như fibrinogen giảm, thời gian Prothrombin (PT) và APTT (Activated Partial Thromboplastin Time) kéo dài [2], [90].  Suy tạng nặng: suy gan cấp, men gan AST hoặc ALT ≥1000 IU/L; suy thận cấp; rối loạn tri giác; viêm cơ tim, suy tim, hoặc suy chức năng các cơ quan khác [2], [90]. 1.1.8. Xét nghiệm chẩn đoán sốt xuất huyết dengue 1.1.8.1. Huyết thanh chẩn đoán: Khảo sát đáp ứng miễn dịch của bệnh nhân sau khi mắc SXH-D, kết quả xét nghiệm không cho biết mắc serotype nào nhưng có thể biết được tình trạng sơ nhiễm hay tái nhiễm.  Phản ứng miễn dịch men (ELISA) có thể khảo sát hiệu giá kháng thể của từng lớp immunoglobulin (IgM, IgG), tính được tỷ lệ giữa IgM và IgG để phân biệt đáp ứng miễn dịch là sơ nhiễm (IgM tăng đơn thuần) hay thứ nhiễm (IgM, IgG cùng tăng).  Xét nghiệm nhanh chẩn đoán SXH-D thuộc loại phản ứng miễn dịch sắc ký dựa vào nguyên lý phản ứng miễn dịch men, cho kết quả nhanh trong vòng 5 phút [19]. . 2. 1.1.8.2. Tìm kháng nguyên hoặc RNA của vi rút hoặc nuôi cấy vi rút Mẫu bệnh phẩm có thể là máu, huyết thanh, mẫu mô sinh thiết, lấy mẫu bệnh phẩm trong giai đoạn sốt từ ngày 1-5 của bệnh.  Xét nghiệm tìm kháng nguyên NS1: NS1 là một loại glycoprotein không cấu trúc rất cần thiết cho sự sống của Flavivirus. NS1 có tính bền vững và hiện diện nồng độ cao trong huyết thanh người bệnh SXH-D trong những ngày đầu của bệnh. Kỹ thuật phản ứng miễn dịch men giúp phát hiện NS1 từ ngày 1 đến ngày 9 sau khi khởi sốt, cả trong sơ nhiễm và tái nhiễm trước khi kháng thể IgM được phát hiện. Hiện nay chẩn đoán sớm nhiễm dengue dựa vào phát hiện kháng nguyên NS1 đang được áp dụng rộng rãi trên thực hành lâm sàng. Nhìn chung các bộ kít thương mại cho độ đặc hiệu cao gần 100% vì không có phản ứng chéo với Flavivirus khác nhưng độ nhạy cảm thay đổi tùy thuộc vào đặc tính mẫu xét nghiêm (thời điểm lấy mẫu, serotype, SXH-D sơ nhiễm hay tái nhiễm, các nguyên nhân gây sốt cấp tính, vùng dịch tễ…) [27].  Phản ứng khuếch đại chuỗi gen (PCR): giúp chẩn đoán bệnh sớm trong giai đoạn đầu với độ nhạy 98,5% và độ đặc hiệu 100%. Đây là một xét nghiệm kỹ thuật cao, đắt tiền [27].  Nuôi cấy vi rút: là phương pháp chính xác nhất để chẩn đoán xác định nhiễm vi rút dengue cấp, giúp xác định được serotype. Mẫu bệnh phẩm nên lấy vào giai đoạn sớm của bệnh sẽ cho kết quả dương tính cao. Tuy nhiên xét nghiệm này rất đắt tiền, cần phòng xét nghiệm hiện đại và chuyên viên tay nghề cao [27], [90]. 1.1.9. Điều trị Bên cạnh việc xử trí các triệu chứng, nguyên tắc điều trị bệnh SXH-D dựa vào những hiểu biết về sinh bệnh học, đó là bồi hoàn nhanh chóng và hiệu quả số lượng huyết tương bị mất do thoát mạch bằng các dung dịch điện giải và dung dịch keo, cải thiện nhanh chóng tình trạng rối loạn tuần hoàn, giảm nguy cơ đông máu nội mạch rải rác qua việc truyền máu và các chế phẩm của máu nếu có xuất huyết nhiều. Tiên lượng của bệnh phụ thuộc vào việc chẩn đoán sớm, điều trị kịp thời và đúng đắn [2], [90]. .