Tài liệu Nghiên cứu hoạt độ enzym adenosine deaminase trong huyết thanh ở bệnh nhân có hội chứng chuyển hóa

. BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH ----------------- HUỲNH THỊ NGỌC ÁNH NGHIÊN CỨU HOẠT ĐỘ ENZYM ADENOSINE DEAMINASE TRONG HUYẾT THANH Ở BỆNH NHÂN CÓ HỘI CHỨNG CHUYỂN HÓA LUẬN VĂN THẠC SĨ KỸ THUẬT XÉT NGHIỆM Y HỌC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – 2019 . . BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH ----------------- HUỲNH THỊ NGỌC ÁNH NGHIÊN CỨU HOẠT ĐỘ ENZYM ADENOSINE DEAMINASE TRONG HUYẾT THANH Ở BỆNH NHÂN CÓ HỘI CHỨNG CHUYỂN HÓA Chuyên ngành : Kỹ thuật xét nghiệm y học Mã số 8720601 : LUẬN VĂN THẠC SĨ KỸ THUẬT XÉT NGHIỆM Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS. LÂM VĨNH NIÊN TS. VÕ NGUYÊN TRUNG THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – 2019 . . LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các tài liệu trích dẫn, các số liệu trong luận văn là hoàn toàn trung thực và tuân theo đúng yêu cầu của một luận văn thạc sĩ. Luận văn này là duy nhất và chưa từng được công bố trong bất kỳ công trình nào khác. Tác giả luận văn HUỲNH THỊ NGỌC ÁNH . . MỤC LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT ................................................................ i DANH MỤC THUẬT NGỮ ANH – VIỆT ...................................................... ii DANH MỤC CÁC BẢNG .............................................................................. iv DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ .......................................................................... vi DANH MỤC CÁC HÌNH ............................................................................... vii DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ ............................................................................. vii ĐẶT VẤN ĐỀ................................................................................................... 1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU ........................................................... 4 1.1. HỘI CHỨNG CHUYỂN HÓA............................................................... 4 1.2. ĐẠI CƯƠNG VỀ ADENOSINE DEAMINASE (ADA) ..................... 14 1.3. CÁC NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI .............................. 28 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .............. 29 2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU .............................................................. 29 2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........................................................ 31 2.3. ĐẠO ĐỨC NGHIÊN CỨU ................................................................ 54 CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ....................................................... 56 3.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU................. 56 3.2. ĐẶC ĐIỂM ADA HUYẾT THANH CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU ............................................................................................................. 63 3.3. MỐI TƯƠNG QUAN GIỮA ADA VỚI CHU VI VÒNG BỤNG VÀ CÁC THÀNH TỐ CỦA HCCH .................................................................. 65 . . 3.4. MỐI TƯƠNG QUAN GIỮA HOẠT ĐỘ ADA VỚI CÁC CHỈ SỐ SINH XƠ VỮA LIPID MÁU ...................................................................... 68 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN .............................................................................. 70 4.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA NHÓM NGHIÊN CỨU ........................... 70 4.2. ĐẶC ĐIỂM ADA HUYẾT THANH CỦA NHÓM NGHIÊN CỨU... 76 4.3. LIÊN QUAN GIỮA HOẠT ĐỘ ADA VÀ CÁC THÀNH TỐ CỦA HCCH ........................................................................................................... 78 KẾT LUẬN ..................................................................................................... 84 . . DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT BV : Bệnh viện ĐTĐ : Đái tháo đường HA : Huyết áp HATT : Huyết áp tâm thu HATTr : Huyết áp tâm trương HCCH : Hội chứng chuyển hóa KCCLXN : Kiểm chuẩn chất lượng xét nghiệm NST : Nhiễm sắc thể RLLP : Rối loạn lipid máu TCYTTG : Tổ chức y tế thế giới THA : Tăng huyết áp TP. HCM : Thành phố Hồ Chí Minh VG : Viêm gan XVĐM : Xơ vữa động mạch . . DANH MỤC THUẬT NGỮ ANH – VIỆT Từ viết tắt Tiếng Anh Đối chiếu thuật ngữ Anh – Việt ADA Adenosine deaminase BMI Body Mass Index Chỉ số khối cơ thể CD26 Cluster of differentiation 26 Cụm biệt hóa 26 EGIR European group for the study of insulin resistance Nhóm nghiên cứu về kháng insulin của Châu Âu G-6-P Glucose-6-phosphate G-6-PDH Glucose-6-phosphate dehydrogenase HDL-c High density lipoprotein – Cholesterol Cholesterol của lipoprotein tỷ trọng cao IDF International diabetes federation Liên đoàn đái tháo đường thế giới IL-6 Interleukin – 6 LDL-c Low density lipoprotein Cholesterol NADH Nicotinamide adenine dinucleotide NCEP/ATP III National Education Cholesterol Program/Adult Treatment Panel III. . Cholesterol của lipoprotein tỷ trọng thấp . NHLBI National heart, lung and blood Viện nghiên cứu tim phổi và huyết học quốc gia tại institute Hoa Kỳ PAI-1 Plasminogen 1 QC Quality control RNA Ribonucleic acid SCID Severe Combined Immuno Deficiency Bệnh suy giảm miễn dịch kết hợp nghiêm trọng TC Total cholesterol Cholesterol toàn phần TG Triglycerid TNF-a Alpha tumor necrosis factor Yếu tố hoại tử u WHF World Heart Federation Liên đoàn tim mạch thế giới WHO World health organization Tổ chức y tế thế giới . Kiểm tra chất lượng . DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán hội chứng chuyển hóa của WHO ............... 11 Bảng 1.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán HCCH của EGIR 1999 ............................... 12 Bảng 1.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán hội chứng chuyển hóa của NCEP/ATP III năm 2001. ........................................................................................................ 13 Bảng 1.4. Tiêu chuẩn chẩn đoán HCCH của IDF năm 2005 .......................... 14 Bảng 2.1. Các biến số về lâm sàng ................................................................ 34 Bảng 2.2. Các biến số về cận lâm sàng ........................................................... 35 Bảng 2.3. Các mức độ rối loạn cholesterol toàn phần huyết thanh. ............... 42 Bảng 2.4. Các mức độ rối loạn triglyceride huyết thanh. ............................... 44 Bảng 2.5. Các mức độ rối loạn LDL-c huyết thanh. ....................................... 48 Bảng 3.1. Đặc điểm phân bố theo giới của từng nhóm nghiên cứu ............... 57 Bảng 3.2. Tuổi trung bình của nhóm bệnh và nhóm chứng............................ 57 Bảng 3.3. Đặc điểm hút thuốc lá của nhóm nghiên cứu ................................. 58 Bảng 3.4. Đặc điểm vòng bụng nhóm nghiên cứu .......................................... 58 Bảng 3.5. Đặc điểm BMI trung bình của nhóm nghiên cứu ........................... 59 Bảng 3.6. Huyết áp trung bình của nhóm nghiên cứu .................................... 60 Bảng 3.7. Đặc điểm huyết áp của nhóm nghiên cứu....................................... 60 Bảng 3.8. Đặc điểm glucose máu của nhóm nghiên cứu ................................ 61 Bảng 3.9. Đặc điểm lipid máu của nhóm nghiên cứu ..................................... 61 Bảng 3.10. Đặc điểm rối loạn lipid máu của nhóm nghiên cứu...................... 62 Bảng 3.11. Đặc điểm các chỉ số sinh xơ vữa lipid của nhóm nghiên cứu ..... 62 Bảng 3.12. Đặc điểm rối loạn chỉ số sinh xơ vữa lipid máu ........................... 63 Bảng 3.13. Đặc điểm hoạt độ ADA của nhóm bệnh và nhóm chứng............. 63 Bảng 3.14. Hoạt độ ADA theo huyết áp của nhóm nghiên cứu...................... 64 . . Bảng 3. 15. Đặc điểm ADA theo giới và tình trạng hút thuốc lá.................... 64 Bảng 3.16. Tương quan giữa hoạt độ ADA theo chu vi vòng bụng và thành tố của HCCH ....................................................................................................... 65 Bảng 3.17. Tương quan giữa hoạt độ ADA với các chỉ số sinh xơ vữa lipid . 68 Bảng 4.1. So sánh tỷ số nam/nữ trong các nghiên cứu về HCCH .................. 70 Bảng 4. 2. So sánh hoạt độ ADA ở nhóm nghiên cứu với một số tác giả. ..... 77 . . DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1. Đặc điểm giới tính của dân số nghiên cứu ................................. 56 Biểu đồ 3.2. Phân bố tỷ lệ BMI của nhóm nghiên cứu ................................... 59 Biểu đồ 3.3. Mối tương quan giữa ADA và vòng bụng.................................. 65 Biểu đồ 3.4. Mối tương quan giữa ADA với BMI.......................................... 66 Biểu đồ 3.5. Mối tương quan giữa ADA và glucose máu đói ........................ 66 Biểu đồ 3.6. Mối tương quan giữa ADA và triglyceride ................................ 67 Biểu đồ 3.7. Mối tương quan giữa ADA và HDL-c ....................................... 67 Biểu đồ 3.8. Mối tương quan giữa ADA và nonHDL-c ................................. 68 Biểu đồ 3.9. Mối tương quan giữa ADA và TC/ HDL-c ................................ 69 Biểu đồ 3.10. Mối tương quan giữa ADA và TG/ HDL-c .............................. 69 . . DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1. ADA xúc tác phản ứng khử amin của adenosine thành inosine ..... 15 Hình 1.2. Vị trí trung tâm hoạt động của adenosine deaminase ..................... 16 Hình 1.3. Cấu trúc không gian của phân tử adenosine deaminase ................. 17 Hình 1.4. Cấu tạo hóa học của adenosine ....................................................... 17 Hình 2.1. Hóa chất chạy QC hàng ngày.......................................................... 39 Hình 2.2. Máy miễn dịch Architect ci8200 ..................................................... 40 Hình 2.3. Khu vực chứa hóa chất của máy Architect ci8200 ......................... 40 Hình 2.4. Hóa chất glucose của Abbott .......................................................... 41 Hình 2.5. Biểu đồ Levey-Jennings grap của glucose ...................................... 41 Hình 2.6. Hóa chất cholesterol của Abbott ..................................................... 43 Hình 2.7. Biểu đồ Levey-Jennings grap của cholesterol ................................ 43 Hình 2.8. Hóa chất triglyceride của Abbott .................................................... 45 Hình 2.9. Biểu đồ Levey-Jennings grap của triglyceride................................ 45 Hình 2.10. Hóa chất HDL-c của Abbott ......................................................... 46 Hình 2.11. Biểu đồ Levey-Jennings grap của HDL-c..................................... 46 Hình 2.12. Hóa chất LDL-c của Abbott .......................................................... 47 Hình 2.13. Biểu đồ Levey-Jennings grap của LDL-c ..................................... 47 Hình 2.14. Máy xét nghiệm Backman counter AU480. ................................. 49 Hình 2.15. Hóa chất calibration ADA............................................................. 50 Hình 2.16. Hóa chất QC ADA ........................................................................ 51 Hình 2.17. Mẫu nghiên cứu làm xét nghiệm ADA ......................................... 52 DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ Sơ đồ 2.1. Sơ đồ thiết kế nghiên cứu .............................................................. 33 . . ĐẶT VẤN ĐỀ Hiện nay, hội chứng chuyển hóa là một trong những vấn đề về sức khỏe rất được cộng đồng quan tâm. Ở Mỹ, hội chứng chuyển hóa ảnh hưởng đến 60% dân số Hoa Kỳ trên 50 tuổi, gặp trong 4,6% người bình thường; 22,4% người thừa cân và 59,6% người béo phì. Ở độ tuổi càng cao thì tỷ lệ phụ nữ mắc hội chứng cao hơn nam giới [3], [25], [52]. Tỷ lệ mắc hội chứng chuyển hóa tăng ở người lớn tuổi, phụ nữ mãn kinh, hút thuốc lá, ăn nhiều carbohydrat, ít hoạt động thể lực [52], [63]. Tỷ lệ có hội chứng chuyển hóa ở những ở những bệnh nhân bị bệnh mạch vành là 50%, trong đó 37% ở những bệnh nhân bị bệnh động mạch vành sớm (tuổi 45), đặc biệt là ở phụ nữ [64], [68]. Hội chứng chuyển hóa bao gồm các rối loạn như béo phì, rối loạn chuyển hóa glucose, kháng insulin, tăng huyết áp và rối loạn chuyển hóa lipid máu, tương tác với nhau theo nhiều cơ chế phức tạp làm tăng nguy cơ mắc bệnh tim mạch, đái tháo đường týp 2, ung thư…[11], [45], [69]. Những người có hội chứng chuyển hóa sẽ có nguy cơ cao mắc bệnh đái tháo đường nếu người bệnh không thay đổi thói quen sống như thay đổi chế độ ăn và tập thể dục để điều chỉnh tình trạng đề kháng insulin và kiểm soát đường huyết. Tương tự, tình trạng tăng cholesterol máu cũng như tăng huyết áp trong hội chứng chuyển hóa nếu không được khắc phục sẽ góp phần tạo nên mảng xơ vữa động mạch, từ đó dẫn đến các bệnh tim mạch như nhồi máu cơ tim và tai biến mạch máu não [7], [78]. Hội chứng chuyển hóa ảnh hưởng nhiều đến chất lượng cuộc sống của người bệnh và làm tăng chi phí chăm sóc y tế của các nước trên thế giới. . . Cơ chế gây bệnh của hội chứng chuyển hóa chưa rõ ràng nhưng tình trạng béo phì và kháng insulin được chứng minh là nguyên nhân chính. Gần đây các rối loạn khác như tình trạng viêm mạn tính, tiền tăng đông mạn tính, gan nhiễm mỡ…cũng cho thấy có vai trò trong hội chứng chuyển hóa, làm cơ chế sinh bệnh càng phức tạp hơn [66]. Gần đây, nhiều nghiên cứu chứng minh có sự liên quan giữa adenosine deaminase (ADA) và hội chứng chuyển hóa. ADA là enzym xúc tác cho phản ứng biến đổi adenosine thành inosine trong chu trình chuyển hóa purin [65], [69], [77]. Enzym này phân bố rộng rãi trong các mô động vật và người và do đó được tìm thấy trong hầu hết tế bào [15]. Vai trò chủ yếu của ADA là làm tăng sinh và biệt hóa tế bào lympho và được xem là chỉ điểm nhạy cho các phản ứng tế bào [69]. Một chức năng khác của ADA là điều chỉnh sự phát triển của tế bào và các quá trình trao đổi carbohydrat thông qua điều chỉnh adenosine [69]. Trong chuyển hóa, adenosine đóng vai trò quan trọng trong chuyển hóa glucose ở các mô khác nhau và tác động trực tiếp lên các mô để kích thích hoạt động của insulin thông qua một số quá trình như tăng vận chuyển glucose, tăng tổng hợp lipid, tăng hoạt độ enzyme pyruvate dehydrogenase [65]. Nhiều nghiên cứu ở nước ngoài cho thấy, ADA tăng cao ở những người có hội chứng chuyển hóa so với người bình thường, hoạt độ ADA tăng tương ứng với nồng độ cholesterol toàn phần, LDL-cholesterol, nồng độ glucose, chỉ số BMI, hay khi hoạt độ ADA tăng thì các chỉ số liên quan đến hội chứng chuyển hóa cũng tăng tương ứng [69], [73], [77]. Tại Việt Nam, xét nghiệm ADA được sử dụng chủ yếu trong bệnh lý về lao phổi và để tìm hiểu mối liên quan giữa ADA và hội chứng chuyển hóa, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề . . tài “Nghiên cứu hoạt độ của enzym adenosine deaminase (ADA) huyết thanh ở bệnh nhân có hội chứng chuyển hóa” với 2 mục tiêu: 1. So sánh hoạt độ ADA ở bệnh nhân có hội chứng chuyển hóa đến khám sức khỏe tại phòng khám Hoàn Mỹ Sài Gòn so với nhóm người không có hội chứng chuyển hóa. 2. Tìm hiểu mối tương quan giữa hoạt độ ADA với các thành tố của hội chứng chuyển hóa. . . CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. HỘI CHỨNG CHUYỂN HÓA 1.1.1. Lịch sử hình thành và những tên gọi Theo dòng thời gian, hội chứng chuyển hóa (HCCH) trải qua nhiều tên gọi và định nghĩa khác nhau. HCCH ban đầu, được gọi là hội chứng X hay hội chứng rối loạn chuyển hóa, do Reaven đề xuất lần đầu tiên vào năm 1988 bao gồm kháng insulin, tăng insulin máu, rối loạn lipid máu, tăng huyết áp [28], [64]. Hội chứng này được công nhận và có mã số bệnh trong phân loại bệnh quốc tế (ICD-9 và ICD-10) là 277.7 và E88.81 với tên gọi hội chứng rối loạn chuyển hóa [84]. Năm 1988, Grald Reaven xác định mối liên quan giữa một số yếu tố nguy cơ tim mạch với tình trạng đề kháng insulin phối hợp với tình trạng tăng insulin máu bù trừ. Ông đề xuất danh từ hội chứng X vì chưa biết rõ mối liên hệ này [58], [76]. Sau một thời gian dài trải qua các tên gọi khác nhau: - Hội chứng Reaven (Reaven syndrome) - Hội chứng đề kháng insulin (Insulin resistance syndrome) - Hội chứng rối loạn chuyển hóa (Dysmetabolic syndrome) - Tăng huyết áp kèm rối loạn lipid máu (Dyslipidemic hypertension) - Tứ chứng chết người (Deadly quarter). - Hội chứng X chuyển hóa. Năm 1998, WHO đề nghị thống nhất tên gọi: “Hội chứng chuyển hóa” [71]. . . 1.1.2. Dịch tễ học Tỷ lệ HCCH ở các nước công nghiệp phát triển cao hơn các nước đang phát triển. Tỷ lệ này gia tăng song hành với quá trình công nghiệp hóa và hiện đại hóa mà dân cư của các nước này giảm tỷ trọng về lao động chân tay và gia tăng khẩu phần ăn giàu năng lượng [26]. Ở Mỹ, 47 triệu người có HCCH chiếm 23,7% dân số, trong đó nhóm người từ 23-29 tuổi chiếm 6,7%; nhóm tuổi từ 60-63 chiếm 43,5% và người trên 70 tuổi chiếm 42% [38], [58]. Tỷ lệ mắc HCCH khác biệt giữa các chủng tộc, giới tính và chỉ số khối cơ thể. Người Mỹ gốc Mexico có tỷ lệ HCCH cao nhất 31,9%; trong khi phụ nữ Mỹ gốc Phi có tỷ lệ HCCH lên đến 57%, cao hơn nhiều so với nam giới (26%) [76]. Tỷ lệ mắc HCCH cũng dao động theo từng quốc gia và theo thời gian. Tỷ lệ mắc HCCH ở các vùng Trung Đông chiếm khoảng 25% trong đó tại Thổ Nhĩ Kỳ 2,2 - 44%; Ả Rập Saudi 16 41%; Pakistan 14 - 63%; Qatar 26 - 33%; Kuwait 9 - 36%; Iran 6 - 42% [20]. Theo nghiên cứu của Ranasinghe P. và cộng sự (2017) tỷ lệ mắc HCCH ở người trưởng thành ở khu vực châu Á - Thái Bình Dương có sự khác nhau giữa các quốc gia. Tại Trung Quốc, Hàn Quốc và Đài Loan trong những năm gần đây đang có sự gia tăng tỷ lệ mắc HCCH [75]. Tỷ lệ người Việt Nam mắc HCCH là 13% trong đó khoảng 18% dân số sống ở các thành phố lớn. Tại thành phố Hồ Chí Minh, tỷ lệ mắc HCCH ở người lớn sống trong nội thành (2003) là 12%. Ở đối tượng ĐTĐ typ 2, Nguyễn Thành Công (2005) cho thấy 77,6% bệnh nhân có HCCH [2]. Theo nghiên cứu của Nguyễn Viết Quỳnh Thư và cộng sự (2007) có 22% nhân viên của ngành y tế TP Hồ Chí Minh mắc HCCH tăng cao hơn so với cộng đồng [12]. . . 1.1.3. Sinh lý bệnh của hội chứng chuyển hóa Theo định nghĩa hiện tại thì HCCH là tập hợp các bất thường về chuyển hóa liên quan đến đề kháng insulin và thường xảy ra ở người thừa cân, béo phì [45]. Nguyên nhân chính của HCCH hiện vẫn chưa rõ, nhưng nhiều bằng chứng cho thấy kháng insulin và béo phì trung tâm là những yếu tố bệnh sinh quan trọng trong HCCH [7], [14], [41],. Ngoài ra cũng còn nhiều yếu tố khác góp phần trong bệnh sinh của HCCH như stress mạn tính, tăng phản ứng viêm, rối loạn trục hạ đồi-tuyến yên-tuyến thượng thận và hệ thần kinh tự chủ, tăng stress oxi hóa trong tế bào, rối loạn hoạt động của hệ renin-angiotensin-aldosterone [11], [54]. Từng yếu tố thành phần của HCCH đều là yếu tố nguy cơ của bệnh tim mạch và ĐTĐ týp 2. Tuy nhiên, nhóm các rối loạn này thường xuất hiện đồng thời trên cùng một cá thể và tương tác với nhau làm nặng thêm các nguy cơ tim mạch. HCCH không những làm tăng nguy cơ mắc bệnh ĐTĐ týp 2 lên 5 lần mà còn có giá trị tiên lượng sự xuất hiện mới của bệnh ĐTĐ týp 2 [11], [78]. HCCH là yếu tố nguy cơ độc lập của một số loại ung thư như ung thư đại trực tràng, ung thư gan, ung thư tuyến tiền liệt…, là yếu tố nguy cơ độc lập của bệnh thận mạn tính, làm giảm trí nhớ và mức độ nhận thức ở mọi lứa tuổi [23], [29], [34]. 1.1.3.1. Béo phì trung tâm và hội chứng chuyển hóa Béo phì trung tâm là tình trạng mỡ tập trung dưới da và trong ổ bụng, chủ yếu ở mạc treo ruột và mạc nối. Mô mỡ được xem là một tuyến nội tiết, tiết ra các adipocytokin như leptin, resistin, visfatin, yếu tố hoại tử u (TNF-α), interleukin-6 (IL-6), angiotensin II, chất ức chế hoạt hóa plasminogen 1 (PAI1) [44], [53]. Adiponectin là một adipocytokin có tác dụng bảo vệ, ngăn chặn sự tiến triển thành đái tháo đường týp 2, tăng huyết áp, viêm và các bệnh vữa . . xơ mạch. Tuy nhiên, adiponectin giảm nhiều khi có hiện tượng tích tụ mỡ nội tạng và do đó được cho là có vai trò trong bệnh sinh của HCCH [53]. Visfatin tham gia vào quá trình viêm bằng cách kích thích sản xuất các cytokine và tăng hoạt động yếu tố nhân kB (NF-kB) [51], [53],. Leptin có tác dụng tăng triglycerid dự trữ ở tế bào mỡ. Nồng độ leptin ở người béo phì, kháng insulin thường cao [53]. Một thành phần khác góp phần gây kháng insulin và HCCH là các acid béo tự do. Người béo phì giải phóng ra rất nhiều acid béo chưa ester hóa bằng cách phân hủy triglycerid của mô mỡ. Lượng mỡ tích lũy càng nhiều thì càng có nhiều acid béo tự do được giải phóng vào tuần hoàn. Mặc dù nồng độ insulin máu tăng có tác dụng ức chế ly giải mô mỡ nhưng cũng không đủ khả năng kiểm soát lượng acid béo tự do trở về bình thường. Acid béo tự do là nguồn năng lượng đầu tiên cơ thể huy động trong tình trạng đói, tuy nhiên, ở người béo phì nguồn năng lượng này vượt quá nhu cầu của cơ thể và do đó các cơ chế bảo vệ được huy động dẫn đến hậu quả tăng triglycerid, giảm HDL-c, tăng LDL-c, tăng glucose máu [11], [36], [44]. 1.1.3.2. Kháng insulin và hội chứng chuyển hóa Sự đề kháng insulin được cho là khiếm khuyết tác dụng của insulin hay nói cách khác tế bào không sử dụng glucose hiệu quả vì chúng ít nhạy cảm với insulin. Ở những người có tăng đề kháng insulin, các tế bào không đáp ứng bình thường với insulin và glucose không thể vào tế bào một cách dễ dàng. Kết quả là nồng độ glucose trong máu tăng và cơ thể cố gắng kiểm soát glucose bằng cách sản xuất ra càng nhiều insulin. Điều này cuối cùng có thể dẫn đến bệnh ĐTĐ khi cơ thể không tạo ra đủ insulin để giữ glucose huyết ở mức bình thường. Sự bắt đầu của tình trạng kháng insulin . . được báo trước bằng sự tăng nồng độ insulin máu, tiếp theo là tăng insulin máu lúc đói và cuối cùng là tăng glucose máu [11], [40]. Kháng insulin, tăng insulin máu còn liên quan đến nhiều yếu tố nguy cơ khác trong HCCH. Mặc dù tình trạng béo phì, ngộ độc mỡ và kháng insulin có liên quan mật thiết với nhau nhưng không phải luôn đồng hành cùng nhau, mỗi rối loạn có những tác động giống và khác nhau, làm tăng nguy cơ mắc bệnh lý tim mạch. Kháng insulin vừa là một yếu tố độc lập, vừa liên kết với các yếu tố khác tạo ra HCCH [11], [40], [46]. 1.1.3.3. Các nguyên nhân khác Stress là nguyên nhân của tình trạng béo phì và các rối loạn chuyển hóa khác [30]. Các stress mạn tính gây rối loạn điều hòa trục hạ đồi-tuyến yênthượng thận và hệ thần kinh tự chủ, dẫn đến tăng tiết mạn tính các chất trung gian trong stress như cortisol, giảm tiết hormone tăng trưởng và giảm hormone sinh dục nam [11]. Hơn nữa, tăng tiết cortisol mạn tính còn trực tiếp gây kháng insulin ở mô ngoại vi. Do đó, sự tăng tiết hormon này có thể dẫn tới phản ứng tăng tiết insulin, tăng tích tụ mỡ ở nội tạng và cơ, rối loạn lipid máu, THA và ĐTĐ týp 2 [33]. Tăng tiết IL-6 do stress phối với tăng các cytokine viêm do mô mỡ tiết ra và tăng cortisol làm tăng các sản phẩm của pha phản ứng cấp và tăng đông máu, các yếu tố gần đây được coi là thành tố của HCCH [43]. Nhiều nghiên cứu cũng cho thấy HCCH là hậu quả tương tác giữa bệnh lý gien và yếu tố môi trường như với lối sống ít hoạt động thể lực và chế độ ăn uống không phù hợp [18]. Micro RNA (miRNA) có vai trò quan trọng trong điều hòa nhiều quá trình sinh học bao gồm biệt hóa mô mỡ, phối hợp chuyển hóa, kháng insulin và điều hòa cảm giác thèm ăn. Mặc dù cơ chế hoạt động chưa được làm rõ nhưng có thể miRNA điều hòa sự biểu hiện các gen .