Tài liệu Nghiên cứu đặc điểm mô bệnh học của u thần kinh nội tiết ở phổi, tụy và ống tiêu hóa

. i BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƢỢC TP HỒ CHÍ MINH ----------------- DƢƠNG THỊ THÚY VY NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM MÔ BỆNH HỌC CỦA U THẦN KINH NỘI TIẾT Ở PHỔI, TỤY VÀ ỐNG TIÊU HÓA LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2018 . . ii BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƢỢC TP HỒ CHÍ MINH ----------------- DƢƠNG THỊ THÚY VY NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM MÔ BỆNH HỌC CỦA U THẦN KINH NỘI TIẾT Ở PHỔI, TỤY VÀ ỐNG TIÊU HÓA Ngành: Khoa học y sinh (Giải phẫu bệnh) Mã số: 8720101 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC: TS BS. VÕ THỊ NGỌC DIỄM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2018 . . i LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết quả trình bày trong luận văn là trung thực và chƣa từng đƣợc ai công bố trong bất cứ một công trình nghiên cứu nào khác. Tác giả luận văn Dƣơng Thị Thúy Vy . . ii MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN ....................................................................................................... i MỤC LỤC .................................................................................................................. ii DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT ....................................................................... iv DANH MỤC ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ VIỆT – ANH ..........................................v DANH MỤC CÁC HÌNH ....................................................................................... viii DANH MỤC CÁC BẢNG..........................................................................................x DANH MỤC BIỂU ĐỒ, SƠ ĐỒ ............................................................................. xii ĐẶT VẤN ĐỀ.............................................................................................................1 MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU........................................................................................2 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU .....................................................................3 1.1. Danh pháp và phân loại ....................................................................................... 3 1.2. Dịch tễ học ........................................................................................................... 8 1.3. Đặc điểm mô bệnh học ........................................................................................ 9 1.4. Kiểu hình miễn dịch trên các dấu ấn xác định nguồn gốc tế bào ..................... 17 1.5. Độ mô học .......................................................................................................... 19 1.6. Sơ đồ chẩn đoán và phân loại u TKNT trên mẫu sinh thiết nhỏ ...................... 22 CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG – PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............................26 2.1. Phƣơng pháp nghiên cứu ................................................................................... 26 2.2. Đối tƣợng nghiên cứu ........................................................................................ 26 2.3. Tiến hành nghiên cứu ........................................................................................ 27 2.4. Vấn đề y đức: ..................................................................................................... 33 . . iii CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .................................................................35 3.1. Một số đặc điểm dịch tễ học của mẫu nghiên cứu ............................................ 35 3.2. Đặc điểm mô bệnh học của mẫu nghiên cứu .................................................... 39 3.3. Kiểu hình miễn dịch trên các dấu ấn xác định nguồn gốc tế bào ..................... 46 3.4. Phân độ mô học và các mối liên quan ............................................................... 50 3.5. Một số đặc điểm riêng của u TKNT ở từng cơ quan ........................................ 57 CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN ........................................................................................61 4.1. Một số đặc điểm dịch tễ học của mẫu nghiên cứu và mối liên quan từng cặp .................................................................................................................................... 61 4.2. Đặc điểm mô bệnh học của mẫu nghiên cứu và các mối liên quan ................. 65 4.3. Phân độ mô học và các mối liên quan ............................................................... 74 4.4. Một số đặc điểm riêng của u TKNT ở từng cơ quan ........................................ 80 KẾT LUẬN ...............................................................................................................84 ỨNG DỤNG VÀ KIẾN NGHỊ .................................................................................86 TÀI LIỆU THAM KHẢO .........................................................................................87 PHỤ LỤC 1 – PHIẾU THU THẬP SỐ LIỆU ............................................................... a PHỤ LỤC 2 – BẢNG CÁC GIÁ TRỊ ............................................................................ d PHỤ LỤC 3 – HÌNH ẢNH MINH HỌA ..................................................................... l PHỤ LỤC 4 – DANH SÁCH BỆNH NHÂN ........................................................... bb . . iv DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT CS Cộng sự GPB Giải phẫu bệnh H&E Hematoxylin & Eosin HMMD Hóa mô miễn dịch PB Phân bào PL Phụ lục STT Số thứ tự TB Tế bào TH Trƣờng hợp TKNT Thần kinh nội tiết TCYTTG Tổ chức Y tế Thế giới . . v DANH MỤC ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ VIỆT – ANH Tiếng Việt Tiếng Anh Bệnh hiếm Rare disease Bệnh phẩm phẫu thuật Surgical specimen Bệnh phẩm sinh thiết Biopsy specimen Carcinôm không tế bào nhỏ Non-small cell carcinoma Carcinôm tế bào nhỏ Small cell carcinoma (SmCC) Carcinôm tế bào nhỏ kết hợp Combined small cell carcinoma Carcinôm TKNT – tuyến hỗn hợp Mixed adenoneuroendocrine carcinoma (MANEC) Carcinôm TKNT tế bào lớn Large cell neuroendocrine carcinoma (LCNEC) Carcinôm TKNT tế bào lớn kết hợp Combined large cell neuroendocrine carcinoma Cấu trúc Structure Chỉ số phân bào Mitotic index Chỉ số tăng trƣởng Proliferation index Danh pháp Nomenclature Dấu ấn Marker Diễn tiến không xác định Uncertain behavior Diễn tiến sinh học Biologic behavior Đa u TKNT có tính chất gia đình Familial multicentric NETs Điểm nóng Hot spot Độ biệt hóa Differentiation Độ phóng đại trung bình Intermediate magnification . . vi Tiếng Việt Tiếng Anh Hiện tƣợng kéo dài chất nhiễm sắc Crush artifact Hiệp hội u TKNT Bắc Mỹ North American Neuroendocrine Tumor Society (NANETS) Hiệp hội u TKNT châu Âu European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS) Hóa mô miễn dịch Immunohistochemistry Hội chứng đa u nội tiết Multiple Endocrine Neoplasia Syndrome (MEN syndrome) Lymphô bào nhỏ giai đoạn nghỉ Small resting lymphocytes Mô bệnh học Histopathology Phân loại quốc tế về ung bƣớu International Classification of Diseases for Oncology (ICD-O) Phân tầng nguy cơ Risk stratification Phân tích ảnh số hóa Digital image analysis Phân tử kết dính tế bào thần kinh Neural cell adhesion molecule (NCAM) Phƣơng pháp đếm bằng tay Manual counting Quang trƣờng lớn High power field Đồng thuận Delphi Delphic Consensus Ruột giữa Midgut Ruột sau Hindgut Ruột trƣớc Foregut Tân sinh TKNT – không TKNT hỗn hợp Mixed neuroendocrine-nonneuroendocrine neoplasm (MiNEN) Tăng sản tế bào TKNT phổi vô căn lan tỏa Diffuse idiopathic pulmonary neuroendocrine cell hyperplasia Tế bào TKNT không tân sinh . Nonneoplastic neuroendocrine cells . vii Tiếng Việt Tiếng Anh Thần kinh nội tiết Neuroendocrine Thành phần không TKNT Nonneuroendocrine component Tiên lƣợng sống còn Survival prognostic Tiếp xúc ngoài thần kinh Epineural tumor associations Tính không đồng nhất trong khối u Intratumoral heterogeneity Tình trạng hoạt động chức năng của cơ thể Performance status Tổ chức Y tế thế giới World Health Organization (WHO) Tổn thƣơng tăng sản và tiền tân sinh Hyperplastic and preneoplastic lesion Tự phát Sporadic U carcinoid dạng ống Tubular carcinoid U carcinoid vi thể Microcarcinoid U nhỏ/u vi thể Tumorlet U thần kinh nội tiết chế tiết PP/PYY và peptide giống Glucagon Glucagon-like peptide-producing and PP/PYY-producing NETs U vi tuyến TKNT ở tụy Pancreatic neuroendocrine mircroadenoma Ủy ban liên hiệp ung thƣ Mỹ American Joint Committee on Cancer (AJCC) Ủy ban Ung thƣ của Trƣờng Giải phẫu bệnh Mỹ Cancer Committee of the College of American Pathologists (CAP) Viện Kỹ thuật Y sinh Institute of Biomedical Technology Xâm nhập nội thần kinh Endoneural invasion Xâm nhập quanh thần kinh Perineural invasion Xuất độ Incidence Yếu tố tiên lƣợng Prognostic factor . . viii DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1 Khác biệt trong hƣớng dẫn quản lý u TKNT giữa các hiệp hội trƣớc và sau Đồng thuận Delphi [36] ......................................................................................3 Hình 1.2 Dạng cấu trúc của u TKNT [60] ................................................................10 Hình 1.3 Một số dạng bào tƣơng đặc biệt của tế bào UTKNT [61], dạng phồng bào (A) hoặc nhiều không bào chứa lipid (B) .........................................................11 Hình 1.4 Nhân tế bào đồng dạng, hình tròn (A) [61] hoặc hình thoi (B) [85] ..........11 Hình 1.5 Chất nhiễm sắc dạng muối tiêu, hạt nhân không rõ của u TKNT (A) [54] và carcinôm TB nhỏ (B) [61] ...........................................................................12 Hình 1.6 Hiện tƣợng kéo dài chất nhiễm sắc [84] ....................................................12 Hình 1.7 Hình ảnh nhân khớp [54] ...........................................................................14 Hình 1.8 Carcinôm TKNT tế bào nhỏ [85] ...............................................................14 Hình 1.9 Carcinôm TKNT tế bào lớn [85] ................................................................14 Hình 1.10 Tế bào u xâm nhập mạch thành mỏng (A) [61] và mạch máu thành dày (B) [68] .............................................................................................................15 Hình 1.11 Các dạng xâm nhập thần kinh, tiếp xúc ngoại thần kinh (A), xâm nhập quanh thần kinh (B), xâm nhập nội thần kinh (C) và xâm nhập giữa các tế bào hạch thần kinh, trong đám rối thần kinh (D) [15] ............................................16 HÌNH PHỤ LỤC Hình PL 3.1 Các dạng cấu trúc ................................................................................... l Hình PL 3.2 Tế bào đơn dạng ................................................................................... m Hình PL 3.3 Chất nhiễm sắc dạng muối tiêu (A) ...................................................... m Hình PL 3.4 Chất nhiễm sắc dạng bọt (B) và dạng hạt thô (C) ..................................n Hình PL 3.5 Hoại tử khu trú (A), và lan rộng (B).......................................................o . . ix Hình PL 3.6 Đám tế bào xuyên cơ niêm của UTKNT (A) và Carcinom TKNT (B) .p Hình PL 3.7 Xâm nhập mạch ......................................................................................q Hình PL 3.8 Tiếp xúc ngoài thần kinh ........................................................................q Hình PL 3.9 Xâm nhập quanh thần kinh ..................................................................... r Hình PL 3.10 Tế bào u TKNT xen giữa các tế bào hạch thần kinh ............................ s Hình PL 3.11 Bắt màu lan tỏa với dấu ấn miễn dịch, cƣờng độ tƣơng đƣơng mô chứng (A) và đậm hơn mô chứng (B) ................................................................ t Hình PL 3.12 Bắt màu từng cụm (A) và dạng tế bào rời (B) với dấu ấn miễn dịch ...u Hình PL 3.13 Carcinôm TB nhỏ ở phổi ......................................................................v Hình PL 3.14 Carcinôm TKNT TB lớn ở phổi .......................................................... w Hình PL 3.15 Carcinôm TKNT ở phổi, trƣờng hợp không đánh giá đƣợc chỉ số phân bào, Ki-67 92% ........................................................................................................................ x Hình PL 3.16 U thần kinh nội tiết độ 1 ở ống tiêu hóa (trực tràng) ............................y Hình PL 3.17 U thần kinh nội tiết độ 2 ở ống tiêu hóa ............................................... z Hình PL 3.18 Carcinôm thần kinh nội tiết ở ống tiêu hóa ........................................ aa . . x DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Hệ thống danh pháp của u TKNT ở phổi, ống tiêu hóa và tụy theo TCYTTG [10], [48], [85] ...................................................................................4 Bảng 1.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán u TKNT ở phổi [85] ................................................6 Bảng 1.3 Tƣơng quan giữa độ biệt hóa và độ mô học cho u TKNT ở ống tiêu hóa và tụy [10], [48] .......................................................................................................7 Bảng 1.4 Dạng cấu trúc chính của u TKNT [30], [60], [69], [78] (Hình 1.2) ..........10 Bảng 1.5 Đặc điểm mô bệnh học của u TKNT và carcinôm TKNT [10], [30], [37], [48] 13 Bảng 1.6 Tỉ lệ dƣơng tính của các dấu ấn TKNT theo vị trí u và loại mô học [18], [85] .. 19 Bảng 1.7 Độ mô học của u TKNT ở phổi và hệ tiêu hóa [10], [37], [48].................20 Bảng 2.1 Các loại kháng thể sử dụng trong nghiên cứu ...........................................29 Bảng 3.1 Một số đặc điểm dịch tễ học của mẫu nghiên cứu.....................................35 Bảng 3.2 Mối liên quan giữa vị trí u TKNT và giới tính ..........................................37 Bảng 3.3 Đặc điểm mô bệnh học ..............................................................................39 Bảng 3.4 Phân bố dạng cấu trúc theo vị trí u ............................................................40 Bảng 3.5 Mối liên quan giữa hiện tƣợng kéo dài chất nhiễm sắc và vị trí u, loại bệnh phẩm và phân loại .............................................................................................41 Bảng 3.6 Mối liên quan giữa hiện tƣợng kéo dài chất nhiễm sắc và kiểu hình miễn dịch . 42 Bảng 3.7 Xâm nhập mạch và thần kinh ....................................................................43 Bảng 3.8 Mối liên quan giữa xâm nhập mạch và đặc điểm mô bệnh học ................44 Bảng 3.9 Mối liên quan giữa xâm nhập thần kinh và đặc điểm mô bệnh học ..........45 Bảng 3.10 Phân loại u TKNT ....................................................................................45 Bảng 3.11 So sánh đặc điểm biểu hiện của các dấu ấn miễn dịch ............................48 . . xi Bảng 3.12 Tỉ lệ biểu hiện của các dấu ấn miễn dịch ở từng cơ quan........................49 Bảng 3.13 Yếu tố liên quan phân độ .........................................................................50 Bảng 3.14 Mối liên quan giữa giới tính và độ mô học .............................................53 Bảng 3.15 Mối liên quan giữa xâm nhập mạch, thần kinh và độ mô học.................55 Bảng 3.16 Mối liên quan giữa chỉ số phân bào và chỉ số Ki-67 ở ống tiêu hóa và tụy .59 Bảng 4.1 So sánh xuất độ vị trí u TKNT với các nghiên cứu khác ..........................62 Bảng 4.2 So sánh xuất độ u TKNT theo giới tính với các nghiên cứu khác.............63 Bảng 4.3 Phân bố độ mô học giữa các nghiên cứu ...................................................77 BẢNG PHỤ LỤC Bảng PL 2.1 Kiểu hình miễn dịch ...............................................................................d Bảng PL 2.2 Đồng biểu hiện của các dấu ấn miễn dịch.............................................. e Bảng PL 2.3 Phân bố vị trí u TKNT theo tuổi ............................................................ e Bảng PL 2.4 Phân bố giới tính theo tuổi ..................................................................... e Bảng PL 2.5 Mối liên quan giữa giới tính và đặc điểm mô bệnh học ........................ f Bảng PL 2.6 Mối liên quan giữa tuổi và đặc điểm mô bệnh học ................................ f Bảng PL 2.7 Mối liên quan giữa vị trí u TKNT và đặc điểm mô bệnh học................g Bảng PL 2.8 Mối liên quan giữa đặc điểm mô bệnh học và độ mô học .....................g Bảng PL 2.9 Mối liên quan giữa vị trí u và độ mô học ...............................................h Bảng PL 2.10 Mối liên quan giữa vị trí u TKNT và xâm nhập mạch, thần kinh .......h Bảng PL 2.11 Mối liên quan giữa giới tính, tuổi và xâm nhập mạch, thần kinh ..........h Bảng PL 2.12 Mối liên quan giữa vị trí u TKNT và kiểu hình miễn dịch .................. i Bảng PL 2.13 Mối liên quan giữa kiểu hình miễn dịch và độ mô học ....................... j Bảng PL 2.14 Mối liên quan giữa u TKNT ở trực tràng và các dấu ấn TKNT ..........k . . xii DANH MỤC BIỂU ĐỒ, SƠ ĐỒ BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Phân nhóm tuổi theo thập niên ..............................................................36 Biểu đồ 3.2 Phân bố vị trí u TKNT theo tuổi ............................................................37 Biểu đồ 3.3 Phân bố giới tính theo tuổi ....................................................................38 Biểu đồ 3.4 Tỉ lệ (A), dạng phân bố (B), đậm độ (C) TB u dƣơng tính với các dấu ấn miễn dịch TKNT ..........................................................................................46 Biểu đồ 3.5 Đồng biểu hiện của các dấu ấn miễn dịch trong mẫu nghiên cứu (A), ở phổi (B), ở ống tiêu hóa và tụy (C) ..................................................................49 Biểu đồ 3.6 Mối liên quan giữa vị trí u và độ mô học ..............................................52 Biểu đồ 3.7 Mối liên quan giữa tuổi và độ mô học ...................................................53 Biểu đồ 3.8 Mối liên quan giữa đặc điểm mô bệnh học và độ mô học .....................54 Biểu đồ 3.9 Mối liên quan giữa độ mô học và xâm nhập mạch (A), thần kinh (B)..56 Biểu đồ 3.10 Mối liên quan giữa kiểu hình miễn dịch và độ mô học .......................57 Biểu đồ 3.11 Mối liên quan giữa u TKNT trực tràng và các dấu ấn miễn dịch ........60 SƠ ĐỒ Sơ đồ 1.1 Phân loại u TKNT trên mẫu sinh thiết nhỏ ...............................................24 Sơ đồ 1.2 Phân loại u TKNT ở phổi khi không đánh giá đƣợc chỉ số phân bào ......25 . . 1 ĐẶT VẤN ĐỀ U thần kinh nội tiết (TKNT) là loại u xuất nguồn từ các tế bào có khả năng giải phóng hormon vào máu khi đáp ứng với tín hiệu từ hệ thần kinh (tế bào thần kinh nội tiết) [56], [57]. U TKNT tuy đƣợc xếp vào nhóm bệnh hiếm gặp [27], [67], [87], chỉ chiếm khoảng 2% các loại ung thƣ [17], nhƣng là loại u có xuất độ mắc bệnh gia tăng nhanh nhất trên thế giới trong hơn 40 năm gần đây [58]. Danh pháp và phân loại u TKNT vẫn còn nhiều đề xuất với nhiều hệ thống thuật ngữ và tiêu chuẩn khác biệt [11] gây trở ngại cho việc thu thập, thống kê dữ liệu, đánh giá hiệu quả của các phƣơng pháp điều trị mới cũng nhƣ so sánh kết quả các thử nghiệm lâm sàng [53]. Phổi, ống tiêu hóa và tụy là ba cơ quan có xuất độ u TKNT cao nhất trong nhiều nghiên cứu [19], [23], [87], [91]. Năm 2010 và 2015, Tổ chức Y tế Thế giới đề xuất hệ thống phân loại cập nhật cho u TKNT ở hệ tiêu hóa [10] và phổi [85], gần đây phân loại u TKNT ở tụy đƣợc cập nhật một lần nữa vào năm 2017 [48]. Hệ thống này đƣợc chấp thuận sử dụng bởi hai hiệp hội khác là Hiệp hội u TKNT châu Âu [65] và Hiệp hội u TKNT Bắc Mỹ [37]. Ngoài ra, hệ thống này còn có tính ứng dụng cao trên chẩn đoán giải phẫu bệnh, điều trị và theo dõi bệnh nhân cũng nhƣ hữu ích trong tiên lƣợng sống còn và tái phát [30]. Tuy nhiên, ở từng cơ quan, chẩn đoán u TKNT cũng còn nhiều vấn đề cần khảo sát thêm. Đối với u ở phổi, 2/3 các trƣờng hợp u ác tính ở phổi không thể phẫu thuật đƣợc, và chẩn đoán giải phẫu bệnh chỉ có thể đƣợc thực hiện trên phết tế bào hoặc bệnh phẩm sinh thiết nhỏ [72]. Chẩn đoán u TKNT trên bệnh phẩm sinh thiết cần dựa vào đặc điểm mô bệnh học và biểu hiện dấu ấn TKNT trên hóa mô miễn dịch, nhất là carcinôm TKNT tế bào lớn [85]. Theo phân loại của Tổ chức y tế thế giới năm 2015, phân độ u TKNT ở phổi dựa vào chỉ số phân bào và hoại tử [85]. Trên bệnh phẩm sinh thiết, chỉ số phân bào không đánh giá đƣợc khi cấu trúc mô bị phá hủy (do hiện tƣợng kéo dài chất nhiễm sắc lan rộng) [5]. Bên cạnh đó, tính chất hoại tử trên mẫu sinh thiết lại chỉ giúp loại trừ u carcinoid điển hình, ngay cả hoại tử lan rộng cũng không giúp chẩn đoán xác định carcinôm TKNT [85]. Y văn ghi nhận . . 2 nhiều trƣờng hợp u carcinoid đƣờng hô hấp dƣới (gồm cả loại điển hình và không điển hình) lại đƣợc chẩn đoán quá mức là carcinôm tế bào nhỏ trên mẫu sinh thiết [28], [64], [76]. UTKNT ở ống tiêu hóa và tụy đƣợc phân độ mô học dựa vào chỉ số phân bào và/hoặc chỉ số Ki-67 [10]. Tuy nhiên, một số nghiên cứu ghi nhận sự khác biệt giữa độ mô học đƣợc xác định bằng chỉ số phân bào so với độ mô học đƣợc xác định bằng chỉ số Ki-67 và tiên lƣợng của những trƣờng hợp này cũng có nhiều khác biệt [6], [50]. Vì vậy, vào năm 2017 Tổ chức Y tế Thế giới đã cập nhật một số thay đổi trong chẩn đoán và phân độ u TKNT ở tụy [48]. Nhƣ vậy, hệ thống phân loại u TKNT của Tổ chức y tế thế giới có nhiều vai trò trong chẩn đoán, phân độ và tiên lƣợng u TKNT. Tuy nhiên, ở Việt Nam hiện nay chƣa có công trình nghiên cứu nào khảo sát việc áp dụng hệ thống phân loại này cũng nhƣ những vấn đề riêng biệt của u TKNT ở từng cơ quan. Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu báo cáo loạt ca u TKNT ở ba cơ quan thƣờng gặp là phổi, ống tiêu hóa và tụy, nhằm trả lời câu hỏi đặc điểm dịch tễ và mô bệnh học ở bệnh nhân u TKNT Việt Nam có điểm giống và khác gì so với khu vực và thế giới? Và khả năng áp dụng hệ thống phân loại u TKNT của Tổ chức Y tế Thế giới trong chẩn đoán và phân loại u TKNT, đặc biệt trên bệnh phẩm sinh thiết u phổi và trong phân độ mô học u TKNT ở ống tiêu hóa và tụy. MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 1. Mô tả một số đặc điểm dịch tễ học của u TKNT ở phối, ống tiêu hóa và tụy. 2. Mô tả đặc điểm mô bệnh học, kiểu hình miễn dịch và áp dụng hệ thống phân loại cập nhật của Tổ chức Y tế Thế giới cho phân độ mô học u TKNT ở phổi, ống tiêu hóa và tụy, từ đó khảo sát mối liên quan giữa đặc điểm mô bệnh học, kiểu hình miễn dịch và độ mô học. 3. Mô tả sự phân bố của u TKNT ở phổi, ống tiêu hóa và tụy; và xác định một số vấn đề trong phân độ mô học ở từng cơ quan. . . 3 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Danh pháp và phân loại Chấn đoán, điều trị và theo dõi bệnh nhân u TKNT gặp khá nhiều khó khăn, trong đó vấn đề quan trọng nhất là không có hệ thống tiêu chuẩn chẩn đoán và phân loại nào đƣợc chấp nhận trên toàn thế giới [10]. Hơn nữa, danh pháp và phân loại u TKNT đã đƣợc nhiều tổ chức đề xuất với các hệ thống thuật ngữ và tiêu chuẩn khác biệt [11]. Trong đó, hệ thống phân loại, phân độ mô học và xếp giai đoạn cho từng cơ quan đƣợc phát triển bởi một số tổ chức có thẩm quyền với hệ thống thuật ngữ đƣợc chẩn hóa [11] nhƣ Tổ chức Y tế thế giới (TCYTTG) và Hiệp hội u TKNT châu Âu và sau đó đƣợc bổ sung bởi Hiệp hội u TKNT Bắc Mỹ và Ủy ban liên hiệp ung thƣ Mỹ [36]. Mỗi hệ thống phân loại đều có giá trị trong phân tầng nguy cơ và tiên lƣợng diễn tiến sinh học khối u, tuy nhiên việc thu thập, thống kê dữ liệu thu thập từ những trƣờng hợp theo dõi đƣợc, cũng nhƣ đánh giá hiệu quả của các phƣơng pháp điều trị mới [53] vẫn còn gặp khá nhiều khó khăn [36]. Hình 1.1 Khác biệt trong hƣớng dẫn quản lý u TKNT giữa các hiệp hội trƣớc và sau Đồng thuận Delphi [36] Vì vậy, cuộc họp đƣợc tổ chức vào năm 2009 ở Flodida, Hoa Kỳ, lấy ý kiến về u TKNT từ các chuyên gia giải phẫu bệnh và lâm sàng ở Mỹ, Canada, châu Âu (Thụy Điển, Đức, Ý và Ai-len) và châu Á, thuộc các tổ chức TCYTTG, Hiệp hội u TKNT châu Âu, Hiệp hội u TKNT Bắc Mỹ, Ủy ban liên hiệp ung thƣ Mỹ và Ủy ban Ung thƣ của Trƣờng Giải phẫu bệnh Mỹ đã đƣa ra Đồng thuận Delphi, thống . . 4 nhất một số vấn đề trong chẩn đoán u TKNT giữa các hiệp hội lớn [36] (Hình 1.1). Nhìn chung, hệ thống phân loại u TKNT ở phổi và hệ tiêu hóa đề xuất bởi TCYTTG đƣợc chấp thuận sử dụng bởi Hiệp hội u TKNT châu Âu [65], Hiệp hội u TKNT Bắc Mỹ [37] (Bảng 1.1). Hệ thống này đƣợc áp dụng tốt bởi cả bác sĩ giải phẫu bệnh và lâm sàng và đƣợc chứng minh là hữu ích trong chẩn đoán, điều trị, tiên lƣợng sống còn và theo dõi bệnh nhân [30]. Bảng 1.1 Hệ thống danh pháp của u TKNT ở phổi, ống tiêu hóa và tụy theo TCYTTG [10], [48], [85] STT Phổi [85] Ống tiêu hóa [10] Tụy [48] 1 U carcinoid điển hình U carcinoid không điển hình UTKNT độ 1 UTKNT độ 2 UTKNT độ 1 UTKNT độ 2 UTKNT độ 3 2 Carcinôm tế bào (TB) nhỏ Carcinôm TKNT TB lớn Carcinôm TKNT, TB nhỏ Carcinôm TKNT, TB lớn Carcinôm TKNT, TB nhỏ Carcinôm TKNT, TB lớn Carcinôm TB nhỏ kết hợp Carcinôm TKNT – tuyến hỗn hợp Carcinôm TKNT TB lớn kết hợp Tân sinh TKNT – không TKNT hỗn hợp 3 4 Tăng sản tế bào TKNT phổi vô căn lan tỏa Tổn thƣơng tăng sản và tiền tân sinh -/- Ghi chú: “-/-“: Tổn thương tiền ung đã được loại bỏ trong bản cập nhập năm 2017 của TCYTTG về u TKNT ở tụy [48] Trong khi tiêu chuẩn ác tính về mô học đã đƣợc định nghĩa cho hầu hết các loại u biểu mô, định nghĩa ác tính của u TKNT vẫn còn đƣợc tranh luận nhiều và chƣa đƣợc thống nhất [11]. Tuy nhiên, từ bản cập nhật thứ tƣ của TCYTTG, ngoại trừ một số loại u TKNT đặc biệt ở một số cơ quan (nhƣ u carcinoid dạng ống ở ruột thừa, túi mật và ống mật ngoài gan, u TKNT chế tiết PP/PYY và peptide giống Glucagon ở ruột) [10], UTKNT ở hệ tiêu hóa và phổi (nhóm 1-3 Bảng 1.1) đều đƣợc xếp vào nhóm ác tính (mã 3 theo Phân loại quốc tế về ung bƣớu) [10], [48], [85] vì khuynh hƣớng tiến triển nhanh, khả năng di căn và tái phát của UTKNT bất kể độ mô học (tuy tỉ lệ di căn và tái phát của u carcinoid ở phổi và nhóm biệt hóa rõ ở hệ tiêu hóa khá thấp) [36]. . . 5 1.1.1. Tổn thƣơng tiền ung Những tổn thƣơng tiền ung (mã 0 – lành tính và mã 1 – diễn tiến không xác định, theo Phân loại quốc tế về ung bƣớu [29]) cũng đƣợc ghi nhận (nhóm 4 Bảng 1.1), bao gồm: 1. Tăng sản tế bào TKNT phổi vô căn lan tỏa ở phổi, gồm: (a) tăng sản (khu trú trong niêm mạc) và (b) u nhỏ/u vi thể [2] (xâm nhập qua màng đáy, xâm nhập đƣờng dẫn khí và < 5 mm) [85]; 2. Tổn thƣơng tăng sản và tiền tân sinh ở ống tiêu hóa, gồm (a) tổn thƣơng tăng sản và nghịch sản (khu trú ở niêm mạc và < 0,5 mm) và (b) u carcinoid vi thể (xâm nhập lớp dƣới niêm và < 5 mm) [10]; và 3. U vi tuyến TKNT ở tụy đã đƣợc loại bỏ khỏi nhóm tổn thƣơng tăng sản và tiền tân sinh vì u này không có mối quan hệ rõ ràng với u TKNT tự phát mà chỉ đƣợc mô tả trong những trƣờng hợp di truyền nhƣ hội chứng đa u nội tiết loại 1, hội chứng Von Hippel-Lindau,… [48]. U TKNT có thể hiện diện kết hợp với các thành phần không TKNT lành tính và ác tính khác nhƣ tuyến và gai (nhóm 3 Bảng 1.1). 1.1.2. Phân loại u TKNT ở phổi Hệ thống phân loại u TKNT ở phổi dựa vào đặc điểm mô bệnh học, chỉ số phân bào và/hoặc hoại tử theo tiêu chuẩn của TCYTTG năm 2015 [85]. Trên bệnh phẩm sinh thiết, chẩn đoán u TKNT cần dựa vào đặc điểm mô bệnh học và biểu hiện dấu ấn TKNT trên hóa mô miễn dịch, nhất là carcinôm TKNT tế bào lớn [85]. U TKNT ở phổi đƣợc phân thành u carcinoid điển hình, u carcinoid không điển hình, carcinôm TB nhỏ, và carcinôm TKNT TB lớn [85] (Bảng 1.2). U carcinoid điển hình và không điển hình còn đƣợc gọi với thuật ngữ đồng nghĩa là u TKNT độ 1 và độ 2, tuy nhiên điều này không đƣợc khuyến cáo sử dụng bởi Tổ . . 6 chức Y tế thế giới [85] và cũng không đƣợc chấp thuận sử dụng bởi các tác giả khác [4,14,83,86]. Bảng 1.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán u TKNT ở phổi [85] Loại mô học Mô bệnh học Chỉ số phân bào Hoại tử U carcinoid Phù hợp u carcinoid điển hình < 2 PB/2 mm2 Không U carcinoid không điển Phù hợp u carcinoid hình 2-10 PB/2 mm2 Thƣờng khu trú Phù hợp u carcinoid Đặc điểm tế bào: > 10 PB/2 mm2 Carcinôm  < 3 lần đƣờng kính lymphô bào nhỏ giai đoạn nghỉ Thƣờng (trung bình TB nhỏ  Bào tƣơng ít 2 vùng lớn 80 PB/2 mm )  Chất nhiễm sắc dạng hạt mịn  Hạt nhân không thấy hoặc không rõ Phù hợp u carcinoid Đặc điểm tế bào (carcinôm không TB nhỏ)*: Carcinôm  ≥ 3 lần đƣờng kính lymphô bào nhỏ giai đoạn nghỉ > 10 PB/2 mm2 Thƣờng TKNT (trung bình 2 vùng lớn  Tỉ lệ nhân/bào tƣơng thấp TB lớn 70 PB/2 mm )  Chất nhiễm sắc bọng, hạt thô  Hạt nhân dễ quan sát Ghi chú: (*): TB TKNT có chất nhiễm sắc mịn và hạt nhân không rõ nhưng có kích thước lớn và bào tương nhiều vẫn được xếp vào nhóm carcinôm không TB nhỏ 1.1.3. Phân loại u TKNT ở hệ tiêu hóa Hệ thống phân loại cho u TKNT ở ống tiêu hóa và tụy dựa vào độ biệt hóa trên đặc điểm mô bệnh học và độ mô học trên chỉ số tăng trƣởng [10], [48]. 1.1.3.1. Độ biệt hóa Độ biệt hóa đƣợc định nghĩa là mức độ TB u giống với TB TKNT không tân sinh [37] gồm biệt hóa rõ và biệt hóa kém. U TKNT biệt hóa rõ gồm những TB có đặc điểm giống với TB nội tiết bình thƣờng ở ruột [10], TB kích thƣớc trung bình [30] xếp theo dạng cấu trúc điển hình (ổ, bè, dạng tuyến,…), nhân không điển hình mức độ nhẹ-trung bình [10], [48], ít PB [10], .