Tài liệu Nghiên cứu bào chế viên nén verapamil hydroclorid 120 mg giải phóng kéo dài

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN VĂN KHANG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN VERAPAMIL HYDROCLORID 120 MG GIẢI PHÓNG KÉO DÀI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2020 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN VĂN KHANG MÃ SINH VIÊN: 1501242 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN VERAPAMIL HYDROCLORID 120 MG GIẢI PHÓNG KÉO DÀI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: PGS. TS. Nguyễn Thị Thanh Duyên Nơi thực hiện: Bộ môn Công nghiệp Dược HÀ NỘI - 2020 LỜI CẢM ƠN Đầu tiên, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc nhất đến: PGS. TS. Nguyễn Thị Thanh Duyên – người thầy đã ân cần quan tâm, hướng dẫn, động viên và truyền động lực cho tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu để hoàn thành khóa luận này. Tôi xin được gửi lời cảm ơn đến toàn thể thầy cô giáo, các anh chị kỹ thuật viên tại bộ môn Công nghiệp Dược đã hết lòng quan tâm, giúp đỡ và tạo điều kiện tốt nhất cho tôi trong quá trình thực hiện đề tài nghiên cứu tại bộ môn. Tôi xin chân thành cảm ơn DS. Phạm Văn Hùng – người đã dành nhiều sự quan tâm, giúp đỡ và cho tôi những lời khuyên quý báu trong suốt quá trình thực hiện đề tài. Tôi cũng xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, các thầy cô giáo tại trường Đại học Dược Hà Nội đã tạo điều kiện cho tôi được học tập, rèn luyện và tích lũy những kiến thức quý báu trên con đường trở thành người dược sĩ trong tương lai. Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, tới các anh, chị, em, bạn bè đã luôn bên cạnh quan tâm, động viên, giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và trong cuộc sống. Tôi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 19 tháng 06 năm 2020 Sinh viên Nguyễn Văn Khang MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................ 1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN ...................................................................................... 2 1.1. Tổng quan về verapamil hydroclorid ................................................................. 2 1.1.1. Công thức hóa học ............................................................................................. 2 1.1.2. Tính chất lý hóa ................................................................................................. 2 1.1.3. Độ ổn định ......................................................................................................... 2 1.1.4. Dược động học................................................................................................... 3 1.1.5. Tác dụng dược lý ............................................................................................... 3 1.1.6. Chỉ định và cách dùng ........................................................................................ 3 1.1.7. Chống chỉ định ................................................................................................... 4 1.1.8. Các chế phẩm trên thị trường ............................................................................. 4 1.2. Thuốc giải phóng kéo dài .................................................................................... 5 1.2.1. Khái niệm thuốc giải phóng kéo dài ................................................................... 5 1.2.2. Một số hệ thuốc giải phóng kéo dài và cơ chế giải phóng dược chất................... 5 1.2.3. Ưu nhược điểm của thuốc giải phóng kéo dài ..................................................... 5 1.2.4. Sơ lược về hệ cốt thân nước giải phóng kéo dài.................................................. 6 1.2.5. Một số tá dược thường sử dụng trong hệ cốt thân nước giải phóng kéo dài ........ 8 1.2.6. Một số nghiên cứu dạng viên nén giải phóng kéo dài chứa verapamil hydroclorid .................................................................................................................................. 12 CHƯƠNG 2: NGUYÊN LIỆU THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ......................................................................................................... 16 2.1. Nguyên liệu, thiết bị .......................................................................................... 16 2.1.1. Nguyên liệu...................................................................................................... 16 2.1.2. Thiết bị ............................................................................................................ 16 2.2. Nội dung nghiên cứu ......................................................................................... 17 2.3. Phương pháp nghiên cứu .................................................................................. 17 2.3.1. Phương pháp bào chế viên nén verapamil hydroclorid giải phóng kéo dài dạng cốt thân nước ................................................................................................................... 17 2.3.2. Phương pháp đánh giá chất lượng .................................................................... 18 2.3.3. Phương pháp quy hoạch thực nghiệm và tối ưu hóa công thức bào chế viên nén verapamil hydroclorid 120 mg GPKD ........................................................................ 22 2.3.4. Phương pháp xử lý số liệu ................................................................................ 22 CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ................................ 23 3.1. Thẩm định lại một số tiêu chí trong phương pháp định lượng dược chất trong viên nén verapamil hydroclorid GPKD với môi trường đệm pH 1,2 và pH 6,8 ... 23 3.1.1. Quét phổ tìm bước sóng hấp thụ cực đại .......................................................... 23 3.1.2. Kết quả kiểm tra độ đặc hiệu của phương pháp quang phổ UV-VIS để định lượng dược chất trong dạng bào chế..................................................................................... 23 3.1.3. Xây dựng đường chuẩn VRH trong môi trường đệm pH 1,2 và đệm pH 6,8 ..... 23 3.2. Khảo sát một số yếu tố thuộc công thức ảnh hưởng đến khả năng giải phóng dược chất từ viên thực nghiệm ................................................................................ 25 3.2.1. Khảo sát ảnh hưởng của các loại HPMC đến khả năng kiểm soát giải phóng dược chất ............................................................................................................................ 25 3.2.2. Khảo sát ảnh hưởng lượng HPMC K4M trong công thức đến khả năng kiểm soát giải phóng dược chất.................................................................................................. 27 3.2.3. Khảo sát ảnh hưởng của tỉ lệ HPMC K4M và HPMC E15LV trong công thức đến khả năng kiểm soát giải phóng dược chất ................................................................... 28 3.2.4. Khảo sát ảnh hưởng tá dược natri alginat phối hợp với HPMC đến khả năng kiểm soát giải phóng dược chất .......................................................................................... 30 3.2.5. Khảo sát ảnh hưởng của PVP K30 đến khả năng kiểm soát giải phóng dược chất .................................................................................................................................. 34 3.2.6. Khảo sát ảnh hưởng của tá dược độn đến khả năng kiểm soát giải phóng dược chất .................................................................................................................................. 35 3.3. Quy hoạch thực nghiệm và tối ưu hóa công thức bào chế ............................... 37 3.3.1. Quy hoạch thực nghiệm ................................................................................... 37 3.3.2. Mối quan hệ giữa các biến đầu vào và biến đầu ra............................................ 39 3.3.3. Không gian thiết kế (Design space) .................................................................. 42 3.3.4. Bào chế và đánh giá công thức tối ưu (CT R) ................................................... 43 3.3.5. Đề xuất một số chỉ tiêu chất lượng cho viên nén verapamil hydroclorid 120 mg GPKD ........................................................................................................................ 44 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ................................................................................. 46 1. Kết luận ................................................................................................................ 46 2. Kiến nghị .............................................................................................................. 46 TÀI LIỆU THAM KHẢO ....................................................................................... 47 PHỤ LỤC ................................................................................................................. 50 DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT CAP : Cellulose acetat phthalat Da : Đơn vị khối lượng nguyên tử Dalton FDA : Cơ quan dược phẩm và thực phẩm Hoa Kỳ (Food and Drug Administration) HEC : Hydroxyethyl cellulose HPC : Hydroxypropyl cellulose HPMC : Hydroxypropyl methylcellulose IPA : Isopropanol IVIVC : Tương quan in vitro – in vivo (in vitro – in vivo correlation) MCC : Cellulose vi tinh thể (microcrystalline cellulose) MgSt : Magnesi stearat NaCMC : Natri carboxymethylcellulose PEO : Polyethylen oxyd PVP : Polyvinyl pyrrolidon SD : Độ lệch chuẩn TEC : Triethyl citrat USP : Dược điển Mỹ (United States Pharmacopeia) VRH : Verapamil hydroclorid ĐHT : Độ hòa tan CT : Công thức DĐVN V : Dược điển Việt Nam V GPDC : Giải phóng dược chất GPKD : Giải phóng kéo dài kl/tt : Khối lượng trên thể tích KSGP : Kiểm soát giải phóng STT : Số thứ tự TB : Trung bình TKHH : Tinh khiết hóa học TCNSX : Tiêu chuẩn nhà sản xuất Vđ : Vừa đủ DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1. Một số chế phẩm chứa verapamil trên thị trường ......................................... 4 Bảng 2.1. Nguyên liệu và hóa chất sử dụng trong nghiên cứu .................................... 16 Bảng 2.2. Thiết bị sử dụng trong nghiên cứu.............................................................. 16 Bảng 2.3. Thành phần dự kiến trong viên nén VRH 120 mg GPKD ........................... 17 Bảng 2.5. Tương quan chỉ số Carr và độ trơn chảy của hạt/bột .................................. 18 Bảng 2.4. Yêu cầu tỷ lệ VRH hòa tan tại các thời điểm (USP 41) .............................. 21 Bảng 3.1. Độ hấp thụ của VRH trong môi trường đệm pH 1,2 ................................... 23 Bảng 3.2. Độ hấp thụ của VRH trong môi trường đệm pH 6,8 ................................... 24 Bảng 3.3. Công thức viên chứa các loại polyme khác nhau ........................................ 25 Bảng 3.4. Tỷ lệ VRH giải phóng từ các mẫu viên với loại polyme khác nhau (%) ..... 26 Bảng 3.5. Công thức viên chứa HPMC K4M với các tỷ lệ khác nhau ........................ 27 Bảng 3.6. Tỷ lệ VRH giải phóng từ mẫu viên chứa HPMC K4M với các tỷ lệ khác nhau (%) ............................................................................................................................ 27 Bảng 3.7. Công thức viên chứa HPMC K4M và HPMC E15 LV với tỷ lệ khác nhau. 29 Bảng 3.8. Tỷ lệ VRH giải phóng từ các mẫu viên chứa HPMC K4M và HPMC E15LV với các tỷ lệ khác nhau (%) ........................................................................................ 29 Bảng 3.9. Công thức viên chứa natri alginat với các tỷ lệ khác nhau (với tỷ lệ HPMC K4M:HPMC E15LV là 2:3) ....................................................................................... 31 Bảng 3.10. Tỷ lệ VRH giải phóng từ các mẫu viên chứa natri alginat với các tỷ lệ khác nhau (với tỷ lệ HPMC K4M:HPMC E15LV là 2:3) (%) ............................................ 31 Bảng 3.11. Công thức viên chứa natri alginat với các tỷ lệ khác nhau (với tỷ lệ HPMC K4M:HPMC E15LV là 1:3) ...................................................................................... 32 Bảng 3.12. Tỷ lệ VRH giải phóng từ các mẫu viên chứa natri alginat với các tỷ lệ khác nhau (với tỷ lệ HPMC K4M:HPMC E15LV là 1:3) (%) ............................................ 32 Bảng 3.13. Công thức viên chứa PVP K30 với các tỷ lệ khác nhau ............................ 34 Bảng 3.14. Tỷ lệ VRH giải phóng từ viên chứa tỷ lệ PVP K30 khác nhau (%)........... 34 Bảng 3.15. Công thức viên chứa tá dược độn khác nhau ............................................ 35 Bảng 3.16. Tỷ lệ VRH giải phóng từ viên chứa tá dược độn khác nhau (%) ............... 36 Bảng 3.17. Các biến đầu vào và khoảng biến thiên .................................................... 37 Bảng 3.18. Các biến đầu ra và khoảng yêu cầu .......................................................... 38 Bảng 3.19. Các công thức thực nghiệm ...................................................................... 38 Bảng 3.20. Tỷ lệ VRH giải phóng từ viên nén VRH GPKD bào chế theo các công thức thực nghiệm (n=3, XTB±SD) (%)................................................................................ 39 Bảng 3.21. Kết quả phân tích phương sai các phương trình hồi quy tìm được ............ 39 Bảng 3.22. Các hệ số của các phương trình hồi quy tìm được .................................... 40 Bảng 3.23. Kết quả đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng ( XTB ±SD) ........................... 43 Bảng 3.24. Tỷ lệ VRH giải phóng từ công thức tối ưu (CT R) (n=3, XTB± SD) (%) ... 44 Bảng 3.25. Đề xuất một số chỉ tiêu chất lượng cho viên nén verapamil hydroclorid 120 mg GPKD .................................................................................................................. 45 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.1. Công thức hóa học của verapamil hydroclorid .............................................. 2 Hình 1.2. Đồ thị biểu diễn sự biến thiên nồng độ dược chất trong máu theo thời gian của một số dạng thuốc uống ............................................................................................... 5 Hình 1.3. Quá trình xâm nhập của môi trường hòa tan vào bên trong hệ cốt thân nước 7 Hình 1.4. Cấu tạo phân tử HPMC ................................................................................ 8 Hình 1.5. Cấu tạo phân tử natri alginat....................................................................... 10 Hình 2.1. Dụng cụ chứa viên trong quá trình thử hòa tan ........................................... 20 Hình 3.1. Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa độ hấp thụ và nồng độ VRH trong môi trường đệm pH 1,2 ..................................................................................................... 24 Hình 3.2. Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa độ hấp thụ và nồng độ của VRH trong môi trường đệm pH 6,8 .............................................................................................. 24 Hình 3.3. Đồ thị biểu diễn độ hòa tan VRH từ viên với loại polyme khác nhau.......... 26 Hình 3.4. Đồ thị biểu diễn độ hòa tan VRH từ viên có tỷ lệ HPMC K4M khác nhau.. 28 Hình 3.5. Đồ thị biểu diễn độ hòa tan VRH từ viên có tỷ lệ HPMC K4M và HPMC E15 LV khác nhau ............................................................................................................ 29 Hình 3.6. Đồ thị biểu diễn độ hòa tan VRH từ viên có tỷ lệ natri alginat khác nhau (với tỷ lệ HPMC K4M:HPMC E15LV là 2:3) ................................................................... 31 Hình 3.7. Đồ thị biểu diễn độ hòa tan VRH từ viên có tỷ lệ natri alginat khác nhau (với tỷ lệ HPMC K4M:HPMC E15LV là 1:3) ................................................................... 33 Hình 3.8. Đồ thị biểu diễn độ hòa tan VRH từ viên có tỷ lệ PVP K30 khác nhau ....... 35 Hình 3.9. Đồ thị biểu diễn độ hòa tan VRH từ viên có loại và tỷ lệ tá dược độn khác nhau ........................................................................................................................... 36 Hình 3.10. Ảnh hưởng của hỗn hợp HPMC và natri alginat đến Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 41 Hình 3.11. Vùng thiết kế viên verapamil hydroclorid GPKD ..................................... 42 ĐẶT VẤN ĐỀ Kinh tế xã hội ngày càng phát triển, đời sống của con người được cải thiện rõ rệt, đi kèm với đó là thói quen sinh hoạt không lành mạnh: hút thuốc lá, uống rượu bia, lười vận động và chế độ ăn uống không phù hợp đã dẫn đến sự gia tăng nhanh số lượng ca mắc các bệnh lý liên quan đến tim mạch. Các bệnh lý về tim mạch đã cướp đi mạng sống của khoảng 17,5 triệu người trên toàn thế giới mỗi năm và là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong trên toàn cầu. Tại Việt Nam, bệnh tim mạch là nguyên nhân gây ra hơn 170 000 ca tử vong trong năm 2016 (chiếm 31% tổng số ca tử vong) [31]. Bệnh tim mạch đã và đang để lại những hậu quả nặng nề cho mỗi cá nhân, gia đình và xã hội. Verapamil hydroclorid là một thuốc chẹn kênh calci, được dùng để điều trị đau thắt ngực, tăng huyết áp và rối loạn nhịp tim.Verapamil được hấp thu hoàn toàn qua đường tiêu hóa, tuy nhiên sinh khả dụng chỉ khoảng 20% do chuyển hóa bước đầu qua gan [3]. Dược chất có thời gian bán thải ngắn (2-8 giờ) khiến bệnh nhân phải uống thuốc nhiều lần trong ngày. Do đó, bào chế các sản phẩm verapamil hydroclorid giải phóng kéo dài (GPKD) rất có ý nghĩa trong điều trị. Hiện nay trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu về các dạng bào chế khác nhau của verapamil hydroclorid. Một số chế phẩm được đưa ra thị trường và ứng dụng trong điều trị như: viên nén GPKD theo cơ chế cốt thân nước, cốt sơ nước, viên thẩm thấu, viên nang chứa pellet GPKD. Tuy nhiên, ở Việt Nam dạng thuốc GPKD chứa verapamil hydroclorid chưa được sản xuất và ít được nghiên cứu. Vì vậy đề tài “Nghiên cứu bào chế viên nén verapamil hydroclorid 120 mg giải phóng kéo dài” được thực hiện với các mục tiêu sau: 1. Khảo sát được ảnh hưởng của một số yếu tố thuộc công thức đến khả năng kiểm soát giải phóng dược chất từ viên nén verapamil hydroclorid 120 mg GPKD. 2. Tối ưu hóa được công thức viên nén verapamil hydroclorid 120 mg GPKD. 1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1. Tổng quan về verapamil hydroclorid 1.1.1. Công thức hóa học Hình 1.1. Công thức hóa học của verapamil hydroclorid - Công thức phân tử: C27H38N2O4.HCl. - Khối lượng phân tử: 491,1 g/mol. - Tên khoa học: (2RS)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-[[2-(3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] (methyl)amino]-2-(1-methylethyl) pentannitril hydroclorid [2], [13], [23]. 1.1.2. Tính chất lý hóa - Verapamil hydroclorid (VRH) tồn tại dạng bột kết tinh màu trắng hay gần như trắng, không mùi vị đắng. - Trong bảng hệ thống phân loại sinh dược học, verapamil hydroclorid thuộc nhóm II (tan kém, thấm tốt) [27]. - pKa=8,6, logP=3,8. - Nhiệt độ nóng chảy khoảng 144°C. - Có 2 bước sóng hấp thụ cực đại là 229 và 278 nm trong môi trường acid hydrocloric 0,01N. - Độ tan: Tan trong nước (83 mg/ml), dễ tan trong methanol và ethanol 96% (>100 mg/ml). Độ tan của VRH phụ thuộc vào pH, độ tan ở pH từ 2,3 đến 6,4 khoảng 80-90 mg/ml, sau đó giảm nhanh ở pH cao hơn (0,44 mg/ml ở pH 7,32) [13], [23]. 1.1.3. Độ ổn định - VRH ít hút ẩm, khi để ở độ ẩm tương đối 79% ở nhiệt độ phòng qua đêm thấy độ ẩm chỉ tăng lên khoảng 0,47%. - VRH ổn định trong cả ba môi trường: Trung tính, acid, kiềm. Tuy nhiên trong môi trường methanol và chiếu tia UV trong 2 giờ, dược chất bị phân hủy khoảng 52% [13]. 2 1.1.4. Dược động học Trên 90% liều uống được hấp thu, nhưng sinh khả dụng chỉ khoảng 20% vì chuyển hóa bước đầu qua gan mạnh, tạo ra ít nhất 12 sản phẩm trong đó norverapamil vẫn còn hoạt tính. Verapamil có động học thải trừ 2 hoặc 3 pha, có thời gian bán thải cuối cùng là 2-8 giờ sau khi uống 1 liều đơn hoặc sau khi tiêm tĩnh mạch. Với liều lặp lại đường uống, thời gian bán thải có thể tăng lên 4,5 đến 12 giờ. Verapamil có tác dụng trong vòng 5 phút sau khi tiêm tĩnh mạch và trong vòng 1-2 giờ sau khi uống. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được sau khi uống 1-2 giờ. Tỷ lệ gắn với protein huyết tương của verapamil là 90%. Khoảng 70% liều dùng được thải qua thận dưới dạng chất chuyển hóa, khoảng 16% được đào thải qua mật và qua phân. Dưới 4% được bài tiết dưới dạng không đổi. Verapamil qua được nhau thai và sữa mẹ [3]. 1.1.5. Tác dụng dược lý Verapamil là một thuốc chẹn kênh calci, thuộc dẫn xuất phenylalkylamin và là thuốc chống loạn nhịp nhóm IV. Thuốc làm giảm dẫn truyền qua nút nhĩ thất, do đó làm chậm tốc độ đáp ứng nhịp thất nhanh, thường xuất hiện trong rung nhĩ và cuồng động nhĩ. Tác dụng chống đau thắt ngực chủ yếu là do giãn mạch vành và mạch ngoại vi, mặc dù thuốc cũng ức chế sự co thắt động mạch vành. Sự giảm sức kháng động mạch ngoại vi làm giảm tiêu thụ oxy ở tế bào cơ tim và giảm huyết áp [3]. 1.1.6. Chỉ định và cách dùng ➢ Chỉ định: Verapamil được chỉ định trong các trường hợp: Đau thắt ngực các dạng (cơn đau thắt ngực ổn định hoặc không ổn định, cơn đau Prinzmetal); điều trị và phòng ngừa nhịp nhanh kịch phát trên thất; tăng huyết áp vô căn [3]. ➢ Cách dùng Điều trị đau thắt ngực: Liều thường dùng là 80-120 mg × 3 lần/ngày, một số người bệnh đau thắt ngực ổn định có thể đáp ứng với liều 80 mg × 3 lần/ngày. Dạng GPKD có thể dùng tới liều 480 mg/ngày. Điều trị và phòng ngừa nhịp nhanh kịch phát trên thất: Liều uống: 120-480 mg/ngày, chia 3-4 lần, tùy theo mức độ nghiêm trọng và đáp ứng của người bệnh. 3 Tăng huyết áp vô căn: Liều khởi đầu đường uống là 240 mg/ngày, chia 2-3 lần tùy theo đáp ứng. Có thể tăng liều đến 480 mg/ngày. Dạng giải phóng kéo dài dùng liều tương tự. Phòng ngừa nhồi máu cơ tim thứ phát: Dùng verapamil dạng giải phóng kéo dài bắt đầu 1 tuần sau khi có nhồi máu cơ tim cấp (ở những người bệnh không có suy tim) với liều 360 mg/ngày, chia làm nhiều liều nhỏ. Dùng thuốc cho trẻ em: Đường uống cho trường hợp loạn nhịp trên thất hoặc tăng huyết áp ở trẻ em. Trẻ em dưới 2 tuổi: 20 mg × 2-3 lần/ngày. Trẻ em trên 2 tuổi: 40-120 mg × 2-3 lần/ngày, tùy theo tuổi và theo đáp ứng. Dùng thuốc cho người cao tuổi, người suy gan, suy thận: Chưa đủ cơ sở để giảm liều thuốc ở người cao tuổi, giảm liều xuống còn 1/3 so với liều thông thường đối với những người bệnh suy gan nặng [3]. 1.1.7. Chống chỉ định Chống chỉ định verapamil trong các trường hợp: Rối loạn dẫn truyền nặng: Blốc nhĩ thất độ 2 hoặc 3, blốc xoang nhĩ; nhịp chậm, suy tim mất bù; nhịp nhanh thất; hạ huyết áp (huyết áp tâm thu < 90 mmHg); sốc tim; rung nhĩ, cuồng động nhĩ, hội chứng Wolf-Parkinson-White; nguy cơ gây nhịp nhanh thất; nhồi máu cơ tim cấp có biến chứng; tim chậm, hạ huyết áp nhiều, suy thất trái; bệnh cơ tim phì đại; dị ứng với verapamil; không dùng verapamil tiêm tĩnh mạch cùng với thuốc chẹn beta-adrenergic [3]. 1.1.8. Các chế phẩm trên thị trường Bảng 1.1. Một số chế phẩm chứa verapamil trên thị trường 1 2 Tên biệt dược Isoptin Isoptin SR Hàm lượng (mg) 80, 120 120, 180, 240 Viên nén Viên nén GPKD Abbott Bgp Pharma Ulc 3 Calan 40, 120, 80 Viên nén bao phim G.D Searle LLC 4 Calan SR 120, 180, 240 Viên nén GPKD Pfizer 5 Covera- HS 180, 240 Viên nén GPKD G.D. Searle LLC 6 Verelan PM 100, 200, 300 Viên nang GPKD 120, 180, 240, Verelan Viên nang GPKD 360 Verarem* 40, 80 Viên nén bao đường STT 7 8 Dạng bào chế Chú thích: (*) có lưu hành tại Việt Nam 4 Nhà sản xuất Recro gainesville LLC Recro gainesville LLC Remedica, Ltd 1.2. Thuốc giải phóng kéo dài 1.2.1. Khái niệm thuốc giải phóng kéo dài Thuốc giải phóng kéo dài (GPKD) là những chế phẩm có khả năng kéo dài quá trình giải phóng và hấp thu dược chất từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị một thời gian dài với mục đích kéo dài thời gian điều trị, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng không mong muốn, nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc [1]. Biến thiên nồng độ dược chất trong máu của dạng thuốc GPKD và một số dạng thuốc uống khác được thể hiện trong hình 1.2. Hình 1.2. Đồ thị biểu diễn sự biến thiên nồng độ dược chất trong máu theo thời gian của một số dạng thuốc uống Trong đó: (1) Dạng quy ước/thông thường; (2) Dạng giải phóng nhắc lại; (3) Dạng giải phóng có kiểm soát; (4) Dạng giải phóng kéo dài; MEC là nồng độ tối thiểu có tác dụng điều trị; MTC là nồng độ tối thiểu gây độc. 1.2.2. Một số hệ thuốc giải phóng kéo dài và cơ chế giải phóng dược chất Hiện nay có nhiều hệ thuốc GPKD dùng đường uống với các cơ chế giải phóng dược chất khác nhau [1], [21]: - Hệ giải phóng dược chất theo cơ chế khuếch tán: Bao gồm hệ màng bao khuếch tán và hệ cốt trơ khuếch tán. - Hệ giải phóng dược chất theo cơ chế hòa tan: Bao gồm các hệ màng bao hòa tan, hệ cốt thân nước và hệ cốt sơ nước ăn mòn. - Hệ giải phóng dược chất theo cơ chế trao đổi ion. - Hệ giải phóng dược chất theo cơ chế áp suất thẩm thấu. 1.2.3. Ưu nhược điểm của thuốc giải phóng kéo dài ➢ Ưu điểm: - Duy trì được nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị, giảm được dao động nồng độ thuốc trong máu (tránh được hiện tượng đỉnh-đáy) do đó giảm được tác dụng không mong muốn. 5 - Giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh. - Nâng cao được sinh khả dụng (SKD) của thuốc do thuốc được hấp thu đều đặn triệt để hơn. ➢ Nhược điểm: - Nếu có hiện tượng ngộ độc, tác dụng không mong muốn hay không chịu thuốc thì không thải trừ ngay thuốc ra khỏi cơ thể được. - Đòi hỏi kĩ thuật cao, nếu có sai sót trong kĩ thuật bào chế hay những thay đổi sinh học ở cá thể người bệnh đều có thể dẫn đến những thất bại trong đáp ứng lâm sàng so với ý đồ thiết kế ban đầu. - Chỉ có một số ít dược chất bào chế được dưới dạng GPKD, đặc biệt với những dược chất mà liều độc gần với liều tác dụng thì không nên bào chế dưới dạng tác dụng kéo dài [1]. 1.2.4. Sơ lược về hệ cốt thân nước giải phóng kéo dài Hệ cốt thân nước là một trong những hệ GPKD được sử dụng phổ biến, do tính linh hoạt trong thiết kế mô hình kiểm soát giải phóng theo ý muốn, chi phí thấp và dễ dàng nâng cấp quy mô sản xuất công nghiệp. Giống như các hệ giải phóng thuốc thông thường khác, viên nén dạng cốt thân nước thường được bào chế theo phương pháp dập thẳng, tạo hạt khô, tạo hạt ướt hoặc phương pháp đùn nóng chảy tạo hạt. Trong phương pháp tạo hạt ướt, các HPMC thường có khả năng chịu nén tốt, tạo thành viên có độ bền cơ học cao. Tuy nhiên, các polyme rất háo nước nên khi dùng nước là dung môi tạo hạt, sự hấp thu nước gây ra hiện tượng hydrat hóa bề mặt HPMC làm trương nở và hình thành rào cản chống lại sự thấm của nước. Vì vậy chỉ nên dùng lượng nước tối thiểu để tạo hạt [26]. Cấu tạo: Một hệ cốt thân nước điển hình bao gồm một hay nhiều dược chất được phân tán hoặc hòa tan trong một cốt polyme thân nước và các tá dược khác để điều chỉnh tỉ lệ giải phóng dược chất và/hoặc tính chất của viên [29], [30]. Cơ chế: Khi viên nén dạng cốt thân nước tiếp xúc với dịch trong đường tiêu hóa, bề mặt của viên thấm nước, polyme được hydrat hóa. Các chuỗi polyme duỗi ra giảm nhiệt độ chuyển kính (tại 37°C), polyme chuyển từ trạng thái tinh thể sang trạng thái đàn hồi, lớp gel được hình thành. Trong lõi viên vẫn duy trì trạng thái khô vì nước chưa thấm vào bên trong. 6 Hình 1.3. Quá trình xâm nhập của môi trường hòa tan vào bên trong hệ cốt thân nước Bề dày lớp gel tăng dần lên do nước thấm dần vào bên trong làm trương nở các polyme, dược chất trong lớp gel ở trạng thái hòa tan hoàn toàn được khuếch tán ra ngoài môi trường. Đồng thời trên bề mặt viên, nơi polyme bị hydrat hóa sớm nhất bắt đầu có sự hòa tan polyme ra môi trường thử hòa tan [30]. Sự khuếch tán dược chất được biểu thị theo phương trình Noyes – Whitney: dC D. A. (CS − C) = dt h Trong đó: D là hệ số khuếch tán của dược chất; h là bề dày khuếch tán; A là diện tích bề mặt tiếp xúc của hệ với môi trường hòa tan; CS là nồng độ bão hòa dược chất; C là nồng độ dược chất trong môi trường hòa tan. Vì A và h luôn luôn thay đổi trong quá trình giải phóng dược chất, do vậy hệ cốt khó đạt được sự giải phóng theo động học bậc 0 [1]. Quá trình hòa tan polyme trên bề mặt lớp gel làm cho bề dày lớp gel giảm dần, đến khi lớp gel bị hòa tan hoàn toàn là lúc dược chất được giải phóng hết ra ngoài môi trường [30]. Một số yếu tố ảnh hưởng đến quá trình giải phóng dược chất từ hệ cốt thân nước: - Bản chất polyme: Khối lượng phân tử, độ nhớt, khả năng hydrat hóa (polyme có độ nhớt càng cao càng làm chậm quá trình giải phóng dược chất, khả năng hydrat hóa càng nhanh, lớp gel được hình thành nhanh và làm giảm cả mức độ lẫn tốc độ giải phóng dược chất). Khả năng tạo gel của hệ cốt thân nước chính là yếu tố quyết định để kiểm soát giải phóng dược chất [29]. - Độ tan của dược chất: Hệ cốt chứa dược chất tan tốt trong nước thì cơ chế khuếch tán phân tử dược chất qua lớp gel đóng vai trò chủ đạo trong khi hệ cốt với dược chất kém tan trong nước thì cơ chế ăn mòn lớp gel lại là cơ chế chính [29], [30]. 7 Một số ưu nhược điểm của hệ cốt thân nước: - Ưu điểm: Công thức và kĩ thuật bào chế đơn giản, áp dụng được với nhiều loại dược chất cả những dược chất có phân tử lượng cao. Giá thành polyme thấp, rẻ tiền, không độc hại. Viên nén có sử dụng HPMC tránh được sự bùng liều, dễ đạt đồng đều giữa các lô mẻ. - Nhược điểm: Hệ không đạt được sự giải phóng theo dược động học bậc 0 [1]. 1.2.5. Một số tá dược thường sử dụng trong hệ cốt thân nước giải phóng kéo dài ➢ Hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) Hình 1.4. Cấu tạo phân tử HPMC HPMC là hỗn hợp của ether alkyl hydroxyalkyl cellulose gồm các nhóm thế methoxy và hydroxypropyl, bởi vậy loại và tỷ lệ các nhóm thế sẽ ảnh hưởng tới tính chất lý hóa của polyme như tốc độ và mức độ hydrat hóa, tính chất hoạt động bề mặt, sự phân hủy sinh học và tính dẻo cơ lý [25]. HPMC là tá dược tương đối ổn định, không mùi, không vị, màu trắng hoặc trắng ngà, hút ẩm nhẹ, ổn định ở pH 3 – 11, chuyển dạng sol – gel khi đun nóng hoặc làm lạnh. Điểm hóa gel thường là 50-90°C, phụ thuộc vào loại và nồng độ HPMC. HPMC hòa tan trong nước lạnh tạo dung dịch keo ướt. Dung dịch HPMC ổn định trong một khoảng pH rộng và không bị enzym trong đường tiêu hóa thủy phân [16], [25]. HPMC được chia thành nhiều loại (K, E, F, A…), dựa trên sự khác nhau về tỷ lệ phần trăm của 2 gốc methoxy và hydroxypropyl, mức độ polyme hóa. Cũng có thể phân loại dựa trên độ nhớt của dung dịch HPMC 2% (kl/tt) trong nước ở 200C. Các loại HPMC thường được sử dụng cho các công thức thuốc GPKD hiện nay có độ nhớt trong khoảng 50-100000 cps và bao gồm HPMC E50LV, HPMC K100LV, K4M CR, K15M CR, K100M CR, E4M CR, E10M CR [25]. Ứng dụng của HPMC trong việc bào chế hệ GPKD dạng cốt thân nước: 8 Tùy thuộc vào dược chất và yêu cầu giải phóng mà tỷ lệ HPMC có thể được sử dụng từ 10–80% tổng khối lượng công thức [16], [25]. Sử dụng tỷ lệ từ 30% HPMC (kl/kl) trở lên giúp kiểm soát giải phóng dược chất tốt hơn, ổn định và không bị thay đổi với các biến đổi nhỏ trong nguyên liệu hoặc quy trình bào chế [9], [11], [22], [25]. Tốc độ giải phóng dược chất từ cốt HPMC phụ thuộc vào nhiều yếu tố như: loại và tỷ lệ polyme, độ tan của dược chất, tỷ lệ polyme–dược chất, kích thước tiểu phân dược chất và polyme [10], [15], [25]. Ở các hệ cốt chứa dược chất rất ít tan (độ tan < 0,01 mg/ml), dược chất hòa tan chậm và khuếch tán chậm qua lớp gel của cốt thân nước. Do đó sự giải phóng thuốc ban đầu chủ yếu xảy ra thông qua ăn mòn bề mặt gel hydrat hóa. Vì vậy, để thu được sự giải phóng hằng định trong đường tiêu hóa, cần phải kiểm soát giải phóng dược chất dựa trên sự ăn mòn cốt. Vì vậy, các polyme có độ nhớt thấp thường sử dụng phối hợp vào trong cốt để cung cấp tốc độ ăn mòn phù hợp (ví dụ: HPMC K100LV và E50LV) [25]. Các dược chất dễ tan có thể hòa tan trong lớp gel chỉ với một lượng nước nhỏ. Do đó, để kiểm soát giải phóng dược chất từ hệ cốt thì phải duy trì sự toàn vẹn của lớp gel trên bề mặt. Có thể tạo thành lớp gel bền vững bằng cách sử dụng các polyme có độ nhớt cao hoặc hỗn hợp các polyme với độ nhớt khác nhau để có độ bền gel và sự khuếch tán cần thiết [25]. ➢ Natri alginat Cấu trúc: Natri alginat là dạng muối natri của acid alginic, được cấu trúc từ acid β-D-mannuronic và acid α-L-guluronic, nối với nhau bởi cầu nối β-1,4-glycosid và α1,4-glycosid. Trong cấu trúc, tỉ lệ acid mannuronic và acid guluronic đa dạng tùy thuộc vào nguồn gốc. Cấu trúc của alginat cho phép liên kết ngang giữa các chuỗi khối guluronat liền kề bởi các cation hóa trị nhất định, đáng chú ý là Ca2+ tạo dạng gel cứng. Có nhiều loại alginat có sẵn được dùng làm tá dược dược phẩm dưới dạng acid, dạng muối natri, kali và dạng este của propylen glycol [24], [30]. 9 Hình 1.5. Cấu tạo phân tử natri alginat Đặc tính: Hệ cốt chứa natri alginat có một số điểm tương đồng với hệ cốt chứa HPMC về cơ chế giải phóng kéo dài (GPKD). Lớp polyme ngoài bề mặt hydrat hóa và trương nở tạo thành lớp gel, nước thấm chậm qua lớp gel, dược chất hòa tan hoàn toàn được khuếch tán qua lớp gel ra ngoài môi trường. Đồng thời bề mặt lớp gel cũng hòa tan dần [24]. Tuy nhiên natri alginat là một polyme ion hóa, do vậy tính chất và đặc điểm phụ thuộc vào pH môi trường. Ở điều kiện pH dưới pKa của acid uronic, dạng acid alginic được tạo thành, hàng rào gel vững chắc làm giảm quá trình ăn mòn. Nếu độ tan dược chất ở pH này cao thì cơ chế giải phóng dược chất chủ yếu là khuếch tán. Ngược lại cấu trúc trong môi trường pH trung tính của natri alginat lại rất khác, trong đó cốt natri alginat thể hiện lớp gel nhớt ngậm nước đồng nhất điển hình của cốt thân nước. Cơ chế giải phóng dược chất lúc này chủ yếu do quá trình ăn mòn lớp gel. Sự tăng lên của quá trình hòa tan, ăn mòn lớp gel ở pH cao có thể bù đắp cho sự giảm động lực khuếch tán/hòa tan dược chất khi độ tan của dược chất giảm ở pH cao [24], [30]. Ứng dụng của natri alginat trong bào chế viên nén dạng cốt thân nước: Natri alginat được sử dụng rộng rãi trong công nghiệp dược phẩm: tá dược rã trong viên nén, tá dược dính, chất điều chỉnh độ nhớt, chất ổn định trong hỗn dịch và nhũ tương. Ngoài ra còn được sử dụng trong viên nén dạng cốt với mục đích kiểm soát giải phóng với ưu điểm quan trong đó là khả năng phân hủy sinh học trong và sau quá trình dùng thuốc mà không có độc tính. Vì vậy natri alginat có thể thích hợp bào chế hệ cốt GPKD cho nhiều dược chất đặc biệt là các dược chất tan nhiều trong môi trường acid [12], [18]. Tuy nhiên, nếu chỉ sử dụng natri alginat trong hệ cốt GPKD dễ hình thành vết nứt ở pH nhỏ hơn 3 nên có thể dẫn đến sự bùng liều ở môi trường pH thấp. Vết nứt này không hình thành ở trong môi trường trung tính. Tuy nhiên việc kết hợp với HPMC 10