Tài liệu Nghiên cứu bào chế viên nén kết dính sinh học clotrimazol đặt âm đạo

. BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGUYỄN THỊ XUÂN NHI NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN KẾT DÍNH SINH HỌC CLOTRIMAZOL ĐẶT ÂM ĐẠO LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2019 . . BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGUYỄN THỊ XUÂN NHI NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN KẾT DÍNH SINH HỌC CLOTRIMAZOL ĐẶT ÂM ĐẠO Chuyên ngành: Công nghệ dược phẩm và Bào chế thuốc Mã số: 8720202 LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC Thầy hướng dẫn: TS. Lê Thị Thu Vân Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2019 . . LỜI CAM ĐOAN Tôi cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi. Các số liệu, kết quả nêu trong luận văn là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác. Nguyễn Thị Xuân Nhi . . Luận văn thạc sĩ Dược học - Khóa học 2017 – 2019 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN KẾT DÍNH SINH HỌC CLOTRIMAZOL ĐẶT ÂM ĐẠO Nguyễn Thị Xuân Nhi Giảng viên hướng dẫn: TS. Lê Thị Thu Vân Mở đầu và đặt vấn đề Nhiễm nấm Candida âm đạo là một trong những bệnh thường gặp nhất ở phụ nữ. Trên thị trường hiện nay đã có nhiều dạng thuốc điều trị ngắn hạn tại chỗ như kem, bọt, gel, thuốc viên… nhưng những dạng thuốc này có thời gian lưu ngắn và bị rửa trôi do hoạt động tự làm sạch của âm đạo. Nghiên cứu được thực hiện nhằm bào chế viên nén kết dính clotrimazol đặt âm đạo có khả năng duy trì nồng độ thuốc trong âm đạo trong thời gian dài. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu Viên nén kết dính sinh học clotrimazol đặt âm đạo được bào chế bằng phương pháp xát hạt ướt với một số polyme kết dính như Na CMC, HPMC K4M hoặc HPC. Clotrimazol được định lượng theo phương pháp quang phổ hấp thụ tử ngoại và sắc ký lỏng hiệu năng cao. Việc lựa chọn các thành phần công thức dựa trên: chỉ số trương nở và bào mòn, chỉ số kết dính và độ giải phóng hoạt chất của thuốc. Công thức tiềm năng được chọn để sản xuất cỡ lô 2000 viên để chứng minh tính khả thi của quy trình. Phương pháp quang phổ hấp thụ tử ngoại và HPLC được sử dụng để xác định hàm lượng thuốc trong dịch thử hòa tan và trong viên nén. Kết quả Kết quả nghiên cứu đã chứng minh rằng sự kết hợp giữa Na CMC và HPMC K4M theo tỷ lệ 3:1 là phù hợp với viên nén kết dính sinh học clotrimazol đặt âm đạo có chỉ số trương nở và bào mòn phù hợp. Độ giải phóng hoạt chất in vitro của clotrimazol lớn hơn 80% sau 90 phút. Tính chất của các viên nén cỡ 2000 viên không khác biệt đáng kể so với quy mô phòng thí nghiệm và quy trình sản xuất có thể nâng cấp được. Phương pháp quang phổ UV và phương pháp HPLC đã được thẩm định. Tiêu chuẩn cơ sở của sản phẩm đã được xây dựng. Kết luận Nghiên cứu đã xây dựng được công thức và quy trình bào chế viên nén kết dính clotrimazol đặt âm đạo có khả năng duy trì nồng độ thuốc trong âm đạo trong thời gian nhất định. . . Graduation thesis of MS Pharm. – Academic year: 2017-2019 FORMULATION BIOADHESIVE CLOTRIMAZOL VAGINAL TABLETS Xuan Nhi Nguyen Thi Supervisor: Thu Van Le Thi, Ph.D. Introduction Vaginal candidiasis is one of the most common diseases in women. Nowadays, there are many dosage forms such as creams, foams, gels, tablets... that have local effects but short retention time and usually wash away by self – cleaning activity of the vagina. The study was conducted to formulate a bioadhesive clotrimazole vaginal tablet that can maintain drug concentrations in the vagina for a long time. Materials and methods The formula of a bioadhesive clotrimazole vaginal tablet was investigated with some polymers such as Na CMC or HPMC K4M or HPC using wet granulation. The selection of ingredients based on swelling and erosion index, adhesive index and the ability to release of the drug. The potential formula was chosen to produce 2000 tablets batch size to prove the feasibility of the process. The validated UV spectrophotometry and HPLC method were used to determine the drug content in dissolution media and tablets, respectively. Results The results of formulating study proved that the combination of sodium CMC and HPMC K4M at ratio 3:1 was suitable for bioadhesive clotrimazole vaginal tablets possessed a suitable swelling and erosion index. The in vitro release of clotrimazole from the tablet was greater than 80% after 90 minutes. The quality of the tablets of the batch size 2000 tablets was not significantly differed from those of laboratory scale, providing that the manufacturing process was upgradable. The UV spectrophotometry and HPLC method were fully validated. The standard basis of the product was established, also. Conclusion The study has developed a formula and process of making bioadhesive clotrimazole vaginal tablet that can maintain drug concentration in the vagina for a specific time. . . MỤC LỤC DANH MỤC KÍ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT ........................................................... ii DANH MỤC BẢNG ................................................................................................. iv DANH MỤC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ .............................................................................. vi LỜI CẢM ƠN ......................................................................................................... viii ĐẶT VẤN ĐỀ.............................................................................................................1 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU .....................................................................3 1.1. CLOTRIMAZOL .............................................................................................3 1.2. DẠNG BÀO CHẾ VIÊN NÉN KẾT DÍNH SINH HỌC ĐẶT ÂM ĐẠO ......6 1.3. TỔNG QUAN VỀ MỘT SỐ TÁ DƯỢC DÙNG TRONG NGHIÊN CỨU .10 1.4. CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐÁNH GIÁ VIÊN NÉN KẾT DÍNH SINH HỌC ĐẶT ÂM ĐẠO .....................................................................................................16 1.5. TỔNG QUAN MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ VIÊN NÉN KẾT DÍNH CLOTRIMAZOL ĐẶT ÂM ĐẠO ........................................................................19 CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG, PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ..............................22 2.1. NGUYÊN VẬT LIỆU, HÓA CHẤT VÀ THIẾT BỊ.....................................22 2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..................................................................25 CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU, BÀN LUẬN ..........................................38 3.1. KẾT QUẢ ......................................................................................................38 3.2. BÀN LUẬN ...................................................................................................91 CHƯƠNG 4. KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ............................................................95 4.1. KẾT LUẬN ....................................................................................................95 4.2. ĐỀ NGHỊ .......................................................................................................95 TÀI LIỆU THAM KHẢO i . . DANH MỤC KÍ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT Kí hiệu viết tắt BP Từ nguyên gốc Nghĩa tiếng việt British Pharmacopoeia Dược điển Anh CT Công thức DĐVN Vietnamese Pharmacopoeia Dược điển Việt Nam EP Europe Pharmacopoeia Dược điển châu Âu GPHC Giải phóng hoạt chất HPC Hydroxypropyl cellulose Hydroxypropyl cellulose HPLC High performance liquid chromatography Sắc ký lỏng hiệu năng cao HPMC Hydroxypropylmethyl cellulose JP Japanese Pharmacopoeia Hydroxypropylmethyl Cellulose Dược điển Nhật KDSH Kết dính sinh học MCC Microcrystaline cellulose Cellulose vi tinh thể MgSt Magnesium stearat Magnesi stearat Na CMC Sodium carboxymethyl cellulose Natri carboxymethyl cellulose PTKD Phóng thích kéo dài PVP Polyvinyl pyrrolidone Polyvinyl pyrrolidon RSD Relative Standard Deviation Độ lệch chuẩn tương đối ii . . SD Độ lệch chuẩn Standard Deviation TB Trung bình TT Thuốc thử UV Ultra Violet Quang phổ tử ngoại USP United States Pharmacopeia/ Dược điển Hoa Kỳ iii . . DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1. Độ tan của Clotrimazol trong một số dung môi phổ biến [22] ............................. 4 Bảng 1.2. Một số chế phẩm chứa clotrimazol trên thị trường ............................................... 6 Bảng 1.3. Phân loại độ nhớt của Na CMC (ở nồng độ 2%) ................................................ 11 Bảng 1.4. Phân loại hydroxylpropyl methylcellulose ......................................................... 13 Bảng 2.5. Nguyên liệu, hóa chất sử dụng trong nghiên cứu ............................................... 23 Bảng 2.6. Danh sách thiết bị sử dụng trong nghiên cứu...................................................... 24 Bảng 2.7. Thành phần công thức cơ bản ............................................................................. 32 Bảng 2.8. Tiêu chuẩn đánh giá độ trơn chảy bằng chỉ số nén và tỷ số Hausner ................. 34 Bảng 3.9. Kết quả khảo sát tính tuyến tính ......................................................................... 39 Bảng 3.10. Kết quả thẩm định độ đúng quy trình định lượng clotrimazol.......................... 40 Bảng 3.11. Kết quả thẩm định độ chính xác quy trình định lượng clotrimazol .................. 41 Bảng 3.12. Kết quả thẩm định tính tương thích hệ thống ................................................... 42 Bảng 3.13. Kết quả thẩm định tính tuyến tính bằng phương pháp HPLC .......................... 45 Bảng 3.14. Kết quả thẩm định độ đúng ............................................................................... 47 Bảng 3.15. Kết quả thẩm định độ chính xác ....................................................................... 48 Bảng 3.16. Kết quả thẩm định độ chính xác trung gian ...................................................... 49 Bảng 3.17. Độ hòa tan của thuốc tham khảo Candid V6, Candid V3, Canesten 100 mg và Canesten 500 mg .................................................................................................................. 50 Bảng 3.18. Kết quả thử độ hòa tan của thuốc tham khảo Candid V6 kết dính và PTKD (clotrimazol 100mg) ............................................................................................................ 51 Bảng 3.19. Thành phần công thức khảo sát với polyme Na CMC ...................................... 53 Bảng 3.20. Thành phần công thức khảo sát với polyme HPMC K4M ............................... 54 Bảng 3.21. Thành phần công thức khảo sát với polyme HPC ............................................ 55 Bảng 3.22. Các tính chất của viên nén các công thức từ F1 – F9 ....................................... 56 iv . . Bảng 3.23. Kết quả thử nghiệm độ trương nở của viên nén các công thức F1 – F9 ........... 57 Bảng 3.24. Kết quả thử nghiệm độ bào mòn của viên nén các công thức từ F1 – F9 ......... 60 Bảng 3.25. Kết quả thử nghiệm độ hòa tan của viên nén các công thức F1 – F9 ............... 62 Bảng 3.26. Kết quả lực kết dính in vitro của viên nén các công thức F1 – F9 ................... 64 Bảng 3.27. Thành phần công thức khảo sát với polyme Na CMC và HPMC K4M ........... 66 Bảng 3.28. Các tính chất của viên nén các công thức từ F10 – F12 ................................... 67 Bảng 3.29. Kết quả thử nghiệm độ trương nở của viên nén các công thức F10 – F12 ....... 67 Bảng 3.30. Kết quả thử nghiệm độ bào mòn của viên nén các công thức F10 – F12 ......... 69 Bảng 3.31. Kết quả lực kết dính in vitro của viên nén các công thức F10 – F12 ............... 70 Bảng 3.32. Kết quả thử nghiệm độ hòa tan của viên nén các công thức F10 – F12 ........... 71 Bảng 3.33. Công thức lô nâng cấp ...................................................................................... 73 Bảng 3.34. Một số thiết bị dùng trong sản xuất .................................................................. 74 Bảng 3.35. Độ phân tán hàm lượng cốm ở giai đoạn trộn khô ........................................... 77 Bảng 3.36. Độ phân tán hàm lượng cốm ở giai đoạn trộn hoàn tất ..................................... 77 Bảng 3.37. Kết quả đánh giá một số tính chất của cốm bán thành phẩm lô 010919........... 79 Bảng 3.38. Phân bố kích thước hạt của lô 010919 .............................................................. 79 Bảng 3.39. Kết quả đánh giá viên nén lô 010919................................................................ 80 Bảng 3.40. Kết quả đánh giá cốm trộn hoàn tất lô 020919 và lô 030919 ........................... 81 Bảng 3.41. Phân bố kích thước hạt của 2 lô 020919 và 030919 ......................................... 81 Bảng 3.42. Kết quả đánh giá viên nén lô 020919 và lô 030919 .......................................... 83 Bảng 3.43. Tiêu chuẩn nguyên phụ liệu .............................................................................. 85 v . . DANH MỤC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ Hình 1.1. Công thức cấu tạo của Clotrimazol ....................................................................... 3 Hình 1.2. Cấu trúc âm đạo: (A) Mô tả âm đạo; (B) Mô tả thành âm đạo; (C) So sánh độ dày biểu mô âm đạo [23] ....................................................................................................... 7 Hình 1.3. Sơ đồ mô tả phương pháp đo lực kết dính bằng ròng rọc [23] ........................... 17 Hình 1.4. Sơ đồ mô tả phương pháp đo lực kết dính bằng cân quang [43]......................... 18 Hình 1.5. Sơ đồ mô tả phương pháp đo lực kết dính bằng thiết bị đo lực kéo kép ............. 19 Hình 2.6. Sơ đồ mô tả thiết bị thử độ kết dính sinh học của viên nén [23]......................... 37 Hình 3.7. Phổ UV của (a) mẫu trắng, (b) mẫu placebo, (c) mẫu chuẩn, (d) mẫu thử ......... 38 Hình 3.8. Đường biểu diễn tương quan giữa nồng độ và độ hấp thu của clotrimazol ........ 39 Hình 3.9. Sắc ký đồ 6 lần tiêm mẫu chuẩn.......................................................................... 42 Hình 3.10. Sắc ký đồ (a) mẫu trắng, (b) mẫu placebo, (c) mẫu chuẩn, (d) mẫu thử ........... 44 Hình 3.11. Đồ thị tương quan giữa nồng độ và diện tích pic .............................................. 45 Hình 3.12. Đồ thị biểu diễn độ hòa tan các thuốc tham khảo ............................................. 51 Hình 3.13. Đồ thị biểu diễn độ trương nở của viên nén các công thức F1 – F3 ................. 58 Hình 3.14. Đồ thị biểu diễn độ trương nở của viên nén các công thức F4 – F6 ................. 58 Hình 3.15. Đồ thị biểu diễn độ trương nở của viên nén các công thức F7 – F9 ................. 59 Hình 3.16. Đồ thị biểu diễn độ bào mòn của viên nén các công thức F1 – F3 ................... 60 Hình 3.17. Đồ thị biểu diễn độ bào mòn của viên nén các công thức F4 – F6 ................... 61 Hình 3.18. Đồ thị biểu diễn độ bào mòn của viên nén các công thức F7 – F9 ................... 61 Hình 3.19. Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của viên nén các công thức F1 – F3 ..................... 63 Hình 3.20. Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của viên nén các công thức F4 – F6 ..................... 63 Hình 3.21. Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của viên nén các công thức F7 – F9 ..................... 64 Hình 3.22. Đồ thị biểu diễn lực kết dính của viên nén các công thức F1 – F9 ................... 65 Hình 3.23. Đồ thị biểu diễn độ trương nở của viên nén các công thức F10 – F12 ............. 68 vi . . Hình 3.24. Đồ thị biểu diễn độ bào mòn của viên nén các công thức F10 – F12 ............... 69 Hình 3.25. Đồ thị biểu diễn lực kết dính của viên nén các công thức F10 – F12 ............... 70 Hình 3.26. Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của viên nén các công thức F10 – F12 ................. 71 Hình 3.27. Sơ đồ vị trí lấy mẫu máy trộn siêu tốc .............................................................. 75 Hình 3.28. Sơ đồ vị trí lấy mẫu máy trộn lập phương ........................................................ 76 Hình 3.29. Sơ đồ bào chế lô nâng cấp ................................................................................. 78 Hình 3.30. Biểu đồ phân bố kích thước hạt lô 010919 ....................................................... 80 Hình 3.31. Biểu đồ phân bố kích thước hạt (a) lô 020919 và (b) 030919........................... 82 Hình 3.32. Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của của viên nén 3 lô nâng cấp ............................. 83 vii . . LỜI CẢM ƠN Em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc và chân thành nhất đến cô TS. Lê Thị Thu Vân. Trong suốt khoảng thời gian dài từ lúc bắt đầu thực hiện luận văn đến lúc hoàn thành quá trình nghiên cứu, cô đã luôn bên cạnh, đồng hành cùng em, hướng dẫn tận tình và chỉ dạy em nhiều điều mới trong công việc nghiên cứu khoa học. Cảm ơn cô đã luôn bên cạnh động viên, khích lệ em cũng như các bạn thực hiện luận văn vượt qua khó khăn trong suốt chặng đường thực hiện luận văn thạc sĩ. Em xin gửi lời cảm ơn đến quý thầy cô trong hội đồng phản biện đã dành thời gian đọc và đóng góp ý kiến để giúp em hoàn thành tốt luận văn. Em xin gửi lời cảm ơn đến tất cả quý thầy cô tại Bộ môn Công nghiệp Dược và Khoa Dược – Đại học Y Dược Tp.Hồ Chí Minh đã dạy dỗ và giúp đỡ em trong thời gian vừa qua. Em xin gởi lời càm ơn đến công ty TNHH TM DP Tâm An, công ty CP Dược và Vật tư Y Tế Bình Thuận đã hỗ trợ một số nguyên liệu trong quá trình thực hiện đề tài. Cảm ơn các bạn lớp cao học cùng làm đề tài và các em monitor tại bộ môn Công Nghiệp Dược, chị Nhiễn đã luôn quan tâm, động viên, chia sẻ và nhiệt tình giúp đỡ trong suốt quá trình học tập và thực hiện luận văn. Cuối cùng con xin gửi lời cảm ơn đến bố mẹ, xin cảm ơn anh chị, ông xã và con gái đã luôn bên cạnh quan tâm, ủng hộ và chăm sóc trong suốt thời gian vừa qua. Khoa Dược, tháng 09 năm 2019 Trân trọng Nguyễn Thị Xuân Nhi viii . . ĐẶT VẤN ĐỀ Nghiên cứu phát triển dược phẩm là yêu cầu cần thiết của ngành Công nghiệp dược phẩm, trên cả phương diện kinh tế và xã hội. Song, chi phí cho việc nghiên cứu và tìm ra thuốc mới hết sức tốn kém. Vì vậy, xu hướng của các nhà sản xuất hiện nay là tập trung đầu tư khai thác lĩnh vực bào chế trên cơ sở cải tiến và nâng cao chất lượng, hiệu quả điều trị của các chế phẩm bào chế đi từ các dược chất generic. Trong những năm gần đây, dạng bào chế kết dính sinh học đặt phụ khoa là một dạng bào chế đang phát triển cả trong nghiên cứu và trong điều trị. Một trong những ưu điểm lớn nhất của dạng bào chế này là cho tác dụng tại chỗ, không ảnh hưởng bởi đường tiêu hóa và chuyển hóa qua gan, có khả năng duy trì nồng độ thuốc ở âm đạo trong thời gian dài, do vậy hạn chế được số lần dùng thuốc trong ngày. Trong các nhóm thuốc đặt phụ khoa, đáng chú ý nhất là nhóm thuốc kháng nấm, vì nhiễm nấm Candida âm đạo là một trong những bệnh thường gặp nhất ở phụ nữ. Có khoảng 75% phụ nữ trên thế giới trải qua ít nhất một lần viêm âm đạo do vi nấm và 5-8% trong số này viêm âm đạo tái phát ít nhất 4 lần trong một năm, có khoảng 2050% phụ nữ có nấm Candida ở âm đạo mà không có bất kỳ triệu chứng lâm sàng nào [4]. Do vậy, điều trị tại chỗ viêm âm đạo do Candida có thể là một lựa chọn tối ưu để tăng hiệu quả điều trị và giảm tác dụng phụ [17]. Mặc dù trên thị trường hiện nay đã có sẵn nhiều dạng thuốc kháng nấm điều trị ngắn hạn tại chỗ như kem, bọt, gel, thuốc viên… nhưng những dạng thuốc này có thời gian lưu thuốc ngắn, sự tự rửa trôi hoạt chất do hoạt động tự làm sạch của âm đạo và sự bất tiện trong khi sử dụng. Vì vậy mà đề tài “Nghiên cứu bào chế viên nén kết dính sinh học đặt âm đạo clotrimazol” được thực hiện với mục tiêu tổng quát là: Xây dựng được công thức và quy trình bào chế viên nén kết dính sinh học đặt âm đạo clotrimazol 200 mg. Các mục tiêu cụ thể bao gồm: 1. Thẩm định được quy trình định lượng clotrimazol bằng phương pháp quang phổ hấp thụ tử ngoại và phương pháp sắc ký lỏng. 1 . . 2. Lựa chọn được polyme dùng trong viên nén kết dính đặt âm đạo clotrimazol 200 mg. 3. Xây dựng được công thức và quy trình bào chế viên nén kết dính sinh học đặt âm đạo clotrimazol 200 mg 4. Xây dựng được tiêu chuẩn cơ sở cho viên nén đặt âm đạo clotrimazol 200 mg. 2 . . CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. CLOTRIMAZOL 1.1.1. Đặc điểm và tính chất Công thức phân tử: C22H17ClN2 Khối lượng phân tử: 344,84 g/mol Danh pháp: 1-[(2-clorophenyl)diphenylmethyl]-1H-imidazol Hình 1.1. Công thức cấu tạo của Clotrimazol Clotrimazol là bột kết tinh trắng hoặc vàng nhạt, thực tế không tan trong nước, tan trong ethanol 96% và methylen clorid [22]. Nhiệt độ nóng chảy: 141 – 145 oC [22]. Độ ổn định: ở trạng thái rắn clotrimazol ổn định với điều kiện bảo quản bình thường, không bị ảnh hưởng bởi nhiệt và ánh sáng. Ở trạng thái dung dịch, clotrimazol ổn định trong môi trường pH kiềm hơn pH acid [22]. Phương pháp phân tích: - Định tính: Phổ hồng ngoại (IR) so sánh với phổ hồng ngoại của clotrimazol chuẩn. - Định lượng: phương pháp chuẩn độ trong môi trường khan và phương pháp sắc ký lỏng [2, 44]. 3 . . Bảng 1.1. Độ tan của Clotrimazol trong một số dung môi phổ biến [22] Độ tan clotrimazol ở 25 oC (mg/ml) Dung môi Aceton 50 Benzen  100 Chloroform  100 Diethyl ether 14 Ethanol 96% 95 Ethyl Acetat 45  100 Methanol Nước 0,00049 1.1.2. Tính chất dược lý 1.1.2.1. Cơ chế tác dụng Clotrimazol là một thuốc kháng nấm tổng hợp thuộc nhóm imidazol phổ rộng được dùng điều trị tại chỗ các trường hợp bệnh nấm trên da. Cơ chế tác dụng của clotrimazol là liên kết với các phospholipid trong màng tế bào nấm, làm thay đổi tính thấm của màng, gây mất các chất thiết yếu nội bào dẫn đến tiêu hủy tế bào nấm. In vitro, clotrimazol có tác dụng kìm hãm và diệt nấm, tùy theo nồng độ, với các chủng Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Epidermophyton floccosum, Microsporum canis và các loài Candida. Ngoài ra cũng có tác dụng đến một số vi khuẩn Gram dương (Staphylococcus aureus, Staphylococcus pyorenes), vi khuẩn Gram âm (Bacteroides, Gardnerella vaginalis), Trichomonas. Tác dụng tại chỗ của thuốc trên bề mặt da phụ thuộc không những vào tuýp tổn thương và cơ chế tác dụng của thuốc mà còn vào độ nhớt, tính không ưa nước, độ acid của chế phẩm. Kháng thuốc: Kháng tự nhiên với clotrimazol hiếm gặp. Chỉ phân lập được một 4 . . chủng Candida guilliermondi kháng clotrimazol. Kháng chéo phổ biến giữa các azol [1]. 1.1.2.2. Dược động học Dùng bôi trên da hoặc dùng đường âm đạo, clotrimazol rất ít được hấp thu vào máu. Sáu giờ sau khi bôi kem và dung dịch 1% clotrimazol có gắn đồng vị phóng xạ trên da nguyên vẹn và trên da bị viêm cấp, nồng độ clotrimazol thay đổi từ 100 µg/cm3 trong lớp sừng đến 0,5 – 1 µg/cm3 trong lớp gai và 0,1 µg/cm3 trong lớp mô dưới da. Sau khi đặt âm đạo viên nén clotrimazol – 14 C 100 mg, nồng độ đỉnh huyết thanh trung bình chỉ tương đương 0,03 µg clotrimazol/ml sau 1 – 2 ngày và xấp xỉ 0,01 µg/ml sau 8 – 24 giờ nếu dùng 5 g kem clotrimazol – 14C 1% [1]. 1.1.2.3. Chỉ định Clotrimazol được chỉ định để điều trị tại chỗ các bệnh nấm như: bệnh nấm Candida ở miệng, họng; bệnh nấm da, bệnh nấm Candida ngoài da, nấm kẽ ngón tay, kẽ chân, cũng như bệnh nấm Candida ở âm hộ, âm đạo, lang ben do Malassezia furfur, viêm móng và viêm quanh móng... [1]. 1.1.2.4. Tác dụng không mong muốn (ADR) Dùng đường miệng: Những phản ứng phụ thường gặp chiếm 5%: kích ứng và rối loạn tiêu hóa, nôn, buồn nôn. Các triệu chứng về tiết niệu như đái rắt, đái máu. Tăng enzym gan (> 10%); giảm bạch cầu trung tính, trầm cảm. Dùng tại chỗ: Các phản ứng tại chỗ (> 1%) bao gồm bỏng rát, kích ứng, viêm da dị ứng do tiếp xúc, đau rát vùng bôi thuốc ở da hoặc âm đạo [1]. 1.1.3. Một số chế phẩm Clotrimazol sử dụng đường âm đạo Một số chế phẩm clotrimazol đặt âm đạo trên thị trường được liệt kê ở Bảng 1.2. 5 . . Bảng 1.2. Một số chế phẩm chứa clotrimazol trên thị trường Biệt dược Hãng sản xuất Pymepharco Funesten Dạng bào chế Hàm lượng (mg) Viên nén đặt phụ khoa 100, 500 Viên nén đặt phụ khoa 100, 500 (Việt Nam) F.T Pharma Metrima (Việt Nam) Glenmark Pharm Candid (Ấn Độ) Candid – V6 Vaginal Mucoadhesive extended release tablets Canesten Glenmark Pharm (Ấn Độ) Viên nén đặt phụ khoa Viên nén đặt phụ khoa Bayer Viên nén đặt phụ khoa (Đức) Cream 100, 200, 500 100 100, 500 1.2. DẠNG BÀO CHẾ VIÊN NÉN KẾT DÍNH SINH HỌC ĐẶT ÂM ĐẠO 1.2.1. Khái niệm viên nén kết dính đặt âm đạo Khái niệm về sự kết dính là sự gắn kết giữa các hợp chất tự nhiên hay tổng hợp có phân tử lượng lớn với chất nhầy hay bề mặt biểu mô. Sự kết dính giữa một polyme với bề mặt sinh học gọi là sự kết dính sinh học (bioadhesives) hoặc với mô màng nhầy gọi là kết dính màng nhầy (mucoadhesives) [13]. Viên nén kết dính đặt âm đạo là dạng thuốc rắn, điều chế bằng cách nén ép một hỗn hợp gồm dược chất, polyme và các tá dược khác. Polyme trong viên thuốc gắn kết với thành âm đạo nhờ lực liên kết nhằm kéo dài thời gian tiếp xúc của thuốc với niêm mạc [13]. 6 . . 1.2.2. Một số yếu tố ảnh hưởng đến sự phóng thích thuốc tại âm đạo Hình 1.2. Cấu trúc âm đạo: (A) Mô tả âm đạo; (B) Mô tả thành âm đạo; (C) So sánh độ dày biểu mô âm đạo [23] 7 .