Tài liệu Nghiên cứu bào chế viên nén ebastin 10 mg có độ hòa tan cao

. BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH ĐINH VŨ YẾN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN EBASTIN 10 mg CÓ ĐỘ HÒA TAN CAO LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2019 . . BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH ĐINH VŨ YẾN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN EBASTIN 10 mg CÓ ĐỘ HÒA TAN CAO Ngành: Công nghệ dược phẩm và bào chế thuốc Mã số: 8720202 LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS. TS. LÊ HẬU TS. LÊ THỊ THU VÂN Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2019 . . LỜI CAM ĐOAN Tôi cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi. Các số liệu, kết quả nêu trong luận văn là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác. Đinh Vũ Yến . . Luận văn Thạc sĩ Dược học - Khóa học 2017 - 2019 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN EBASTIN 10 mg CÓ ĐỘ HÒA TAN CAO Đinh Vũ Yến Người hướng dẫn: PGS. TS. Lê Hậu, TS. Lê Thị Thu Vân TÓM TẮT Mục tiêu Bào chế được viên nén ebastin 10 mg có độ hòa tan đạt tiêu chuẩn Dược điển Nhật (JPXVII - 2016). Đối tượng và phương pháp nghiên cứu Viên nén ebastin 10 mg được bào chế bằng phương pháp xát hạt ướt, sử dụng poloxamer 407 để cải thiện độ hòa tan của ebastin. Xây dựng và thẩm định quy trình định lượng ebastin bằng phương pháp quang phổ hấp thụ tử ngoại và phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao. Kết quả và bàn luận Viên nén ebastin thu được có tỉ lệ phóng thích hoạt chất sau 30 phút khoảng 87%, cho thấy tá dược poloxamer 407 sử dụng trong công thức giúp cải thiện độ hòa tan của viên nén ebastin. Đề tài đã xây dựng được công thức và quy trình bào chế viên nén ebastin 10 mg ở quy mô 5000 viên/lô. Cả 3 lô đều đạt các chỉ tiêu đánh giá và có tính lặp lại. Quy trình định lượng ebastin bằng phương pháp quang phổ hấp thụ tử ngoại và phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao đã được thẩm định đầy đủ. Kết luận Kết quả từ thực nghiệm cho thấy đã xây dựng được công thức bào chế viên nén ebastin 10 mg có độ hòa tan đạt tiêu chuẩn Dược điển Nhật (JPXVII - 2016). . . THESIS ABTRACT Thesis for the Degree of Master Pharmaceutical Sciences – Period 2017 - 2019 ESTABLISHING OF FORMULATION OF EBASTIN 10 mg TABLET WITH HIGH DISSOLUTION Dinh Vu Yen Supervisors: Assoc. Prof. Le Hau, Ph. D.; Le Thi Thu Van, Ph. D. Objective The aim of this study was to formulate ebastine 10 mg tablet with dissolution rate complies to Japanese Pharmacopoeia monograph (JPXVII - 2016). Materials and Methods Ebastine 10 mg tablet were prepared via wet granulation process, using poloxamer 407 to enhance the dissolution of ebastine. The ultraviolet spectrophotometry and high performance liquid chromatography method to determine ebastine content were developed and fully validated. Results and discussion The obtained ebastine tablet could release about 87% of active ingredient after 30 minutes, proving that Poloxamer 407 enhanced the dissolution of ebastine tablets and, hence, a suitable ingredient in the formula of ebastine tablets. The quality of products in three 5000 tablet batches were comparable to each other, proving that the formula and fabrication process are in the control state. The validation data of the analytical processes proved that the ultraviolet spectrophotometry and high performance liquid chromatography method were suitable to the study and to determine the quality of products later on. Conclusion Experimental results offered the evidences that formulation of ebastin 10 mg tablet was successfully developed. The dissolution of products meets the requirement of ebastine monograph of Japanese Pharmacopoeia (JPXVII - 2016). . .i MỤC LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT .........................................................................v DANH MỤC BẢNG ................................................................................................. vi DANH MỤC HÌNH ................................................................................................ viii LỜI CẢM ƠN ........................................................................................................... ix ĐẶT VẤN ĐỀ.............................................................................................................1 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU .....................................................................3 1.1. EBASTIN.........................................................................................................3 1.1.1. Tính chất ...................................................................................................3 1.1.2. Dược lý .....................................................................................................3 1.1.3. Một số chế phẩm chứa ebastin .................................................................5 1.1.4. Phương pháp định lượng ebastin ..............................................................5 1.2. ĐỘ TAN VÀ ĐỘ HÒA TAN ..........................................................................6 1.2.1. Độ tan .......................................................................................................6 1.2.2. Độ hòa tan.................................................................................................8 1.2.3. Các phương pháp cải thiện độ hòa tan .....................................................9 1.2.4. Một số nghiên cứu cải thiện độ hòa tan của ebastin ...............................12 1.3. CÁC TÁ DƯỢC SỬ DỤNG TRONG NGHIÊN CỨU ................................14 1.3.1. Tá dược độn ............................................................................................14 1.3.2. Chất diện hoạt .........................................................................................15 1.3.3. Tá dược dính ...........................................................................................17 1.3.4. Tá dược rã ...............................................................................................18 1.3.5. Tá dược trơn bóng ..................................................................................19 CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG, PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ..............................20 2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU .......................................................................20 2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .................................................................23 2.2.1. Thẩm định quy trình định lượng ebastin ................................................23 . . 2.2.2. Phương pháp thử độ hòa tan ...................................................................30 2.2.3. Xây dựng công thức cốm ebastin có độ hòa tan cao ..............................32 2.2.4. Xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nén ebastin 10 mg .......33 2.2.5. Phương pháp đánh giá cốm ....................................................................33 2.2.6. Đánh giá sự tương tác giữa ebastin và một số tá dược trong công thức 34 2.2.7. Phương pháp đánh giá viên nén .............................................................35 2.2.8. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở viên nén ebastin 10 mg ...............................36 2.2.9. Nâng cấp cỡ lô và đánh giá chất lượng viên nén theo tiêu chuẩn xây dựng ..................................................................................................................37 CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN...............................................................38 3.1. KẾT QUẢ ......................................................................................................38 3.1.1. Thẩm định quy trình định lượng ebastin ................................................38 3.1.2. Xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nén ebastin 10 mg có độ hòa tan cao ........................................................................................................50 3.1.3. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở và phương pháp kiểm nghiệm cho viên nén ebastin 10 mg ....................................................................................................68 3.1.4. Nâng cấp cỡ lô và đánh giá chất lượng viên nén theo tiêu chuẩn xây dựng ..................................................................................................................73 3.2. BÀN LUẬN ...................................................................................................85 3.2.1. Phương pháp cải thiện độ hòa tan ebastin ..............................................85 3.2.2. Xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nén ebastin 10 mg có độ hòa tan cao ........................................................................................................87 3.2.3. Nâng cấp cỡ lô và đánh giá chất lượng viên nén theo tiêu chuẩn xây dựng ..................................................................................................................88 CHƯƠNG 4. KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ ................................................................89 4.1. KẾT LUẬN....................................................................................................89 4.2. ĐỀ NGHỊ .......................................................................................................90 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC . . DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Từ Từ nguyên gốc viết tắt Nghĩa tiếng Việt SAR Seasonal Allergic Rhinitis Viêm mũi dị ứng theo mùa BCS Biopharmaceutical Classification System Hệ thống phân loại sinh dược học JP Japanese Pharmacopoeia Dược điển Nhật DSC Differential Scanning Calorimetry Phương pháp phân tích nhiệt vi sai FDA US Food and Drug Administration Cục quản lý thực phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ IUPAC International Union of Pure and Applied Chemistry Danh pháp hóa học quốc tế HLB Hydrophilic Lipophilic Balance Hệ số phân bố dầu/nước HPLC High Performance Liquid Chromatography Sắc ký lỏng hiệu năng cao MCC Microcrystalline Cellulose Cellulose vi tinh thể PVP Polyvinyl Pyrrolidone Polyvinyl pyrrolidon RSD Relatively Standard Deviation Độ lệch chuẩn tương đối SD Standard Deviation Độ lệch chuẩn UV Ultra Violet Tử ngoại PL Phụ lục kl/kl Khối lượng/khối lượng . i. DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1. Một số chế phẩm chứa ebastin ...................................................................5 Bảng 1.2. Một số phương pháp thử độ hòa tan của viên nén ebastin. ........................9 Bảng 2.3. Danh mục các nguyên liệu, tá dược, hóa chất, dung môi ........................20 Bảng 2.4. Máy móc, trang thiết bị sử dụng trong nghiên cứu và kiểm nghiệm .......21 Bảng 2.5. Cách pha mẫu xác định tính tuyến tính phương pháp UV .......................25 Bảng 2.6. Cách pha mẫu xác định tính tuyến tính phương pháp HPLC ..................29 Bảng 3.7. Độ hấp thu của dung dịch ebastin chuẩn ở các nồng độ khác nhau .........39 Bảng 3.8. Kết quả thẩm định độ lặp lại của 6 mẫu thử ebastin phương pháp UV ...41 Bảng 3.9. Kết quả thẩm định độ đúng phương pháp UV .........................................42 Bảng 3.10. Kết quả thẩm định tính tương thích hệ thống.........................................43 Bảng 3.11. Kết quả thẩm định tính tuyến tính bằng phương pháp HPLC................46 Bảng 3.12. Kết quả thẩm định độ lặp lại của 6 mẫu thử ebastin phương pháp HPLC ...................................................................................................................................48 Bảng 3.13. Kết quả thẩm định độ đúng phương pháp HPLC ...................................49 Bảng 3.14. Kết quả thử độ hòa tan của ebastin nguyên liệu và một số thuốc tham khảo ...........................................................................................................................50 Bảng 3.15. Thành phần các công thức A1 - A3........................................................51 Bảng 3.16. Kết quả xác định độ ẩm và định lượng ebastin trong cốm A1 - A3 ......52 Bảng 3.17. Kết quả thử độ hòa tan của cốm A1 - A3 ...............................................52 Bảng 3.18. Thành phần các công thức A4 - A9........................................................53 Bảng 3.19. Thành phần các công thức A10 - A15 ...................................................54 Bảng 3.20. Kết quả xác định độ ẩm và định lượng ebastin trong cốm A4 - A9 ......54 Bảng 3.21. Kết quả xác định độ ẩm và định lượng ebastin trong cốm A10 - A15 ..54 Bảng 3.22. Kết quả thử độ hòa tan của cốm A4 - A9 ...............................................55 Bảng 3.23. Kết quả thử độ hòa tan của cốm A10 - A15 ...........................................56 . .i Bảng 3.24. Thành phần công thức B1 ......................................................................58 Bảng 3.25. Kết quả đánh giá một số chỉ tiêu của viên nén B1 .................................58 Bảng 3.26. Kết quả thử độ hòa tan của viên nén công thức B1 ...............................58 Bảng 3.27. Thành phần các công thức viên nén B2 - B7 .........................................60 Bảng 3.28. Kết quả đánh giá một số chỉ tiêu của viên nén công thức B2 - B7 ........60 Bảng 3.29. Kết quả thử độ hòa tan của viên nén công thức B2 - B7 .......................61 Bảng 3.30. Thành phần các công thức viên nén B8 - B13 .......................................62 Bảng 3.31. Kết quả đánh giá một số chỉ tiêu của viên nén công thức B8 - B13 ......63 Bảng 3.32. Kết quả thử độ hòa tan của viên nén công thức B8 - B13 .....................63 Bảng 3.33. Thành phần công thức B13 cỡ lô 500 viên ............................................66 Bảng 3.34. Kết quả đánh giá một số tính chất của cốm bán thành phẩm .................66 Bảng 3.35. Kết quả đánh giá một số chỉ tiêu của viên nén .......................................67 Bảng 3.36. Chỉ tiêu chất lượng kĩ thuật viên nén ebastin 10 mg ..............................69 Bảng 3.37. Thành phần công thức lô E001 cỡ lô 5000 viên ....................................73 Bảng 3.38. Độ phân tán hàm lượng cốm giai đoạn trộn khô ....................................76 Bảng 3.39. Độ phân tán hàm lượng cốm giai đoạn trộn hoàn tất .............................76 Bảng 3.40. Kết quả đánh giá một số tính chất của cốm bán thành phẩm .................77 Bảng 3.41. Phân bố kích thước hạt lô E001 .............................................................77 Bảng 3.42. Kết quả đánh giá một số tính chất của cốm bán thành phẩm lô E002 ...78 Bảng 3.43. Phân bố kích thước hạt lô E002 .............................................................79 Bảng 3.44. Kết quả đánh giá một số chỉ tiêu của viên nén lô E002 .........................80 Bảng 3.45. Thông số kỹ thuật quy trình bào chế ......................................................80 Bảng 3.46. Kết quả đánh giá một số tính chất của cốm bán thành phẩm lô E002 E004 ..........................................................................................................................82 Bảng 3.47. Phân bố kích thước hạt trung bình của 3 lô E002 - E004 ......................82 Bảng 3.48. Kết quả đánh giá một số chỉ tiêu của viên nén .......................................83 . . ii DANH MỤC HÌNH Hình 1.1. Công thức cấu tạo của ebastin ....................................................................3 Hình 1.2. Công thức cấu tạo poloxamer ...................................................................16 Hình 3.3. Phổ UV của mẫu trắng (a), mẫu placebo (b), mẫu chuẩn (c), mẫu thử (d), mẫu dịch hòa tan (e) ..................................................................................................38 Hình 3.4. Đồ thị biểu diễn tương quan nồng độ ebastin và độ hấp thu ....................39 Hình 3.5. Sắc ký đồ sáu lần tiêm mẫu tính tương thích hệ thống ............................44 Hình 3.6. Sắc ký đồ của mẫu trắng (a), mẫu placebo (b), mẫu chuẩn (c), mẫu thử (d) ..............................................................................................................................45 Hình 3.7. Đồ thị tương quan giữa nồng độ và diện tích pic .....................................46 Hình 3.8. Kết quả thử độ hòa tan nguyên liệu ebastin và thuốc tham khảo .............51 Hình 3.9. Đồ thị phóng thích hoạt chất của cốm A1 - A3 ........................................53 Hình 3.10. Đồ thị phóng thích hoạt chất của cốm A4 - A9 ......................................55 Hình 3.11. Đồ thị phóng thích hoạt chất của cốm A10 - A15 ..................................57 Hình 3.12. Đồ thị phóng thích hoạt chất của cốm A14 và viên nén B1 ...................59 Hình 3.13. Đồ thị phóng thích hoạt chất của viên nén công thức B2 - B7...............62 Hình 3.14. Đồ thị phóng thích hoạt chất của viên nén công thức B8 - B13 ............64 Hình 3.15. Nhiệt đồ phân tích nhiệt vi sai của mẫu: ebastin (a), poloxame (b), lactose monohydrat (c), cốm công thức B13 (trộn vật lý) (d), cốm công thức B13 (xát hạt ướt) (e)..........................................................................................................65 Hình 3.16. Vị trí lấy mẫu trong máy trộn siêu tốc....................................................74 Hình 3.17. Vị trí lấy mẫu trong máy trộn lập phương ..............................................75 Hình 3.18. Biểu đồ phân bố kích thước hạt lô E001 ................................................78 Hình 3.19. Biểu đồ phân bố kích thước hạt lô E002 ................................................79 Hình 3.20. Lưu đồ bào chế viên nén ebastin 10 mg .................................................81 Hình 3.21. Biểu đồ phân bố kích thước hạt trung bình 3 lô E002 - E004 ................83 . . LỜI CẢM ƠN Luận văn tốt nghiệp Thạc sĩ Dược học: “Nghiên cứu bào chế viên nén ebastin 10 mg có độ hòa tan cao” được thực hiện tại bộ môn Công Nghiệp Dược - Khoa Dược - Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh, dưới sự hướng dẫn của Thầy PGS. TS. Lê Hậu và Cô TS. Lê Thị Thu Vân. Em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến Thầy PGS. TS. Lê Hậu và Cô TS. Lê Thị Thu Vân đã tận tình hướng dẫn, chỉ dạy và truyền đạt những kiến thức và kinh nghiệm quý báu cũng như luôn quan tâm động viên, tạo điều kiện tốt nhất để em có thể thực hiện và hoàn thành luận văn. Em chân thành cảm ơn các Thầy Cô Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh đã tận tình dạy bảo, truyền giảng kiến thức trong suốt thời gian học tập vừa qua. Em chân thành cảm ơn sự giúp đỡ và tạo điều kiện của Thầy TS. Lê Minh Quân trong suốt thời gian thực hiện luận văn. Em chân thành cảm ơn Công ty Trách Nhiệm Hữu Hạn Thương Mại Diên Niên đã hỗ trợ nguyên liệu và tạo điều kiện để em hoàn thành luận văn. Em chân thành cảm ơn các Thầy Cô trong Hội đồng chấm luận văn thạc sĩ đã dành thời gian đánh giá, nhận xét và cho em những ý kiến quý báu để luận văn được hoàn thiện hơn. Xin gửi lời cảm ơn đến chị Nguyễn Thị Nhiễn, DS. Nguyễn Văn Thao, DS. Nguyễn Thị Xuân Nhi, các bạn cùng lớp CH CNDP và BC 2017 -2019, các bạn và các em đang học tập và nghiên cứu tại Bộ Môn Công Nghiệp Dược đã luôn quan tâm, động viên, chia sẻ và nhiệt tình giúp đỡ em trong suốt quá trình học tập cũng như thực hiện luận văn. Cuối cùng con xin gửi lời cảm ơn sâu sắc nhất đến Bố, Mẹ luôn là chỗ dựa vững chắc giúp con vượt qua thử thách, khó khăn trong cuộc sống. Cảm ơn Anh và Con đã luôn là động lực, là nguồn động viên lớn lao nhất trong suốt thời gian em thực hiện luận văn. Xin trân trọng cảm ơn! Tp. Hồ Chí Minh, ngày 26 tháng 9 năm 2019 Đinh Vũ Yến . . 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Viên nén là dạng bào chế chiếm tỉ lệ cao trong các sản phẩm thuốc lưu hành trên thị trường. Tuy nhiên, đây cũng là dạng bào chế có sinh khả dụng không ổn định. Sinh khả dụng của viên nén bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố như: tính chất của hoạt chất, tá dược, kỹ thuật bào chế, bao bì, bảo quản… Trong cơ thể, muốn được hấp thu thì hoạt chất phải được hòa tan trong dịch sinh học, do đó độ hòa tan của hoạt chất có ảnh hưởng nhiều đến sinh khả dụng. Đối với các hoạt chất kém tan, cải thiện độ hòa tan là một trong những khâu quan trọng nhằm nâng cao sinh khả dụng của dược phẩm. Có nhiều phương pháp làm tăng độ hòa tan của hoạt chất nhưng có thể được chia thành hai nhóm chính: phương pháp biến đổi đặc tính vật lý và phương pháp biến đổi đặc tính hóa học. Trong đó, một số biện pháp biến đổi đặc tính vật lý thường được áp dụng là: giảm kích tiểu phân, tạo hệ phân tán rắn, sử dụng chất hoạt động bề mặt, tạo phức… Việc lựa chọn phương pháp cải thiện độ hòa tan phụ thuộc vào đặc tính lý hóa của thuốc, vị trí hấp thu và các đặc tính của dạng bào chế. Vì vậy, việc bào chế viên nén có độ hòa tan cao từ các hoạt chất kém tan trong đó có ebastin là vấn đề cần giải quyết. Ebastin là thuốc kháng histamin thế hệ thứ hai điều trị hiệu quả cho các trường hợp viêm mũi dị ứng theo mùa, viêm mũi dị ứng dai dẳng, mề đay mạn tính, hen suyễn… Ưu điểm của thuốc là cho tác dụng khởi phát nhanh, kéo dài và không gây buồn ngủ. Tuy nhiên, ebastin có độ tan trong nước rất thấp và tính sơ nước cao. Theo hệ thống phân loại sinh dược học (BSC), dược chất này thuộc nhóm II có độ tan kém nhưng tính thấm tốt. Do đó, việc cải thiện độ hòa tan nhằm góp phần nâng cao sinh khả dụng của ebastin là cần thiết và có ý nghĩa thực tiễn. Trên thế giới đã có một số nghiên cứu cải thiện độ hòa tan của ebastin, tuy nhiên, tại Việt Nam chưa tìm thấy nghiên cứu nào được công bố. Vì vậy, đề tài “Nghiên cứu bào chế viên nén ebastin 10 mg có độ hòa tan cao” được thực hiện với mục tiêu như sau: . . 2 Mục tiêu tổng quát Nghiên cứu bào chế viên nén ebastin 10 mg có độ hòa tan đạt tiêu chuẩn Dược Điển Nhật (JPXVII - 2016) Mục tiêu cụ thể 1. Xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nén ebastin 10 mg có độ hòa tan cao. 2. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở viên nén ebastin 10 mg. 3. Nâng cấp cỡ lô và đánh giá chất lượng của viên nén theo tiêu chuẩn đã xây dựng . . 3 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. EBASTIN Công thức phân tử: C32H39NO2 Khối lượng phân tử: 469,669 (g/mol) Danh pháp IUPAC: 1-(4-tert-butylphenyl)-4-[4-(diphenylmethoxy)piperidin-1-yl]butan-1-on [23] Hình 1.1. Công thức cấu tạo của ebastin 1.1.1. Tính chất Ebastin tồn tại ở dạng bột kết tinh màu trắng, dễ tan trong acid acetic, tan trong methanol, ít tan trong ethanol, gần như không tan trong nước (6,47.10-5 mg/ml) và tính sơ nước cao, với hệ số phân bố dầu nước (LogP) là 7,64. Ebastin có chứa một nhóm amin bậc 3, với hằng số phân ly (pKa) là 8,8. Ebastin có điểm chảy khoảng 84 - 87 °C [19]. Dược chất ebastin được mô tả trong một số Dược điển như Dược điển Anh 2018 [9], Dược điển Châu Âu 9.0 [15], Dược điển Nhật XVII [23]. Tuy nhiên, chuyên luận về viên nén ebastin chỉ được mô tả trong Dược điển Nhật. 1.1.2. Dược lý 1.1.2.1. Cơ chế tác dụng Ebastin là thuốc kháng histamin thế hệ 2, khi chuyển hóa cho chất chuyển hóa có hoạt tính carebastin. Những nghiên cứu in vitro và in vivo cho thấy ebastin cho tác dụng kháng histamin và chống dị ứng. Ebastin là thuốc đối kháng histamin ở thụ thể H1, tác dụng kéo dài và không gây buồn ngủ, trên in vivo ebastin có ái lực với các . . 4 thụ thể H1 ở ngoại biên. Thuốc cũng có tác dụng cải thiện rõ rệt trên bệnh nhân viêm mũi dị ứng theo mùa (SAR) hoặc quanh năm hoặc bị mày đay tự phát mạn tính [38], [43]. 1.1.2.2. Dược động học Ebastin liên kết chặt chẽ với các protein huyết tương (> 95%) và phần lớn được bài tiết qua nước tiểu. Sự hấp thu qua đường tiêu hóa không thay đổi khi dùng chung với thức ăn [18]. Hầu hết các thuốc kháng histamin tại thụ thể H1 đều không tích lũy trong mô sau khi dùng liên tục và có tác dụng cho tới 3 ngày sau khi điều trị ngắn ngày. Ebastin chuyển hóa mạnh và nhanh để cho chất chuyển hóa carebastin có hoạt tính, thời gian bán thải khoảng 15 giờ, tác dụng kéo dài ít nhất 24 giờ. Liều điều trị hàng ngày cho người lớn là 10 đến 20 mg [27]. 1.1.2.3. Chỉ định Dùng ebastin cho bệnh nhân viêm mũi dị ứng hoặc mày đay mạn tính tự phát. Bệnh nhân viêm mũi dị ứng theo mùa (SAR). Dị ứng ở da do dị nguyên hoặc các thuốc gây phản ứng dị ứng ở một số người bệnh quá mẫn cảm [30], [38]. 1.1.2.4. Chống chỉ định Người quá mẫn cảm với ebastin và với các thành phần của thuốc. 1.1.2.5. Tác dụng ngoại ý Tác dụng phụ phổ biến nhất khi dùng ebastin nhức đầu, khô miệng. Hiếm khi: đau bụng, ăn chậm tiêu, mệt mỏi, viêm họng, chảy máu cam, viêm mũi, viêm xoang, buồn nôn. 1.1.2.6. Thận trọng Đối với người cao tuổi, người suy giảm chức năng gan thận cần xem xét sử dụng liều phù hợp. Mặc dù các nghiên cứu về giấc ngủ và về tâm thần vận động ở người khỏe mạnh đã chỉ ra rằng ebastin không gây buồn ngủ, nhưng giới hạn an toàn hẹp, . . 5 đủ để gây tác dụng ức chế thần kinh trung ương khi đang điều trị. Điều này do tính mẫn cảm của từng bệnh nhân hoặc do sử dụng liều lượng cao (như thể trọng bệnh nhân, đáp ứng kém, giảm thanh lọc thuốc…). Khi có phản ứng nhẹ hoặc trung bình gây an thần, không nhất thiết phải ngừng thuốc, đặc biệt khi trong chế độ điều trị có thêm thuốc kích thích (ví dụ, trong viêm mũi quanh năm) [38]. 1.1.3. Một số chế phẩm chứa ebastin Bảng 1.1. Một số chế phẩm chứa ebastin Biệt dược Nhà sản xuất Dạng bào chế 1 Gefbin Me Di Sun Viên nén 10 2 SaVi Ebastin 10 Savipharm Viên nén bao phim 10 3 Meyerbastin 10 Meyer - BPC Viên nén bao phim 10 4 Ebost Micro Labs Limited (Ấn Độ) Viên nén bao phim 10 Viên nén 10 Viên nén bao phim 10 STT Hàm lượng (mg) Sumitomo Dainippon 5 Ebastel Pharma Co. (Nhật Bản) 6 Incepta pharmaceuticals LTD (Bangladesh) Ebaril 1.1.4. Phương pháp định lượng ebastin Theo JP XVII, Ebastin được định lượng bằng phương pháp sắc ký lỏng với các điều kiện sau: cột sắc ký: 15 x 4,6 mm, 5µm; pha động: natri dihydro phosphat dihydrat; acetonitril; natri lauryl sulfat; tốc độ dòng: điều chỉnh sao cho thời gian lưu của ebastin khoảng 9 phút; nhiệt độ cột: 40 oC; bước sóng phát hiện: 254 nm. . . 6 Một số nghiên cứu về phương pháp định lượng ebastin cũng sử dụng phương pháp sắc ký lỏng nhưng có thay đổi một số điều kiện như sau: Dùng cột sắc ký: C18; pha động: acetonitril : acid phosphoric 0,1% pH 3,0 (55:45, v/v); tốc độ dòng: 1,2 ml/phút; bước sóng phát hiện: 254 nm [7]. Dùng cột sắc ký: C18; pha động: acetonitril : đệm phosphat pH 6,0 (60:40, v/v); tốc độ dòng: 1,0 ml/phút; bước sóng phát hiện: 255 nm [18]. Dùng cột sắc ký: cột cyano (250x4,0 mm I.D.); pha động: acetonitril - methanol0,012 M đệm ammonium acetat (20:30:48, tt/tt/tt); tốc độ dòng: 1,2 ml/phút; nhiệt độ cột: 40 oC; bước sóng phát hiện: 254 nm [31]. Dùng cột sắc ký: RP-C18; pha động: methanol - nước (90:10); tốc độ dòng: 1,5 ml/phút; nhiệt độ cột: 25 oC; bước sóng phát hiện: 262 nm [34]. 1.2. ĐỘ TAN VÀ ĐỘ HÒA TAN 1.2.1. Độ tan Khi nồng độ của chất tan vượt quá khả năng hòa tan thì chất tan sẽ kết tủa lại dưới dạng rắn. Lượng tan tối đa của chất tan trong dung môi xác định được gọi là độ tan. Độ tan thường được biểu thị bằng số ml dung môi cần thiết để hòa tan 1g chất tan. Yếu tố ảnh hưởng đến độ tan: Bản chất hóa học của chất tan và dung môi là yếu tố quyết định độ tan của một chất trong dung môi. Trong pha chế phải lựa chọn dung môi phù hợp với hoạt chất hoặc kết hợp với các yếu tố khác để làm tăng độ tan của hoạt chất. Nhiệt độ ảnh hưởng làm tăng hoặc giảm độ tan tùy thuộc phản ứng hòa tan thu nhiệt hoặc tỏa nhiệt. Yếu tố pH ảnh hưởng quan trọng đến độ tan của hoạt chất khi sự hòa tan liên quan đến sự ion hóa. Sự đa hình: tính chất kết tinh có ảnh hưởng rõ rệt đến độ tan. Cấu trúc vô định hình dễ tan hơn dạng kết tinh. . . 7 Sự hiện diện của chất khác: có những chất làm tăng độ tan các chất khác do làm trung gian liên kết chất tan và dung môi. Ngược lại có những chất làm giảm độ tan của chất khác, gây tủa… [39]. Dựa vào đặc điểm về độ tan và tính thấm, các thuốc được phân thành 4 nhóm theo hệ thống phân loại sinh dược học BCS (Biopharmaceutics Classification System): Nhóm I: tan trong nước và có sinh khả dụng cao. Các thuốc này dễ thấm qua lớp khuếch tán và có đủ tính thân dầu để thấm qua màng dạ dày ruột. Nhóm II: có độ tan thấp, tính thấm cao. Sự hấp thu qua đường uống bị giới hạn bởi độ tan và tốc độ hòa tan thuốc. Nhóm III: tan trong nước nhưng khó thấm qua màng sinh học. Đối với các thuốc này yếu tố giới hạn tốc độ hấp thu là khả năng thấm qua màng. Nhóm IV: có độ tan thấp và tính thấm thấp, bao gồm các chất có cấu trúc dạng ion lưỡng tính không tan trong nước hoặc các phân tử thân dầu tương đối lớn. Tính tan cao theo BCS là khi lượng hoạt chất tương ứng với liều sử dụng cao nhất hòa tan hoàn toàn trong tối đa 250 ml nước có pH từ 1 đến 7,5 [6] hoặc pH từ 1,2 đến 6,8 [13]. Theo hệ thống phân loại sinh dược học BCS, ebastin thuộc nhóm II (dược chất có độ tan thấp và tính thấm qua màng sinh học cao) [28]. Việc dược chất kém tan sẽ làm giảm sinh khả dụng đường uống của thuốc. Vấn đề này có thể được cải thiện bằng cách sử dụng các kỹ thuật nâng cao độ hòa tan. Độ tan của ebastin có thể tăng khi pH giảm. LogD (pH 5,5) là 4,63. LogD (pH 7,4) là 6,32. Trong một thử nghiệm về độ hòa tan (thiết bị cánh khuấy, 900 ml môi trường) của viên nén ebastin 5 mg, kết quả thu được phần trăm hoạt chất giải phóng trong pH 1,2 gần 100%, nhưng giảm xuống còn khoảng 80% ở pH 5,0 và nhỏ hơn 5% ở pH 6,8 [41]. Tính thấm cao theo BCS là khi sự hấp thu qua ruột non bằng hoặc lớn hơn 90% với điều kiện hoạt chất không bị mất ổn định trong ống tiêu hóa. . . 8 1.2.2. Độ hòa tan Độ hòa tan là tỉ lệ phần trăm hoạt chất hòa tan vào môi trường thử so với hàm lượng ghi trên nhãn. Đây là một trong các chỉ tiêu dùng để đánh giá mức độ và tốc độ giải phóng hoạt chất từ các dạng thuốc rắn như viên nén, viên nang, cốm... Thử nghiệm hòa tan là thử nghiệm dùng để đánh giá chất lượng dược phẩm trong nhiều Dược điển, là phép thử quan trọng trong nghiên cứu phát triển, cũng như kiểm soát chất lượng thuốc trong sản xuất. Trong thử nghiệm hòa tan, các điều kiện môi trường thử được thiết kế sao cho gần với điều kiện trong cơ thể như nhiệt độ, môi trường pH, tốc độ khuấy... để đảm bảo tới mức tối thiểu sự khác biệt giữa in vitro và in vivo. Thiết bị sử dụng có thể là giỏ quay thường dùng cho viên nang, cánh khuấy thường dùng cho viên nén. Trong bào chế có nhiều quá trình ảnh hưởng đến độ giải phóng hoạt chất, đó là tính thấm của dung môi vào dạng thuốc rắn, khả năng thâm nhập của môi trường hòa tan, sức căng bề mặt, sự tan rã, sự kết tụ... do sử dụng các tá dược. Việc thêm các chất diện hoạt vào trong công thức thuốc có tác dụng làm cải thiện độ giải phóng hoạt chất. Từ đó có thể giải thích được tại sao cùng dạng thuốc, cùng hoạt chất, hàm lượng nhưng độ giải phóng hoạt chất lại khác nhau giữa các nhà sản xuất khác nhau. Độ hòa tan là một trong các chỉ tiêu đánh giá tính sinh khả dụng của thuốc. Trong thử nghiệm in vitro, độ hòa tan là lượng hoạt chất được phóng thích ra từ thuốc vào môi trường nhất định trong khoảng thời gian nhất định và trong điều kiện xác định. Độ hòa tan của viên nén phụ thuộc vào tính chất của hoạt chất, các tá dược, kĩ thuật bào chế… Quá trình phóng thích hoạt chất từ viên nén gồm: quá trình rã, hòa tan và hấp thu VIÊN NÉN RÃ . TIỂU PHÂN HÒA TAN HOẠT CHẤT HÒA TAN HẤP THU HOẠT CHẤT TRONG MÁU