Tài liệu Nghiên cứu bào chế viên bao phim amoxicillin 1000 mg phóng thích kéo dài kết hợp acid clavulanic 62,5 mg phóng thích tức thời

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH VÕ MINH THƯ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN BAO PHIM AMOXICILLIN 1000 MG PHÓNG THÍCH KÉO DÀI KẾT HỢP ACID CLAVULANIC 62,5 MG PHÓNG THÍCH TỨC THỜI LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2017 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH VÕ MINH THƯ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN BAO PHIM AMOXICILLIN 1000 MG PHÓNG THÍCH KÉO DÀI KẾT HỢP ACID CLAVULANIC 62,5 MG PHÓNG THÍCH TỨC THỜI Chuyên ngành Mã số : Công nghệ dược phẩm và Bào chế : 60.72.04.02 LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC Giảng viên hướng dẫn: TS. TRẦN VĂN THÀNH TS. TRẦN TRƯƠNG ĐÌNH THẢO Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2017 III LỜI CAM ĐOAN Tôi cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi. Các số liệu, kết quả nêu trong luận văn là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác. IV LỜI CẢM ƠN Xin chân thành cảm ơn sâu sắc sự hướng dẫn, chỉ dạy, động viên của thầy TS. Trần Văn Thành và TS. Trần Trương Đình Thảo trong suốt quá trình thực hiện đề tài này. Thầy đã truyền dạy những kinh nghiệm quý giá giúp em vượt qua được khó khăn ban đầu để đạt được những kết quả ngày hôm nay. Em xin gửi lời cảm ơn đến Công ty cổ phần dược phẩm Tipharco đã tạo mọi điều kiện khi em thực hiện đề tài tại Công ty. V TÓM TẮT Luận văn thạc sĩ – khóa 2015 -2017 Chuyên ngành: Công nghiệp dược phẩm và bào chế Mã số: 60.72.04.02 Tên đề tài: Nghiên cứu bào chế viên bao phim amoxicillin 1000 mg phóng thích kéo dài kết hợp acid clavulanic 62,5 mg phóng thích tức thời. Võ Minh Thư Thầy hướng dẫn: TS. Trần Văn Thành TS.Trần Trương Đình Thảo Đặt vấn đề Quá trình kháng thuốc kháng sinh của vi sinh vật diễn ra ngày càng mạnh mẽ, đòi hỏi các nhà khoa học không ngừng nghiên cứu tìm kiếm thuốc mới chống lại những chủng vi khuẩn kháng thuốc kháng sinh. Ngoài những kháng sinh thế hệ mới, còn có những phối hợp mới hay dạng bào chế mới cải thiện tác dụng của kháng sinh. Việc tiến hành nghiên cứu bào chế viên nén bao phim chứa amoxicillin 1000 mg phóng thích kéo dài phối hợp với acid clavulanic 62,5 mg phóng thích tức thời tương đương Augmentin SR 1000/62,5 mg giúp duy trì nồng độ ổn định trong máu, hạn chế tình trạng kháng thuốc và giảm chi phí điều trị cho người bệnh. Phương pháp nghiên cứu Viên được bào chế bằng phương pháp xát hạt khô tạo hạt phóng thích kéo dài và hạt phóng thích tức thời. Định lượng amoxicillin và acid clavulanic trong viên và thử độ hòa tan bằng phương pháp HPLC theo USP 38. Kết quả Nghiên cứu bào chế viên nén bao phim chứa amoxicillin 1000 mg phóng thích kéo dài phối hợp với acid clavulanic 62,5 mg phóng thích tức thời có công thức và quy trình bào chế ổn định và lặp lại từ quy mô 500 viên đến 5.000 viên. Quy trình bao phim chống ẩm không ảnh hưởng đến độ phóng thích hoạt chất của chế phẩm. Viên nghiên cứu có độ hòa tan tương đương với viên đối chiếu Augmentin SR 1000/62,5 mg ở môi trường pH 6,8. Kết luận Bào chế được viên nén bao phim chứa amoxicillin 1000 mg phóng thích kéo dài phối hợp với acid clavulanic 62,5 mg phóng thích tức thời tương đương về độ hòa tan với Augmentin SR 1000/62,5 mg trong môi trường pH 6,8. Từ khóa: Amoxicillin, acid clavulanic, kali clavulanat, độ hòa tan. VI SUMMARY Master`s thesis - Academic course: 2015 -2017 Specialty: Pharmaceutical technology and Pharmaceutics Specialty code: 60.72.04.02 Research and formulation of film coated tablet amoxicillin 1000 mg extendedrelease combination clavulanic acid 62,5 mg immediate release Vo Minh Thu Supervisor: Dr. Tran Van Thanh and Dr. Tran Truong Dinh Thao Introduction The process of antibiotic resistance of the microorganism is going strong, requiring scientists to constantly research new drugs against antibiotic-resistant strains. In addition to the new generation antibiotic, there are new combinations or new dosage forms that improve the effects of antibiotics. The study of a film-coated tablet containing amoxicillin 1000 mg for extended release combined with clavulanic acid 62,5 mg immediate release equivalent to Augmentin SR 1000/62,5 mg helped maintain stable concentrations in blood, reduce bacterial resistance to the drug and reduced the cost of treatment for patients. Method Film-coated tablets is prepared by dry granulated method to produce extendedrelease and immediate release granules. Quantitative Amoxicillin and clavulanic acid content in tablet and solubility test environment by means of HPLC in the USP 38. Result The research and formulation of a film-coated tablet containing amoxicillin 1000 mg for extended release combined with clavulanic acid 62,5 mg immediate release showed the sustain and robust form size 500 to 5,000. Anti- film moisture does not affect the release of the active ingredient of the composition. The dissolution test showed the similarity about the dissolution profile of our tablets in comparison with Augmentin SR 1000/62,5 mg comparator at pH 6,8 environment. Conclusion In this research, the formulation and product process of controlled released film coated amoxicillin and acid clavulanic was established. Key words: Amoxicillin, clavulanic acid, potassium clavulanate, solubility. VII MỤC LỤC Trang Lời cam đoan III Lời cảm ơn IV Tóm tắt V Mục lục VII Danh mục từ viết tắc X Danh mục bảng XI Danh mục hình XIV Đặt vấn đề 1 Mục tiêu nghiên cứu 2 Chương 1. Tổng quan tài liệu 3 1.1 Dược chất Amoxicillin 3 1.1.1 Cấu tạo và danh pháp 3 1.1.2 Tính chất lý hóa 4 1.1.3 Tính chất dược lý 4 1.1.4 Chỉ Định 4 1.1.5 Sự kháng thuốc 5 1.1.6 Phương pháp định tính và định lượng amoxicillin 5 1.2 Dược chất Acid clavulanic 7 1.2.1 Cấu tạo và danh pháp 7 1.2.2 Tính chất lý hóa 8 1.2.3 Tính chất dược lý 8 1.2.4 Phương pháp định tính và định lượng acid clavulanic 9 1.3 Sự phối hợp Amoxicillin và Acid clavulanic 10 1.3.1 Cơ chế tác dụng và phổ kháng khuẩn 10 1.3.2 Dược động học 10 1.3.3 Chỉ định 11 1.4 Thuốc phóng thích kéo dài hay hệ thống trị liệu phóng thích kéo dài 11 VIII 1.4.1 Khái niệm 11 1.4.2 Ưu nhược điểm của các dạng thuốc phóng thích kéo dài 12 1.4.3 Cấu trúc và cơ chế phóng thích kéo dài của các dạng thuốc 12 1.4.4 Các phương pháp phóng thích kéo dài được nghiên cứu ứng dụng tại 14 Việt Nam 1.4.5 Thuốc chứa Amoxicillin và Acid Clavuclanic 16 1.4.6 Augmentin SR 1000/62,5 mg và Augmentin XR 1000/62,5 mg 16 1.5 Một số polyme sử dụng để kiểm soát phóng thích kéo dài 19 1.5.1 Hydroxypropyl methylcellulose 19 1.5.2 Xanthan Gum 22 1.6 Phương pháp định lượng và thử độ hòa tan 23 1.6.4 Định lượng 23 1.6.5 Độ hòa tan 24 Chương 2 Đối tượng và phương pháp nghiên cứu 26 2.1 Đối tượng nghiên cứu 26 2.2 Nguyên liệu và thiết bị 26 2.2.1 Nguyên liệu 26 2.2.2 Thiết bị 27 2.3 Xây dựng phương pháp kiểm nghiệm 28 2.3.1 Phương pháp định lượng 28 2.3.2 Thử độ hòa tan 29 2.3.3 Thẩm định phương pháp kiểm nghiệm 30 2.4 Phương pháp nghiên cứu 33 2.4.1 Quy trình bào chế 33 2.4.2 Xây dựng công thức 36 2.4.3 Sản xuất mẫu cỡ lô 5.000 viên 36 2.4.3 Nghiên cưu tương đương độ hòa tan 36 Chương III Kết quả và bàn luận 38 3.1 Thẩm định phương pháp kiểm nghiệm 38 IX 3.1.1 Tính đặt hiệu 38 3.1.2 Độ đúng 39 3.1.2 Độ chính xác 40 3.1.3 Khoảng Tuyến tính 44 3.2 Kết quả nghiên cứu 47 3.2.1 Khảo sát ảnh hương của tá dược tạo matrix 47 3.2.2 khảo sát ảnh hưởng của tỉ lệ HPMC B đến khả năng kiểm soát phóng thích hoạt chất 49 3.2.3 Nghiên cứu ảnh hưởng của Silica Colloidal Anhydrous và Crosscarmelose cải thiện độ hòa tan của Acid clavulanic 51 3.2.5 Khảo sát ảnh hưởng của tỉ lệ hạt to trong hạt PTKD đến khả năng phóng thích hoạt chất 53 3.2.6 Nghiên cứu khả năng lập lại của công thức nghiên cứu 53 3.2.6 Nâng cấp cỡ lô 5.000 viên 55 3.3 Nghiên cứu tương đương độ hòa tan 57 3.3.1 Thẩm định phương pháp kiểm nghiệm trong thử tương đương độ hòa tan 57 3.3.2 Kết quả thử tương đương độ hòa tan 67 3.4 Bàn luận 70 Kết luận và kiến nghị 72 Tài liệu tham khảo 73 Phụ lục X DANH MỤC TỪ VIẾT TẮC Tiếng Anh ASTS Antibiotic Sensitivity Testing Study Tiếng Việt Nghiên cứu thử nghiệm độ nhạy cảm kháng sinh AUC Area under the curve Diện tích dưới đường cong Aug Augmetin SR 1000/62,5mg Cmax Concentration maximum HCl Hydroclorid acid HPLC High-performance liquid chromatography Sắc ký lỏng hiệu năng cao Nồng độ tối đa KLTB Khối lượng trung bình KVN Kiểm nghiệm viên PRSP Penicillin Resistance S. pneumoniae S. pneumoniae kháng Penicillin PTKD Phóng thích kéo dài PTTT Phóng thích tức thời TCCS Tiêu chuẩn cơ sở Tmax Time maximum Thời gian đạt nồng độ tối đa TMIC Time Minimal Inhibitory Concentration Thời gian đạt nồng độ ức chế tối thiểu XI DANH MỤC BẢNG Trang Bảng 1.1 Các thông số dược động học của Augmentin 875/125 mg sử dụng 2 viên trong 24h Bảng 1.2 11 Các sản phẩm dạng phối hợp của amoxicillin và acid clavulanic 16 Bảng 1.3 Các thông số dược động học của Augmentin SR 1000/62,5 mg sử dụng 2 viên trong 12h 19 Bảng 2.1 Danh mục nguyên liệu, hóa chất sử dụng trong nghiên cứu 26 Bảng 2.2 Danh mục thiết bị sử dụng trong nghiên cứu 22 Bảng 2.3 Bảng nồng độ dung dịch thử tính tuyến tính 33 Bảng 3.1 Kết quả nghiên cứu độ đúng của acid clavulanic 39 Bảng 3.2 Kết quả nghiên cứu độ đúng của amoxicillin 40 Bảng 3.3 Kết quả thử nghiệm tính phù hợp hệ thống của phương pháp định lượng acid clavulanic 41 Bảng 3.4 Kết quả thử nghiệm tính phù hợp hệ thống của phương pháp định lượng amoxicillin 41 Bảng 3.5 Kết quả thử độ lặp lại acid clavulanic 42 Bảng 3.6 Kết quả thử độ lặp lại amoxicillin 42 Bảng 3.7 Kết quả thử độ chính xác trung gian acid clavulanic 43 Bảng 3.8 So sánh kết quả định lượng acid clavulanic của 2 kiểm nghiệm viên 43 Bảng 3.9 Kết quả thử độ chính xác trung gian amoxicillin 43 Bảng 3.10 So sánh kết quả định lượng amoxicillin của 2 kiểm nghiệm viên 44 Bảng 3.11 Biến thiên diện tích đỉnh so với nồng độ acid clavulanic 44 Bảng 3.12 Biến thiên diện tích đỉnh so với nồng độ amoxicillin 45 Bảng 3.13 Công thức khảo sát các loại tá dược 47 XII Bảng 3.14 Kết quả thực nghiệm khảo sát các loại tá dược 48 Bảng 3.15 Công thức nghiên cứu tỉ lệ HPMC đến khả năng kiểm soát phóng thích hoạt chất 49 Bảng 3.16 Kết quả nghiên cứu ảnh hưởng của HPMC tới khả năng kiểm soát phóng thích hoạt chất 50 Bảng 3.17 Công thức nghiên cứu cải thiện độ hòa tan acid clavulanic 51 Bảng 3.18 Kết quả nghiên cứu cải thiện độ hòa tan acid clavulanic 52 Bảng 3.19 Kết quả phân tích thống kê cải thiện độ hòa tan acid clavulanic 52 Bảng 3.20 So sánh kết quả của 2 tỉ lệ hạt khác nhau 53 Bảng 3.21 Kết quả so sánh độ hòa tan của CT13 và CT13A 53 Bảng 3.22 Kết quả nghiên cứu khả năng lặp lại của công thức và quy trình 54 Bảng 3.23 Kết quả so sánh độ hòa tan nghiên cứu khả năng lặp lại của công thức và quy trình 56 Bảng 3.24 Kết quả so sánh độ hòa tan CT 13 và mẫu nâng cỡ lô 56 Bảng 3.25 Kết quả so sánh độ hòa tan trước và sau bao phim 56 Bảng 3.26 Kết quả nghiên cứu độ đúng của acid clavulanic pH 6,8 60 Bảng 3.27 Kết quả nghiên cứu độ đúng của amoxicillin môi trường pH 6,8 60 Bảng 3.28 Kết quả thử tính lặp lại hệ thống của acid clavulanic môi trường pH 6,8 62 Bảng 3.29 Kết quả thử tính lặp lại hệ thống của amoxicillin môi trường pH 6,8 62 Bảng 3.30 Kết quả thử độ lặp lại acid clavulanic môi trường đệm pH 6,8 63 Bảng 3.31 Kết quả thử độ lặp lại amoxicillin môi trường đệm pH 6,8 63 Bảng 3.32 Kết quả thử thử độ chính xác trung gian acid clavulanic môi trường đệm pH 6,8 Bảng 3.33 Kết quả so sánh 2 kiểm nghiệm viên định lượng acid 65 XIII clavulanic trong môi trường đệm pH 6,8 64 Bảng 3.34 Kết quả thử độ chính xác trung gian amoxicillin môi trường đệm pH 6,8 65 Bảng 3.35 Kết quả so sánh 2 kiểm nghiệm viên định lượng amoxicillin trong môi trường đệm pH 6,8 65 Bảng 3.36 Bảng biến thiên diện tích đỉnh theo nồng độ của acid clavulanic trong môi trường đệm pH 6,8 66 Bảng 3.37 Biến thiên diện tích đỉnh so với nồng độ amoxicillin môi trường pH 6,8 67 Bảng 3.38 Kết quả thử độ hòa tan acid clavulanic của viên đối chiếu trong môi trường đệm pH 6,8 68 Bảng 3.39 Kết quả thử độ hòa tan amoxicillin của viên đối chiếu trong môi trường đệm pH 6,8 69 Bảng 3.40 Kết quả thử độ hòa tan acid clavulanic của viên nghiên cứu trong môi trường đệm pH 6,8 70 Bảng 3.41 Kết quả thử độ hòa tan amoxicillin của viên nghiên cứu trong môi trường đệm pH6,8 70 XIV DANH MỤC HÌNH Trang Hình 1.1 Công thức cấu tạo amoxicillin 3 Hình 1.2 Công thức cấu tạo amoxicillin trihydrat 3 Hình 1.3 Công thức cấu tạo acid clavulanic 7 Hình 1.4 Công thức cấu tạo aali clavulanat 7 Hình 1.5 Các sản phẩm phân hủy của kali clavulanat 8 Hình 1.6 Cấu trúc phân tử của HPMC 19 Hình 1.7 Cơ chế phóng thích thuốc của hệ cốt 22 Hình 1.8 Cấu trúc phân tử của Xanthan Gum 19 Hình 2.1 Sơ đồ quy trình sản xuất viên phối hợp Amoxicillin và Acid clavulanic phóng thích kéo dài 34 Hình 3.1 Sắc ký đồ xác định tính đặc hiệu phương pháp kiểm nghiệm amoxicillin và acid clavulanic 38 Hình 3.2 Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ và diện tích pic của acid clavulanic 45 Hình 3.3 Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ và diện tích pic của amoxicillin 46 Hình 3.4 Đồ thị biểu diễn kết quả phóng thích hoạt chất 50 Hình 3.5 Sắc ký đồ nghiên cứu tính đặc hiệu trong môi trường pH 1,2 57 Hình 3.6. Sắc ký đồ nghiên cứu tính đặc hiệu trong môi trường pH 4,5 58 Hình 3.7 Sắc ký đồ nghiên cứu tính đặc hiệu trong môi trường pH 6,8 59 Hình 3.8 Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ và diện tích pic của Acid clavulanic trong môi trường đệm pH 6,8 66 Hình 3.9 Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ và diện tích pic của amoxicillin trong môi trường đệm pH 6,8 67 XV Hình 3.10 Đồ thị biểu diễn mối tương quan acid clavulanic của mẫu chuẩn và mẫu nghiên cứu trong môi trường đệm pH 6,8 71 Hình 3.11 Đồ thị biểu diễn mối tương quan acid clavulanic của mẫu chuẩn và mẫu nghiên cứu trong môi trường đệm pH 6,8 72 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Quá trình kháng thuốc kháng sinh của vi sinh vật diễn ra ngày càng mạnh mẽ, đòi hỏi các nhà khoa học không ngừng nghiên cứu tìm kiếm thuốc mới chống lại những chủng vi khuẩn kháng thuốc kháng sinh. Ngoài việc nghiên cứu tìm ra những kháng sinh thế hệ mới có khả năng tiêu diệt các chủng vi khuẩn kháng thuốc kháng sinh, các nhà khoa học còn nghiên cứu những dạng phối hợp mới hay những dạng bào chế mới nhằm cải thiện tác dụng của kháng sinh, mở rộng phổ kháng khuẩn, hạn chế tác dụng phụ. Trong số các sản phẩm kháng sinh dạng phối hợp thì sự phối hợp giữa amoxicillin và acid clavulanic được sử dụng phổ biến, GlaxoSmithKline đã nghiên cứu bào chế amoxicillin và acid clavulanic dạng phóng thích kéo dài với biệt dược là Augmentin XR 1000/62,5 mg và Augmentin SR 1000/62,5 mg. Hiện nay tại việt Nam chưa có công trình nào nghiên cứu về dạng viên này và chưa có công ty nào sản xuất sản phẩm tương tự Augmentin SR. Việc tiến hành nghiên cứu bào chế viên nén bao phim phóng thích kéo dài phối hợp giữa Amoxicillin và Acid clavulanic giúp đa dạng sản phẩm phục vụ công tác điều trị trong nước, hạn chế kháng thuốc kháng sinh, giảm chi phí điều trị cho người bệnh. 2 MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU Mục tiêu tổng quát: Nghiên cứu bào chế viên nén bao phim phóng thích kéo dài chứa Amoxicillin và Acid clavulanic có độ hòa tan tương đương với sản phẩm Augmentin SR 1000/62,5 mg Mục tiêu cụ thể: - Xây dựng và thẩm định được quy trình định lượng và độ hòa tan viên nén bao phim phóng thích kéo dài chứa amoxicillin và acid clavulanic - Nghiên cứu được công thức viên nén bao phim phóng thích kéo dài phối hợp giữa amoxicillin và acid clavulanic có độ hòa tan tương đương với viên đối chiếu Augmentin SR 1000/62,5mg 3 Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Dược chất Amoxicillin 1.1.1 Cấu tạo và danh pháp NH2 H N S HO O CH3 N CH3 O OH O Hình 1.1: Công thức cấu tạo của Amoxicillin. Công thức phân tử: C16H19N3O4S. Phân tử lượng: 365,4 Tên khoa học: (2S,5R,6R)-6-[(R)-(-)-2-Amino-2-(p-hydroxyphenyl)acetamido]3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid hay (6R)6-[α-D-(4-Hydroxyphenyl)glycylamino]penicillanic acid. Amoxicillin trihydrat Hình 1.2: Công thức cấu tạo của Amoxicillin trihydrat [3]. Công thức phân tử: C16H19N3O5S.3H2O. Phân tử lượng: 419,45 Tên khoa học: (2S,5R,6R)-6-[(R)-(-)-2-Amino-2-(p-hydroxyphenyl)acetamido]3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid trihydrate 4 1.1.2 Tính chất lý hóa Bột dạng tinh thể màu trắng hoặc gần như trắng. Ít tan trong nước, rất ít tan trong cồn, thực tế không tan trong dầu béo, tan trong acid loãng và trong dung dịch NaOH loãng. Dung dịch 0,2% trong nước có độ pH từ 3,5-5,5. Bảo quản trong thùng kín [13]. 1.1.3 Tính chất dược lý Amoxicillin là aminopenicilin, bền trong môi trường acid, có phổ tác dụng rộng hơn benzylpenicilin, đặc biệt có tác dụng chống trực khuẩn Gram âm. Tương tự như các penicilin khác, Amoxicillin tác dụng diệt khuẩn, do ức chế sinh tổng hợp mucopeptid của thành tế bào vi khuẩn. Trong môi trường thừ nghiệm Amoxicillin có hoạt tính với phần lớn các loại vi khuẩn Gram âm và Gram dương như: liên cầu khuẩn, tụ cầu khuẩn không tạo penicilinase, H. influenzae, D. pneumoniae, N. gonorrheae, E. coli, và P. mirabilis. Amoxicillin không có hoạt tính với những vi khuẩn tiết penicilinase, đặc biệt các tụ cầu kháng methicilin, tất cả các chủng Pseudomonas spp và phần lớn các chủng Klebsiella spp và Enterobacter spp. Amoxicillin bền vững trong môi trường acid dịch vị. Hấp thu không bị ảnh hưởng bởi thức ăn, nhanh và hoàn toàn hơn qua đường tiêu hóa so với Ampicillin. Khi uống cùng liều lượng như Ampicillin, nồng độ đỉnh Amoxicillin trong huyết tương cao hơn ít nhất 2 lần. Amoxicillin phân bố nhanh vào hầu hết các mô và dịch trong cơ thể, trừ mô não và dịch não tủy, nhưng khi màng não bị viêm thì Amoxicillin lại khuếch tán vào dễ dàng. Tăng liều gấp đôi có thể làm nồng độ thuốc trong máu tăng gấp đôi. Amoxicillin uống hay tiêm đều cho những nồng độ thuốc như nhau trong huyết tương. Nửa đời của Amoxicillin khoảng 61,3 phút, dài hơn ở trẻ sơ sinh và người cao tuổi. Ở người suy thận, nửa đời của thuốc dài khoảng 7 - 20 giờ. Khoảng 60% liều uống Amoxicillin thải nguyên dạng ra nước tiểu trong vòng 6 - 8 giờ. Probenecid kéo dài thời gian thải của Amoxicillin qua đường thận. Amoxicillin có nồng độ cao trong dịch mật và một phần thải qua phân [1]. 1.1.4 Chỉ định Nhiễm khuẩn đường hô hấp trên. Nhiễm khuẩn đường hô hấp dưới do liên cầu khuẩn, phế cầu khuẩn, tụ cầu khuẩn không tiết penicilinase và H. influenzae. 5 Nhiễm khuẩn đường tiết niệu không biến chứng. Bệnh lậu. Nhiễm khuẩn đường mật. Nhiễm khuẩn da, cơ do liên cầu khuẩn, tụ cầu khuẩn, E. coli nhạy cảm với Amoxicillin [1]. 1.1.5 Sự kháng thuốc Đề kháng chéo hoàn toàn giữa Amoxicillin và Ampicillin. Theo thông báo của Chương trình giám sát quốc gia về tình hình kháng thuốc của vi khuẩn gây bệnh thường gặp (ASTS, năm 1998) thì mức độ kháng Ampicillin của E. coli là 66,7%, Salmonella typhi là 50%, Shigella spp là 57,7%, Acinetobacter spp. là 70,7%, các vi khuẩn đường ruột khác (Citrobacter spp, Enterobacter spp, Klebsiella spp, Morganella spp, Proteus spp, Serratia spp...) là 84,1%, chủng Enterococcus spp là 13,1% và các chủng trực khuẩn Gram âm khác (Achromobacter spp, Chriseomonas spp, Flavobacterium spp, Pasteurella spp...) là 66,7%. Các chủng Haemophilus influenzae và Haemophilus parainfluenzae đã kháng ngày càng nhiều. Theo thông báo số 2 và số 3 năm 2000 của Chương trình giám sát quốc gia về tình hình kháng thuốc của vi khuẩn gây bệnh thường gặp (ASTS) thì mức độ kháng của E.coli là 66,7%, Salmonella typhi là 50%, Shigella spp là 57,7%, Acinetobacter spp là 70,7%, các vi khuẩn đường ruột khác (Citrobacter spp, Enterobacter spp, Klebsiella spp, Morganella spp, Proteus spp, Serratia spp...) là 84,1%, Streptococcus spp là 15,4%, của các chủng Enterococcus spp là 13,1% và các chủng trực khuẩn Gram âm khác (Achromobacter spp, Chriseomonas spp, Flavobacterium spp, Pasteurella spp...) là 66,7% [1]. 1.1.6 Phương pháp định tính và định lượng nguyên liệu amoxicillin Định tính Có thể chọn một trong hai nhóm định tính sau: Nhóm I: A Nhóm II: B, C A. Phổ hồng ngoại của chế phẩm phải phù hợp với phổ hồng ngoại của amoxicilin trihydrat chuẩn. B. Tiến hành sắc ký lớp mỏng theo định tính các penicilin. Dùng pha động B. C. Phản ứng B trong phép thử phản ứng màu của các penicilin và cephalosporin