Tài liệu Nghiên cứu bào chế hạt acid 5 aminosalicylic giải phóng kéo dài

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI PHẠM THANH QUANG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HẠT ACID 5 – AMINOSALICYLIC GIẢI PHÓNG KÉO DÀI LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC HÀ NỘI 2018 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI PHẠM THANH QUANG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HẠT ACID 5 – AMINOSALICYLIC GIẢI PHÓNG KÉO DÀI LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ THUỐC MÃ SỐ: 8720202 Người hướng dẫn khoa học: TS Nguyễn Thạch Tùng HÀ NỘI 2018 Lời cảm ơn Trên hết tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc của mình tới thầy, Tiến sĩ Nguyễn Thạch Tùng, người đã dành thời gian, tâm huyết để hướng dẫn và truyền đạt cho tôi nhiều kiến thức quý báu trong suốt thời gian thực hiện đề tài. Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô, anh chị cán bộ trong Bộ môn bào chế và Viện công nghệ dược phẩm quốc gia đã nhiệt tình giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành luận văn này. Tôi cũng xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu nhà trường, các thầy cô, cán bộ trong trường đã dạy dỗ, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu của mình. Tôi xin cảm ơn chị Hoàn CH21 và các em sinh viên đã giúp đỡ tôi rất nhiều trong nghiên cứu; cảm ơn em Đông K68, em Đức K68, em Ngân K67 đã giúp đỡ tôi trong những ngày đầu nghiên cứu. Và cuối cùng tôi xin cảm ơn gia đình và những người thân của tôi đã luôn động viên tôi học tập. Hà Nội, ngày 02 tháng 04 năm 2018 Phạm Thanh Quang MỤC LỤC CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN ........................................................................... 2 1.1. Đại cương về acid 5 – aminosalicylic ..................................................... 2 1.1.1. Công thức .......................................................................................... 2 1.1.2. Tính chất lý hóa ................................................................................ 2 1.1.3. Dược động học .................................................................................. 2 1.1.4. Tác dụng, chỉ định, chống chỉ định, thận trọng ................................ 3 1.1.5. Một số dạng bào chế của 5ASA trên thị trường dùng đường uống. . 5 1.2. Tổng quan về ethylcellulose và hệ màng bao khuếch tán giải phóng kéo dài ................................................................................................................... 5 1.2.1. Tổng quan về ethylcellulose ............................................................. 5 1.2.2. Thành phần tá dược màng bao .......................................................... 6 1.2.3. Sơ lược về hệ màng bao khuếch tán giải phóng kéo dài .................. 7 1.2.3.1. Khái niệm về thuốc giải phóng kéo dài ...................................... 7 1.2.3.2. Ưu nhược điểm của thuốc giải phóng kéo dài ............................ 7 1.2.3.3. Hệ màng bao khuếch tán giải phóng kéo dài.............................. 8 1.3. Một số đặc tính của màng film polyme ................................................ 10 1.3.1. Sự biến dạng đàn hồi của polyme ................................................... 10 1.3.2. Độ bền cơ học của polyme.............................................................. 11 1.3.3. Các trạng thái của polyme vô định hình ......................................... 11 1.3.4. Nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh ........................................................ 12 1.3.5. Sự hóa dẻo polyme.......................................................................... 15 1.4. Một số nghiên cứu về ethylcellulose và thuốc giải phóng kéo dài 5ASA ...................................................................................................................... 15 CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ......... 19 2.1. Nguyên vật liệu, thiết bị ........................................................................ 19 2.1.1. Nguyên liệu ..................................................................................... 19 2.1.2. Thiết bị ............................................................................................ 19 2.2. Phương pháp nghiên cứu ...................................................................... 20 2.2.1. Xác định nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh (Tg) của polyme ............. 20 2.2.2. Phương pháp bào chế ...................................................................... 21 2.2.2.1. Phương pháp bào chế hạt .......................................................... 21 2.2.2.2. Phương pháp bao màng kiểm soát giải phóng.......................... 21 2.2.3. Phương pháp đánh giá hạt............................................................... 23 2.2.3.1. Định lượng 5ASA trong hạt ..................................................... 23 2.2.3.2. Đánh giá độ hòa tan 5ASA giải phóng từ hạt........................... 24 2.2.3.3. Độ dày màng bao và hiệu suất bao ........................................... 25 2.2.3.4. Một số phân tích về đồ thị hòa tan ........................................... 25 2.3. Xử lí số liệu ........................................................................................... 26 CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .................................................... 27 3.1. Xây dựng đường chuẩn của dung dịch 5ASA ...................................... 27 3.1.1. Xác định bước sóng hấp thụ cực đại............................................... 27 3.1.2. Độ tuyến tính................................................................................... 27 3.2. Lựa chọn chất hóa dẻo cho màng film ethylcellulose dựa trên đặc tính màng ............................................................................................................. 28 3.2.1. Xác định nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh (Tg) của ethylcellulose với các chất hóa dẻo khác nhau....................................................................... 28 3.2.2. Khả năng kiểm soát giải phóng của ethylcellulose với các chất hóa dẻo khác nhau ........................................................................................... 30 3.3. Khảo sát các thông số quá trình bao ..................................................... 33 3.3.1. Nhiệt độ bao .................................................................................... 33 3.3.2. Tốc độ phun dịch ............................................................................ 33 3.3.3. Áp suất khí phun ............................................................................. 34 3.4. Nghiên cứu màng bao kiểm soát giải phóng......................................... 35 3.4.1. Đánh giá hòa tan của thuốc đối chiếu gói Pentasa® ở các môi trường pH khác nhau ............................................................................................ 35 3.4.2. Khảo sát ảnh hưởng của nồng độ polyme....................................... 36 3.4.3. Khảo sát ảnh hưởng của loại chất tạo kênh HPMC ........................ 37 3.4.4. Khảo sát điều kiện ủ sau bao .......................................................... 39 3.4.5. Khảo sát ảnh hưởng của tỉ lệ HPMC và độ dày màng bao ............. 42 3.4.6. Khảo sát ảnh hưởng của tỉ lệ bột Talc ............................................ 47 3.4.7. Ảnh hưởng của môi trường hòa tan đến giải phóng dược chất ...... 49 CHƢƠNG 4. BÀN LUẬN ............................................................................. 52 KẾT LUẬN .................................................................................................... 56 KIẾN NGHỊ ................................................................................................... 57 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT 5ASA Acid 5 – aminosalicylic CT Công thức DBP Dibutyl phthalat DEP Diethyl phthalat DSC Phân tích nhiệt vi sai (Differential scanning calorimetry) EC Ethylcellulose GP Giải phóng GPKD Giải phóng kéo dài HPMC Hydroxylpropyl methylcellulose PVP Polyvinyl pyrolidon TCNSX Tiêu chuẩn nhà sản xuất TEC Triethyl citrat USP Dược Điển Mỹ DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 2.1. Nguyên liệu và hóa chất nghiên cứu Bảng 2.2. Thành phần công thức hạt Bảng 2.3. Thành phần màng bao giải phóng kéo dài Bảng 3.1. Độ hấp thụ của dãy dung dịch 5ASA trong các môi trường pH khác nhau Bảng 3.2. Nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh của polyme và các chất hóa dẻo Bảng 3.3. Công thức màng bao với các chất hóa dẻo khác nhau Bảng 3.4. Kết quả khảo sát thông số tốc độ phun dịch Bảng 3.5. Kết quả khảo sát thông số áp suất khí phun Bảng 3.6. Công thức dịch bao với nồng độ polyme thay đổi Bảng 3.7. Công thức dịch bao với loại HPMC khác nhau Bảng 3.10. Công thức khảo sát màng bao thay đổi tỉ lệ EC:HPMC và độ dày Bảng 3.11. Phân tích về giải phóng 5ASA của các công thức màng bao có tỉ lệ EC:HPMC = 77:23 ở các độ dày khác nhau Bảng 3.12. Phân tích về giải phóng 5ASA của các công thức màng bao có tỉ lệ EC:HPMC = 74:26 ở các độ dày khác nhau Bảng 3.13. Phân tích về giải phóng 5ASA của các công thức màng bao có tỉ lệ EC:HPMC = 70:30 ở các độ dày khác nhau Bảng 3.14. Công thức khảo sát tỉ lệ bột Talc Bảng 3.15. Phân tích về giải phóng 5ASA của các công thức màng bao có tỉ lệ bột Talc khác nhau Bảng 3.16. Phân tích về giải phóng 5ASA của các công thức B20 và Pentasa® ở pH 1,2 và pH 4,5 DANH MỤC HÌNH VẼ VÀ SƠ ĐỒ Hình 1.1. Sự thay đổi thể tích riêng theo nhiệt độ của polyme Hình 1.2. Sự thay đổi nhiệt dung riêng theo nhiệt độ của polyme Hình 1.3. Sự thay đổi mô đun đàn hồi theo nhiệt độ của polyme Hình 3.1. Đường phân tích nhiệt DSC của ethylcellulose Hình 3.2. Đường phân tích nhiệt DSC của ethylcellulose phối hợp với lần lượt các chất hóa dẻo tá dược A, TEC, DBP Hình 3.3. Đồ thị biểu diễn % giải phóng 5ASA của hạt bao bằng màng ethylcellulose với các chất hóa dẻo khác nhau Hình 3.4. Đồ thị % giải phóng dược chất của gói Pentasa® ở các môi trường pH khác nhau Hình 3.5. Công thức khảo sát điều kiện ủ sau bao Hình 3.6. Đồ thị % giải phóng 5ASA từ hạt bao dày tăng 10% khối lượng lý thuyết bằng các công thức màng bao có điều kiện ủ khác nhau Hình 3.7. Đồ thị % giải phóng 5ASA từ hạt bao dày tăng 15% khối lượng lý thuyết bằng các công thức màng bao có điều kiện ủ khác nhau Hình 3.8. Đồ thị % giải phóng 5ASA của hạt bao màng có tỉ lệ EC:HPMC = 77:23 ở các độ dày khác nhau so với Pentasa® trong môi trường pH 7,5 Hình 3.9. Đồ thị % giải phóng 5ASA của hạt bao màng có tỉ lệ EC:HPMC = 74:26 ở các độ dày khác nhau so với Pentasa® trong môi trường pH 7,5 Hình 3.10. Đồ thị % giải phóng 5ASA của hạt bao màng có tỉ lệ EC:HPMC = 70:30 ở các độ dày khác nhau so với Pentasa® trong môi trường pH 7,5 Hình 3.11. Ảnh hưởng của tỉ lệ bột Talc đến % giải phóng 5ASA của hạt Hình 3.12. Ảnh hưởng của môi trường hòa tan đến giải phóng dược chất của công thức B20 Hình 4.1. Hình thành màng từ dung dịch polyme ĐẶT VẤN ĐỀ Thuốc giải phóng kéo dài là dạng bào chế được nhiều nhà sản xuất dược phẩm tại nhiều quốc gia trên thế giới đặc biệt quan tâm. Phát triển dạng thuốc giải phóng kéo dài là một hướng đi chiến lược của công nghiệp dược nước ta. Acid 5 – aminosalicylic (5ASA, mesalamin, mesalazin), biệt dược PENTASA®, là thuốc giải phóng kéo dài chống viêm niêm mạc đường tiêu hóa, là thuốc đầu tay để điều trị viêm đại tràng từ nhẹ đến trung bình, bao gồm cả bệnh Crohn và viêm ruột kết [18]. Hiện nay thuốc vẫn đang được nhập khẩu từ nước ngoài. Trong bao màng kiểm soát giải phóng, màng film ethylcellulose đã được sử dụng từ năm 1958 trên thế giới [17], [24]. Với mong muốn có thể làm chủ kĩ thuật bao màng mỏng kiểm soát giải phóng, ứng dụng lên dược chất acid 5 – aminosalicylic, chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu bào chế hạt acid 5 – aminosalicylic giải phóng kéo dài” với hai mục tiêu sau: 1. Khảo sát một số đặc tính của màng film ethylcellulose. 2. Xây dựng công thức màng bao hạt acid 5 – aminosalicylic giải phóng kéo dài. 1 CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN 1.1. Đại cƣơng về acid 5 – aminosalicylic 1.1.1. Công thức - Công thức phân tử: C7H7NO3. - Khối lượng phân tử: 153,1 g/mol - Tên khoa học: Acid 5-amino-2-hydroxybenzoic [12]. 1.1.2. Tính chất lý hóa - Lý tính: Bột kết tinh trắng đến hơi hồng, không mùi; nhiệt độ nóng chảy: 281oC. + Độ tan: tan ít trong nước nhưng tan tốt trong acid hydrocloric loãng và kali hydroxyd loãng; tan rất ít trong ethanol, methanol, aceton và không tan trong cloroform, ether, ethyl acetat, n – hexan, methylen clorid. Độ tan trong nước của 5ASA là 0,844 mg/mL ở 25oC và 1,41 mg/mL ở 37oC. - Hóa tính: tính lưỡng tính, pKa1 (carboxyl) = 2,3; pKa2 (amino) = 5,69. + Chỉ số logP = 0,46 [8]. 1.1.3. Dược động học Hấp thu: Khoảng 70 ± 10% 5ASA dạng uống hấp thu ở đoạn đầu ruột non khi dùng dưới dạng viên không bao hoặc không liên kết với một chất mang; một số có thể hấp thu ở đoạn cuối ruột non, nhưng 5ASA hấp thu kém ở đại tràng. Một số dạng thuốc uống khác được bào chế để có thể giải phóng 5ASA đến chỗ viêm xa hơn. Sau khi uống dạng thuốc này, khoảng 50% 5ASA được giải phóng ở ruột non và 50% ở đại tràng, mặc dù lượng thuốc giải phóng có thể thay đổi tùy từng người bệnh. Khoảng 25 ± 10% 5ASA giải phóng hấp thu khi uống [2]. 2 - Phân bố: một lượng không đáng kể qua nhau thai, một lượng nhỏ vào sữa [30]. - Chuyển hóa: 5ASA được hấp thu sẽ acetyl hóa hóa hoàn toàn ở tế bào thành ruột và ở gan thành acid acetyl-5-aminosalicylic. Thời gian bán thải khoảng 40 phút, 40 đến 50% liên kết với protein huyết tương; dạng chuyển hóa có thời gian bán thải 70 phút và khoảng 80% liên kết với protein huyết tương. [30] - Thải trừ thải trừ chủ yếu ở thận, phần thuốc không hấp thu được bài tiết qua phân. [2] 1.1.4. Tác dụng, chỉ định, chống chỉ định, thận trọng 5ASA được coi là phần có hoạt tính của sulfasalazin. Thuốc có tác dụng chống viêm đường tiêu hóa. Do đáp ứng viêm thường phức tạp, cơ chế tác dụng chính xác của 5ASA chưa được rõ. Các chế phẩm của 5ASA có tác dụng tốt với người bệnh nhạy cảm với sulfasalazin. Dạng thuốc thụt của 5ASA có tác dụng tương tự sulfasalazin dạng uống hoặc hydrocortison dạng thụt ở những người viêm loét đại tràng đoạn cuối nhẹ và vừa. Những người kháng với sulfasalazin dạng uống và hydrocortison dạng uống hoặc dạng dùng qua trực tràng có thể đáp ứng với 5ASA dạng dùng đường trực tràng. Dùng 5ASA đường trực tràng phối hợp với sulfasalazin dạng uống hoặc corticoid có thể tăng hiệu quả điều trị, nhưng cũng tăng nguy cơ bị các tác dụng không mong muốn [2]. Chỉ định: Ðiều trị viêm loét đại tràng đoạn cuối nhẹ đến trung bình, viêm đại tràng sicma, viêm trực tràng [2]. Chống chỉ định: tiền sử mẫn cảm với các salicylat hoặc thận mẫn cảm với sulfasalazin; suy thận nặng và rối loạn chức năng gan; hẹp môn vị, tắc ruột; trẻ em dưới 2 tuổi [2]. Thận trọng: Ðã có thông báo loạn tạo máu nghiêm trọng khi dùng 5ASA nhưng rất hiếm gặp. Cần theo dõi về huyết học, nếu người bệnh có 3 chảy máu không rõ nguyên nhân, có các vết thâm tím, ban xuất huyết, thiếu máu, sốt hoặc viêm họng [2]. Thời kỳ mang thai: Thận trọng khi dùng cho người mang thai và chỉ dùng khi lợi ích hơn hẳn nguy cơ có thể xảy ra. Chưa có tư liệu về khả năng gây quái thai của thuốc, nhưng có lượng 5ASA rất thấp đi qua nhau thai [2]. Thời kỳ cho con bú: Thận trọng trong thời kỳ con bú và chỉ dùng khi lợi ích hơn hẳn nguy cơ có thể xảy ra [2]. Tác dụng không mong muốn (ADR): các tác dụng không mong muốn thường gặp nhất là ỉa chảy, buồn nôn, nhức đầu, tỷ lệ mỗi loại khoảng 2 - 3% trong số người bệnh được điều trị. Thường gặp là nhức đầu; tiêu hóa: ỉa chảy, buồn nôn, nôn, đau bụng; da: mày đay, ngoại ban [2]. Liều lượng và cách dùng 5ASA được dùng đường trực tràng dưới dạng thuốc đạn hoặc thụt giữ, nên dùng khi đi ngủ. Kết quả tốt nhất nếu thụt tháo trước khi dùng thuốc. 5ASA cũng được dùng dưới dạng viên uống giải phóng chậm. Liều uống: Ðiều trị cấp tới 4 g/ngày, chia làm 2 - 3 lần. Ðiều trị duy trì: Liều khởi đầu nên dùng 1,5 g/ngày, chia làm 2 - 3 lần. Dùng trực tràng: Dạng thuốc đạn 500 mg, đặt 2 lần/ngày. Dạng hỗn dịch thụt 4 g, ngày một lần (thụt khi đi ngủ). Thuốc dùng trong 3 - 6 tuần hoặc đến khi bệnh thuyên giảm trên lâm sàng hoặc soi đại tràng sigma. Hiệu quả điều trị khi dùng 5ASA trên 6 tuần chưa được xác định, nhưng một số người bệnh đã dùng thuốc đường trực tràng trên 1 năm [2]. 4 1.1.5. Một số dạng bào chế của 5ASA trên thị trường dùng đường uống. Bảng 1.1. Một số dạng bào chế của 5ASA trên thị trường [17] Biệt dược Nhà sản xuất Hàm lượng Dạng bào chế Pentasa® Farmaceutisk Viên nén: 500 mg Viên nén GPKD; Laboratorium Ferring Gói: 1g, 2g Asacol ® Apriso® Lialda® 400mg và 800mg Tillotts Pharma Salix Pharmaceuticals Cosmo Pharmaceuticals Gói cốm GPKD Viên nén GP tại đại tràng 375 mg Viên nang GPKD 1,2 gam Viên nén GPKD 1.2. Tổng quan về ethylcellulose và hệ màng bao khuếch tán giải phóng kéo dài 1.2.1. Tổng quan về ethylcellulose - Công thức cấu tạo: Ethylcellulose là ether ethyl ether của cellulose, chứa từ 44 – 51% nhóm ethoxy (-OC2H5), là một chuỗi polyme dài gồm các monome β – anhydroglucose liên kết với nhau bằng các liên kết acetal [21], [24]. Ethylcellulose được chế tạo bằng cách cho ethyl clorid phản ứng với cellulose kiềm hóa. - Đặc tính chung: EC có dạng bột màu trắng hoặc trắng xám, không vị, trơn chảy tốt. Tính tan : EC thực tế không tan trong glycerin, propylen glycol, nước. 5 EC có ít hơn 46,5% nhóm ethoxy tan tự do trong cloroform, methyl acetat, tetrahydrofuran và hỗn hợp hydrocarbon thơm trong ethanol 95%. EC có nhiều hơn 46,5% nhóm ethoxy tan tự do trong cloroform, ethanol 95%, ethyl acetat, methanol, toluen. Nhiệt độ hóa thủy tinh là 129 – 133oC [21], [24]. - Ứng dụng: Trong các công thức thuốc uống, EC được sử dụng để bao hạt hoặc viên. Màng EC (sơ nước) có vai trò để kiểm soát giải phóng của thuốc, che dấu mùi vị khó chịu hay cải thiện độ ổn định của công thức. EC có độ nhớt cao có xu hướng tạo màng bền vững và lâu bền hơn. Trong các viên nén kiểm soát giải phóng, với đặc tính trơ và sơ nước, EC được sử dụng đóng vai trò là nguyên liệu tạo cốt. EC có độ nhớt thấp có khả năng chịu nén tốt hơn, làm cho hệ cốt có độ xốp hơn, giải phóng thuốc từ cốt chậm hơn. Động học giải phóng thuốc từ cốt EC phụ thuộc nhiều vào độ xốp của hệ. Ngoài ra, EC cũng được sử dụng như tá dược dính trong các công thức viên nén làm cho viên cứng hơn, có độ bở thấp [6], [23], [24]. 1.2.2. Thành phần tá dược màng bao Bao film là quá trình tạo một lớp màng mỏng đồng nhất bao gồm polyme, chất hóa dẻo, chất màu và các chất phụ gia khác lên bề mặt viên. + Polyme: là thành phần chính và có ảnh hưởng quyết định đến tính chất màng bao. Bao màng bảo vệ thường sử dụng HPMC E6, HPMC E15, polyvinyl alcol, Eudragit. Với màng bao tan ở ruột thì dùng các polyme kháng dịch vị và tan ở ruột như: Eudragit L, Eudragit S, cellulose acetophthalat, polyvinyl acetat phthalat,… Nếu dùng màng bao giải phóng kéo dài thì dùng các polyme như : ethylcellulose, cellulose acetat, Eudragit RL100, Eudragit RS100,… [1], [9]. + Chất hóa dẻo: cùng với các polyme, chất hóa dẻo làm tăng độ mềm dẻo của màng bao, tránh nứt vỡ, tăng độ bám dính của màng bao vào nhân 6 bao, giảm nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh của polyme bằng cách giảm tương tác liên kết phân tử giữa các chuỗi polyme. Độ nhớt của chất hóa dẻo rất quan trọng, nó ảnh hưởng đến độ nhớt của polyme, tính thấm của màng bao, độ tan, độ dính, độ bền của màng bao. Chất hóa dẻo được lựa chọn phối hợp với các polyme thường tương đối giống nhau về mặt hóa học. Một số chất hóa dẻo thường hay được sử dụng như: glycerin, polyethylen glycol 200 – 6000, dibutyl phthalat, triethyl citrat,... [1]. + Chất rắn vô cơ : có tá dụng cải thiện màu sắc khi bao, chống dính khi bao, tăng độ dày màng bao và giảm lượng polyme cần sử dụng. + Chất màu: làm tăng vẻ đẹp cho sản phẩm, dễ dàng phân biệt sản phẩm, cản ánh sáng để làm tăng độ ổn định của thuốc. + Dung môi : có vai trò quan trọng trong quá trình bao vì chúng là phương tiện để hình thành lớp màng bao lên nhân, dung môi hòa tan, phân tán polyme và các chất khác để thu được màng bao liên tục, nhẵn và có độ bền thích hợp. Có thể dùng nước hay dung môi hữu cơ như methanol, ethanol, isopropanol,… [1]. 1.2.3. Sơ lược về hệ màng bao khuếch tán giải phóng kéo dài 1.2.3.1. Khái niệm về thuốc giải phóng kéo dài Thuốc giải phóng kéo dài (GPKD) là các chế phẩm có khả năng giải phóng dược chất trong khoảng thời gian mong muốn để duy trì nồng độ dược chất trong máu hoặc vùng điều trị. Thời gian mong muốn đó có thể là hàng ngày (với thuốc uống) hay hàng tuần, hàng tháng (với thuốc tiêm) [1]. 1.2.3.2. Ưu nhược điểm của thuốc giải phóng kéo dài * Ưu điểm: - Duy trì được nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị, giảm dao động nồng độ thuốc trong máu, tránh được hiện tượng đỉnh – đáy, do đó giảm được tác dụng không mong muốn của thuốc. - Giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh 7 - Nâng cao sinh khả dụng của thuốc - Giảm được lượng thuốc dùng cho cả đợt điều trị. * Hạn chế: - Nếu có hiện tượng ngộ độc, tác dụng không mong muốn thì không thải trừ ngay ra khỏi cơ thể được. - Những sai sót trong kỹ thuật bào chế hoặc những thay đổi sinh học ở cá thể người bệnh đều có thể dẫn đến thất bại trong đáp ứng lâm sàng so với ý đồ thiết kế ban đầu. - Chỉ có một số dược chất bào chế được dưới dạng GPKD [1]. 1.2.3.3. Hệ màng bao khuếch tán giải phóng kéo dài Dược chất được bao bởi một màng polyme không tan trong dịch tiêu hóa, đóng vai trò là hàng rào khuếch tán kiểm soát tốc độ giải phóng dược chất. Cơ chế giải phóng: Dược chất giải phóng ra khỏi hệ theo ba giai đoạn: + Nước từ môi trường bên ngoài thấm vào màng. Giai đoạn này cần một thời gian tiềm tàng, tùy theo khả năng thấm môi trường của màng. + Hòa tan dược chất trong hệ. + Khuếch tán dược chất ra môi trường bên ngoài. Tốc độ giải phóng dược chất từ hệ ra môi trường tuân theo định luật Fick [1]: Trong đó: : Tốc độ khuếch tán dược chất D: Hệ số khuếch tán S: Diện tích bề mặt khuếch tán e: Bề dày màng bao C1: Nồng độ dược chất trong màng C2: Nồng độ dược chất ở môi trường hòa tan Như vậy, tốc độ giải phóng dược chất khỏi hệ phụ thuộc vào: 8 + Bản chất của dược chất + Bản chất của màng bao + Diện tích bề mặt khuếch tán + Bề dày màng bao Nguyên liệu tạo màng: Các polyme không tan trong nước: ethylcellulose, polyvinyl acetat, hỗn hợp Eudragit…, các chất hóa dẻo (DEP, DBP, PEG,…) làm tăng tính linh động và độ bền của màng. Khi cần điều chỉnh tốc độ khuếch tán của dược chất, người ta cho vào màng các chất tan trong nước (carboxymethyl cellulose, bột đường, lactose, natri clorid,…), khi các chất này hòa tan sẽ tạo ra các kênh khuếch tán mới, một số chất diện hoạt (Tween, natri lauryl sulfat,…) cũng được cho vào màng để tăng khả năng thấm nước của màng. Bao màng có thể áp dụng với các tiểu phân (bột hoặc tinh thể), các hạt, pellet hoặc viên nén. Hệ màng bao khuếch tán thường được bào chế bằng kĩ thuật vi nang hoặc kĩ thuật bao film. + Ưu điểm: tại những thời điểm ban đầu Css = C1 >> C2 (Css là nồng độ bão hòa dược chất), do vậy: Như vậy tốc độ giải phóng dược chất là tương đối hằng định theo thời gian (xấp xỉ động học bậc 0) [1]. + Nhược điểm: Đòi hỏi kĩ thuật bào chế phức tạp. Những chất có tác dụng mạnh, chỉ số điều trị thấp không nên bào chế dưới dạng này, các chất có phân tử lượng lớn, dược chất ít tan cũng không thích hợp. Giá thành sản phẩm cao [1]. Khi một chế phẩm được sử dụng trong điều trị viêm đường tiêu hóa thì việc kiểm soát và duy trì được nồng độ thuốc tương đối hằng định tại đường tiêu hóa là rất quan trọng. Từ những ưu điểm của hệ màng bao khuếch tán kéo 9 dài giải phóng dược chất, phương pháp bao màng kiểm soát giải phóng đã được lựa chọn để nghiên cứu bào chế bao hạt GPKD chứa 5ASA. 1.3. Một số đặc tính của màng film polyme 1.3.1. Sự biến dạng đàn hồi của polyme Sự biến dạng đàn hồi của polyme là khả năng của polyme chống lại biến dạng và phục hồi hình dạng ban đầu khi tác dụng lực bên ngoài [3]. Trong biến dạng đàn hồi, trật tự sắp xếp của các phân tử không đổi. Biến dạng chỉ làm thay đổi khoảng cách giữa các nguyên tử hoặc phân tử, do đó thể tích thay đổi và nội năng thay đổi. Do nội năng thay đổi nên góc hóa trị bị biến dạng và các liên kết kéo căng. Khi giải phóng lực thì biến dạng mất đi nhanh chóng do nội năng mất đi nhanh. Như vậy biến dạng đàn hồi là thuận nghịch. Biến dạng đàn hồi có độ biến dạng tương đối (ε) nhỏ. Biến dạng đàn hồi chỉ xảy ra ở nhiệt độ nhỏ hơn nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh [3], [4]. Quan hệ giữa biến dạng đàn hồi và ứng suất được biểu diễn bằng định luật Hooke [3]: σ=E.ε E: mô đun đàn hồi Δl: độ dãn dài sau khi kéo l: chiều dài mẫu ε: biến dạng tương đối σ: ứng suất (tải trọng đặt vào một đơn vị thiết diện mẫu) Từ phương trình suy ra quan hệ giữa ε và σ là quan hệ tuyến tính. Cố định ứng suất đặt lên mẫu, đo độ biến dạng tương đối của mẫu có thể xác định được khả năng biến dạng đàn hồi của mẫu. Ngoài ra, polyme còn có biến dạng chảy (biến dạng không thuận nghịch có ε tăng nhanh khi σ tăng chậm) và biến dạng đàn hồi cao (biến dạng 10 thuận nghịch có σ tăng chậm khi ε tăng nhanh, chỉ xảy ra ở khoảng nhiệt độ trạng thái đàn hồi cao) [3]. 1.3.2. Độ bền cơ học của polyme Là khả năng chống lại sự phá hủy của lực cơ học, được đặc trung bởi ứng suất tại đó mẫu bị phá hủy và còn gọi là ứng suất phá hủy hay cường độ kéo (tensile strength). Đơn vị Kg/mm2 [3]. 1.3.3. Các trạng thái của polyme vô định hình Trạng thái đàn hồi cao: là trạng thái đặc biệt của polyme có hệ số chịu nén gần chất lỏng và hệ số giãn nở thể tích nằm giữa trạng thái lỏng và trạng thái rắn. Trạng thái đàn hồi cao được đặc trưng bởi khả năng thay đổi và phục hồi hình dạng lớn dưới tác dụng của một lực nhỏ. Trạng thái đàn hồi cao đặc trưng cho polyme có độ uốn dẻo cao của phân tử, được xem là lỏng đối với mắt xích và là thủy tinh với toàn phân tử. Trạng thái đàn hồi cao là trạng thái không cân bằng. Trạng thái đàn hồi cao phụ thuộc vào: sự thay đổi cấu dạng phân tử; dao động của các liên kết và sự quay của các đồng phân quay; thành phần hóa học và cấu trúc phân tử; bản chất tương tác, bản chất phân bố phân tử và nhiệt độ [3], [4]. Trạng thái chảy: là quá trình dịch chuyển không thuận nghịch của các phân tử so với các phân tử khác của vật chất [3], [4]. Trạng thái thủy tinh: Ở trạng thái đàn hồi cao của polyme, các mắt xích có độ linh động lớn nên dễ thay đổi hình thái sắp xếp của dãy. Nếu làm lạnh nhanh polyme thì thời gian hồi phục của các mắt xích ngắn làm cho sự thay đổi hình thái sắp xếp của mạch và quá trình kết tinh của polyme gặp khó khăn. Ở một phạm vi nhiệt độ nào đó polyme bị cứng lại mà không hình thành mạng lưới tinh thể thì gọi là polyme hóa thủy tinh [4]. Khả năng hóa thủy tinh phụ thuộc vào tỉ lệ giữa năng lượng tương tác nội phân tử và giữa các phân tử và năng lượng chuyển động nhiệt của các mắt xích. Năng lượng tương tác này không phụ thuộc vào nhiệt độ hoặc phụ thuộc 11