Tài liệu Mối liên quan giữa cơ địa dị ứng và độ nặng bệnh sốt xuất huyết dengue

. BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƢỢC TP HỒ CHÍ MINH ----------------- NGUYỄN THỊ NGÀN MỐI LIÊN QUAN GIỮA CƠ ĐỊA DỊ ỨNG VÀ ĐỘ NẶNG BỆNH SỐT XUẤT HUYẾT DENGUE Chuyên ngành: Truyền Nhiễm Mã số: NT 62 72 38 01 Luận văn Bác sĩ nội trú Truyền nhiễm 2015-2018 NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS.ĐÔNG THỊ HOÀI TÂM Thành phố Hồ Chí Minh – 2018 . . BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƢỢC TP HỒ CHÍ MINH ----------------- NGUYỄN THỊ NGÀN MỐI LIÊN QUAN GIỮA CƠ ĐỊA DỊ ỨNG VÀ ĐỘ NẶNG BỆNH SXH DENGUE Chuyên ngành: Truyền Nhiễm Mã số: NT 62 72 38 01 Luận văn Bác sĩ nội trú Truyền nhiễm 2015-2018 NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS.ĐÔNG THỊ HOÀI TÂM Thành phố Hồ Chí Minh – 2018 . . LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu và kết quả nêu trong luận văn là hoàn toàn trung thực và chƣa từng đƣợc ai công bố trong bất kì công trình nghiên cứu nào khác. Tác giả luận văn Nguyễn Thị Ngàn . . MỤC LỤC Trang LỜI CAM ĐOAN MỤC LỤC DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC ĐỐI CHIẾU ANH – VIỆT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH, SƠ ĐỒ, BIỂU ĐỒ ĐẶT VẤN ĐỀ ........................................................................................ 1 CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU................................................. 4 1.1. Đặc điểm dịch tễ bệnh SXH dengue ............................................... 4 1.2. Đặc điểm vi rút dengue.................................................................... 5 1.3. Đáp ứng miễn dịch khi nhiễm vi rút dengue ................................... 6 1.3.1. Vai trò của tế bào mastocyte trong nhiễm dengue ....................... 7 1.3.2. IgE đặc hiệu của dengue ............................................................... 8 1.4. Đặc điểm lâm sàng bệnh SXH dengue ............................................ 9 1.4.1. Giai đoạn sốt ................................................................................. 9 1.4.2. Giai đoạn nguy hiểm................................................................... 10 1.4.3. Giai đoạn hồi phục...................................................................... 11 1.5. Phân loại bệnh SXH dengue .......................................................... 11 1.6. Các yếu tố làm nặng bệnh SXH dengue ........................................ 12 1.7. Bệnh dị ứng.................................................................................... 13 1.7.1. Cơ chế bệnh sinh bệnh dị ứng .................................................... 14 1.7.2. Chẩn đoán bệnh dị ứng ............................................................... 16 1.7.3. Các loại bệnh dị ứng ................................................................... 17 . . 1.8. Những nghiên cứu trƣớc đây liên quan giữa bệnh dị ứng và SXH dengue ................................................................................................... 20 CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.... 22 2.1. Thiết kế nghiên cứu ....................................................................... 22 2.2. Đối tƣợng nghiên cứu .................................................................... 22 2.3. Thời gian nghiên cứu ..................................................................... 22 2.4. Cỡ mẫu........................................................................................... 22 2.5. Tiêu chuẩn chọn vào ...................................................................... 23 2.6. Tiêu chuẩn loại ra .......................................................................... 23 2.7. Kĩ thuật chọn mẫu: Chọn mẫu thuận tiện ...................................... 24 2.8. Biến số và định nghĩa biến số trong nghiên cứu ........................... 24 2.8.1. Các biến số.................................................................................. 24 2.8.2. Định nghĩa biến số ...................................................................... 25 2.9. Kĩ thuật đo lƣờng ........................................................................... 28 2.10. Quy trình thu thập mẫu nghiên cứu ............................................. 29 2.11. Phƣơng pháp xử lí và phân tích số liệu ....................................... 31 2.12. Mô hình nghiên cứu ..................................................................... 32 2.13. Vấn đề y đức ................................................................................ 32 CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ ....................................................................... 33 3.1. Đặc điểm dân số của mẫu nghiên cứu ........................................... 33 3.2. Đặc điểm bệnh SXH dengue ......................................................... 34 3.3. Đặc điểm bệnh dị ứng trong mẫu nghiên cứu ............................... 36 3.3.1. Cơ địa dị ứng .............................................................................. 36 3.3.2. Các loại bệnh dị ứng ................................................................... 37 3.3.3. Độ nặng bệnh dị ứng .................................................................. 38 3.4. Liên quan giữa cơ địa dị ứng và độ nặng bệnh SXH dengue ........ 39 3.4.1. Phân bố cơ địa dị ứng theo bệnh cảnh SXH dengue .................. 39 . . 3.4.2. Phân bố cơ địa dị ứng theo thể bệnh Sốc SXH dengue .............. 43 3.4.3. Phân bố bệnh dị ứng theo thể tổn thƣơng gan nặng ................... 46 3.4.4. Phân bố bệnh bệnh dị ứng ở các thể tổn thƣơng tạng khác ........ 46 3.4.5. Phân bố bệnh dị ứng ở các mức độ giảm tiểu cầu ...................... 46 3.5. Đặc điểm nồng độ IgE toàn phần, IgE đặc hiệu dengue ............... 49 3.6. Phân bố IgE theo bệnh cảnh SXH dengue .................................... 50 3.7. Phân bố IgE theo thể bệnh Sốc SXH dengue ................................ 52 3.8. Phân bố của IgE theo mức độ giảm tiểu cầu ................................ 53 3.9. Phân bố của IgE ở nhóm SXH dengue nặng có và không có cơ địa dị ứng .................................................................................................... 54 CHƢƠNG 4. BÀN LUẬN.................................................................... 55 HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI ..................................................................... 67 KẾT LUẬN ........................................................................................... 68 KIẾN NGHỊ .......................................................................................... 70 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC Phụ lục 1 Bảng thu thập số liệu. Phụ lục 2 Trang thông tin nghiên cứu và phiếu đồng thuận tham gia Phụ lục 3 Bảng đối chiếu chỉ số BMI ở bách phân vị thứ 85 theo tuổi và giới ở trẻ từ 5 đến 15 tuổi dựa trên biểu đồ phát triển của WHO 2007. Phụ lục 4 Phiếu thực hành xét nghiệm IgE kháng dengue. Phụ lục 5 Phiếu thực hành xét nghiệm định lƣợng IgE toàn phần. Phụ lục 6 Chấp thuận của hội đồng y đức trong nghiên cứu y sinh học. Phụ lục 7 Giấy chấp thuận cho tham gia nghiên cứu của nghiên cứu viên chính. Phụ lục 8 Danh sách bệnh nhân. . . Phụ lục 7 Phụ lục 8 Danh sách bệnh nhân DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ADE Antibody-dependent enhancement ALT Alanine aminotransferase AST Aspartate aminotransferase BMI Body mass index Cs Cộng sự DF Dengue fever DHF Dengue Hemorrhagic Fever DSS Dengue shock syndrome Ig Immunoglobulin IL Interleukin ISAAC The International Study of Asthma and Allergies in Childhood KTC Khoảng tin cậy OD Optical density SXH SXH S/T IgE Specific/total IgE TNF Tumor necrosis factor WHO World Health organization . . DANH MỤC ĐỐI CHIẾU ANH – VIỆT Antibody-dependent enhancement Sự tăng cƣờng phụ thuộc kháng thể Body mass index (BMI) Chỉ số khối cơ thể Dengue fever (DF) Sốt dengue Dengue Hemorrhagic Fever (DHF) SXH dengue Dengue shock syndrome (DSS) Hội chứng sốc dengue Immunoglobulin Globulin miễn dịch Optical density (OD) Mật độ quang Specific/total IgE (S/T IgE) IgE đặc hiệu dengue/IgE toàn phần The International Study of Asthma and Nghiên cứu quốc tế về hen phế quản Allergies in Childhood (ISAAC) và bệnh dị ứng ở trẻ em Tumor necrosis factor (TNF) Yếu tố hoại tử u World Health organization (WHO) Tổ chức Y tế Thế Giới . . DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 3.1. Đặc điểm dân số của mẫu nghiên cứu ............................................ 33 Bảng 3.2. Đặc điểm bệnh SXH dengue trong mẫu nghiên cứu ...................... 34 Bảng 3.3 Đặc điểm phân bố giới tính và nhóm tuổi ở bệnh nhân dị ứng ...... 36 Bảng 3.4. Độ nặng bệnh dị ứng chung và từng bệnh dị ứng .......................... 38 Bảng 3.5. Phân bố cơ địa dị ứng theo bệnh cảnh SXH dengue ...................... 39 Bảng 3.6.Phân bố độ nặng dị ứng theo bệnh cảnh SXH dengue .................... 40 Bảng 3.7. Phân bố các yếu tố kiểm soát theo bệnh cảnh SXH dengue trong mẫu nghiên cứu. .............................................................................................. 41 Bảng 3.8. Phân bố ảnh hƣởng của cơ địa dị ứng theo bệnh cảnh SXH dengue hiệu chỉnh theo giới và tiền sử mắc SXH. ...................................................... 41 Bảng 3.9. Phân bố cơ địa dị ứng theo thể bệnh Sốc SXH dengue .................. 43 Bảng 3.10. Phân bố độ nặng dị ứng theo thể bệnh Sốc SXH dengue ............. 44 Bảng 3.11. Phân bố các yếu tố kiểm soát theo thể bệnh sốc SXH dengue .... 44 Bảng 3.12. Phân bố cơ địa dị ứng theo thể bệnh Sốc SXH dengue hiệu chỉnh theo giới nữ và tiền sử mắc SXH dengue. ...................................................... 45 Bảng 3.13. Phân bố bệnh dị ứng theo thể tổn thƣơng gan nặng ..................... 46 Bảng 3.14. Phân bố bệnh dị ứng ở các mức độ giảm tiểu cầu ........................ 46 Bảng 3.15. Phân bố độ nặng bệnh dị ứng ở các mức độ giảm tiểu cầu .......... 47 Bảng 3.16. Phân bố các yếu tố kiểm soát theo mức độ giảm tiểu cầu ............ 48 Bảng 3.17. Phân bố cơ địa dị ứng theo mức độ giảm tiểu cầu hiệu chỉnh theo giới nữ, tiền sử mắc SXH dengue, thừa cân.................................................... 48 Bảng 3.18. Đặc điểm nồng độ IgE toàn phần, IgE đặc hiệu dengue, tỉ số S/T IgE trong mẫu nghiên cứu ............................................................................... 49 Bảng 3.19 Phân bố của nồng độ IgE toàn phần, IgE đặc hiệu dengue (OD), tỉ số S/T IgE theo thể bệnh Sốc SXH dengue .................................................... 52 . . Bảng 3.20. Phân bố của nồng độ IgE toàn phần, IgE đặc hiệu dengue, tỉ số S/T IgE theo mức độ giảm tiểu cầu................................................................. 53 Bảng 3.21. Phân bố của nồng độ IgE toàn phần, IgE đặc hiệu dengue (OD) ở nhóm SXH dengue nặng có và không có cơ địa dị ứng .................................. 54 . . DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1 Cấu tạo vi rút dengue ......................................................................... 5 Hình 1.2 Vai trò của tế bào mast trong cơ chế bệnh sinh SXH dengue. .......... 8 Hình 1.3 Cơ chế tác động của phản ứng dị ứng .............................................. 15 . . DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ Sơ đồ 2.1 Quy trình thu thập mẫu nghiên cứu ................................................ 29 Sơ đồ 2.2 Mô hình nghiên cứu ........................................................................ 32 . . DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Phân bố tình trạng thừa cân theo nhóm tuổi................................ 34 Biểu đồ 3.2 Đặc điểm phân bố giới tính trong các nhóm bệnh cảnh SXH dengue ............................................................................................................. 35 Biểu đồ 3.3. Tỉ lệ các loại bệnh dị ứng trong mẫu nghiên cứu ....................... 37 Biểu đồ 3.5 Phân bố nồng độ IgE toàn phần trong mẫu nghiên cứu .............. 49 Biểu đồ 3.6 Phân bố nồng độ IgE toàn phần trong các nhóm bệnh cảnh SXH dengue ............................................................................................................. 50 Biểu đồ 3.7 Phân bố IgE đặc hiệu dengue (OD) trong các nhóm bệnh cảnh SXH dengue .................................................................................................... 51 Biểu đồ 3.8 Phân bố Tỉ số S/T IgE trong các nhóm bệnh cảnh SXH dengue. 51 . . 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh sốt xuất huyết (SXH) dengue do nhiễm vi rút dengue đƣợc mô tả bắt nguồn từ Châu Phi khoảng 500-600 năm trƣớc. Cho đến nay bệnh đã lan thành dịch ở các quốc gia nhiệt đới và cận nhiệt đới, gây ảnh hƣởng trên 120 quốc gia với hơn 390 triệu ngƣời nhiễm vi rút dengue, 96 triệu ngƣời bệnh có triệu chứng và gây tử vong hơn 22000 ngƣời trên toàn thế giới [25], [46]. Bệnh có biểu hiện lâm sàng đa dạng, từ thể nhẹ với biểu hiện sốt cấp tính, đau đầu, đau nhức cơ đến các biểu hiện nặng nhƣ thoát huyết tƣơng, sốc, xuất huyết và tổn thƣơng cơ quan có thể dẫn đến tử vong. Các thể bệnh nặng đƣợc mô tả đầu tiên vào giữa thế kỉ 20 tại Philippines, sau đó là các quốc gia lân cận nhƣ Campuchia, Việt Nam, Myanmar, Singapore, Lào…đến nay bệnh vẫn là một vấn đề sức khỏe rất đƣợc lƣu ý của các quốc gia có dịch lƣu hành. Các vụ dịch xảy ra thƣờng xuyên với số ngƣời nhiễm gia tăng hằng năm. SXH dengue không đơn thuần là bệnh của trẻ em nhƣ những quan sát trƣớc đây, không đơn thuần biểu hiện thoát huyết tƣơng mà tỉ lệ biểu hiện bệnh ở ngƣời lớn cùng các biểu hiện tổn thƣơng cơ quan cũng đang dần tăng lên. Trong khi đó bệnh vẫn chƣa có thuốc điều trị đặc hiệu, mục tiêu điều trị chủ yếu là điều trị nâng đỡ, phát hiện sớm, theo dõi và điều trị các biến chứng. Năm 2009 Tổ chức Y tế Thế Giới (World Health Organization, WHO) đƣa ra những cập nhật trong cách tiếp cận chẩn đoán, phân loại và điều trị bệnh SXH dengue [112]. Theo đó, bệnh SXH dengue đƣợc chia thành SXH dengue không dấu hiệu cảnh báo, SXH dengue có dấu hiệu cảnh báo và SXH dengue nặng (sốc, xuất huyết nặng và tổn thƣơng tạng nặng). Phân loại mới này giúp phát hiện sớm những bệnh nặng cần theo dõi với hy vọng cải thiện tiên lƣợng nặng của bệnh [55]. . . 2 Bên cạnh đó, việc tìm hiểu lí do làm bệnh SXH dengue tiến triển nặng cũng trở thành mối quan tâm của các nhà khoa học trong những năm gần đây. Có các nghiên cứu đi tìm yếu tố nguy cơ dẫn đến tử vong [16], [17], và cũng khá nhiều tác giả đi tìm các yếu tố dẫn đến diễn tiến nặng của bệnh [61], [93]. Có thể nói đến các yếu tố từ vi rút, nhƣ tác giả Vincente CR và cộng sự (cs) tìm thấy nhiễm DENV-2 có tỷ lệ bệnh nặng nhiều hơn các típ huyết thanh khác tại Brazil năm 2016 [109] hoặc các yếu tố từ kí chủ: yếu tố dân tộc, yếu tố giới, yếu tố bệnh nền nhƣ đái tháo đƣờng, cao huyết áp đƣợc các tác giả Singapore nhấn mạnh [82]. Tình trạng thứ nhiễm vi rút dengue với típ huyết thanh khác với lần sơ nhiễm cũng đƣợc biết đến là một yếu tố tiên lƣợng nặng [49], [88]. Gần đây một số tác giả đề cập đến yếu tố dị ứng. Nghiên cứu năm 2010 của Maria A., Figueiredo A., và cs cho thấy nguy cơ diễn tiến thành SXH dengue (DHF) tăng gấp 2,94 lần ở bệnh nhân có cơ địa dị ứng dùng thuốc corticoid hay dị ứng nặng so với nhóm bệnh nhân không dị ứng [39]. Nhóm tác giả này giải thích do hệ thống miễn dịch ở những bệnh nhân có bệnh dị ứng nặng đƣợc hoạt hóa liên tục, phóng thích các yếu tố gây viêm của mô dẫn đến rối loạn chức năng của tế bào nội mạch bên cạnh nguy cơ vỡ thành mạch do sử dụng corticoid lâu dài. Mối liên quan giữa dị ứng và SXH dengue đƣợc hiểu rõ hơn qua cơ chế sinh bệnh học của nhiễm dengue. Ashley L. và cs đã đề cập đến vai trò của tế bào mastocyte [98]. Mastocyte đƣợc hoạt hóa khi nhiễm vi rút dengue gây phóng thích histamin và các hóa chất trung gian gây viêm khác, vừa trực tiếp gây thoát mạch, vừa tăng cƣờng phản ứng miễn dịch. Hiện tƣợng này thấy cả ở nhiễm dengue lần đầu và tái nhiễm. Các tác giả cũng nhận thấy ở động vật thí nghiệm giảm mastocyte thì giảm tính thấm mao mạch khi nhiễm dengue. Sau đó các thuốc ổn định tế bào mastocyte đƣợc chứng minh làm giảm tình . . 3 trạng thoát huyết tƣơng ở động vật thí nghiệm [96]. Ngoài việc bị kích hoạt trực tiếp bởi vi rút dengue, sự phóng thích hạt của tế bào mastocyte còn đƣợc tăng cƣờng thông qua sự kết hợp với IgE đặc hiệu của dengue. Nghiên cứu của Penelopie và cs (2003) cho thấy IgE toàn phần và IgE đặc hiệu tăng ở nhóm bệnh nhân SXH dengue-DHF/Sốc SXH dengue-DSS so với nhóm sốt dengue-DF (theo phân loại cổ điển- WHO 1997) [84]. Qua các nghiên cứu và lí giải về sinh lí bệnh của dị ứng trong bệnh SXH dengue kể trên, cơ địa dị ứng đang đƣợc xem là một yếu tố nguy cơ của diễn tiến dengue nặng. Đến nay, các tác giả mới chỉ tìm thấy liên quan giữa dị ứng da hoặc dị ứng có sử dụng thuốc corticoid với bệnh SXH dengue nặng, còn những bệnh dị ứng khác chƣa đƣợc đề cập đến nhiều. Vấn đề này có thể đƣợc tìm hiểu thêm với sự đa dạng của các loại bệnh dị ứng và sự phổ biến của bệnh SXH dengue ở Việt Nam. Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu này với mục tiêu chung là: Mô tả đặc điểm cơ địa dị ứng ở bệnh nhân SXH dengue và tìm hiểu liên quan giữa cơ địa dị ứng và độ nặng bệnh SXH dengue. Mục tiêu chuyên biệt: 1. Mô tả đặc điểm cơ địa dị ứng ở bệnh nhân SXH dengue. 2. Tìm mối liên quan giữa cơ địa dị ứng với các biểu hiện nặng của bệnh SXH dengue bao gồm thể bệnh sốc SXH dengue, tổn thƣơng tạng, mức độ xuất huyết và mức độ giảm tiểu cầu. 3. Mô tả đặc điểm nồng độ IgE ở các nhóm bệnh cảnh SXH dengue, thể bệnh sốc SXH dengue, mức độ giảm tiểu cầu và ở các nhóm cơ địa dị ứng trong bệnh cảnh SXH dengue nặng. . . 4 CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Đặc điểm dịch tễ bệnh SXH dengue. SXH dengue là bệnh truyền nhiễm do vi rút dengue gây ra. Bệnh đƣợc biết đến đầu tiên ở loài khỉ cách đây khoảng 100-800 năm trƣớc, sau đó đƣợc mô tả đầu tiên ở ngƣời vào khoảng năm 992 trƣớc công nguyên. Đến nay khoảng 2,5 tỉ ngƣời, chiếm 40% dân số Thế Giới, sống trong vùng dịch tễ của bệnh. Theo ƣớc tính của WHO hằng năm có khoảng 50 triệu đến 100 triệu ca mắc mới gây tử vong 22000 ca mỗi năm [25], [46]. Bệnh phân bố chủ yếu ở các quốc gia nhiệt đới và cận nhiệt. Thống kê năm 2010 cho thấy trung bình có khoảng 96 triệu ngƣời nhiễm vi rút dengue trên toàn Thế Giới trong khi con số thực tế có thể cao hơn rất nhiều, ƣớc tính lên đến 294 triệu ngƣời. Trong đó Châu Á chiếm tỉ lệ cao nhất 70% tƣơng đƣơng với 67 triệu ngƣời nhiễm. Tiếp theo là Châu Phi, Hoa Kì với số ngƣời nhiễm mỗi năm lần lƣợt 16 triệu và 14 triệu ngƣời [25]. Bệnh lây truyền từ ngƣời sang ngƣời qua trung gian truyền bệnh là muỗi Aedes chủ yếu là Aedes aegypti, loại muỗi có khả năng thích nghi cao và phát triển mạnh nơi có điều kiện khí hậu nóng ẩm nhƣ ở các quốc gia nhiệt đới và cận nhiệt. Với những đặc điểm địa lí và khí hậu thuận lợi cho muỗi phát triển, Việt Nam là quốc gia nằm trong khu vực lƣu hành và chịu ảnh hƣởng của dịch bệnh SXH dengue và là quốc gia đứng thứ 3 trong số 30 quốc gia có mật độ lƣu hành SXH dengue cao nhất thế giới. Theo báo cáo của Cục Y tế dự phòng 2017 từ năm 2000 đến năm 2017 trung bình mỗi năm có khoảng 50.000 đến 100.000 trƣờng hợp mắc SXH. Nửa đầu năm 2017 cả nƣớc ghi nhận 57.492 ca mắc SXH trong đó có 15 trƣờng hợp tử vong, tăng so với cùng kì năm 2016. Riêng khu vực miền Nam, năm 2016 và 6 tháng đầu . . 5 năm 2017 có số ca mắc SXH dengue tăng cao hơn hẳn so với các năm trƣớc liên quan đến sự tăng nhiệt độ trung bình và lƣợng mƣa trung bình [4]. 1.2. Đặc điểm vi rút dengue Vi rút dengue thuộc chi Flavivirus, họ Flaviviridae, có cấu tạo hình cầu, đƣờng kính khoảng 50 nm, đƣợc bao bọc bởi một màng kép có nguồn gốc từ màng tế bào kí chủ, bên trong chứa chuỗi RNA đơn, nhiều bản sao của 3 protein cấu trúc và 7 protein không cấu trúc. Các protein cấu trúc gồm protein lõi (protein C), protein màng (protein M) và protein vỏ (protein E) trong đó protein E bao phủ bề mặt đóng vai trò trong sự tấn công và hòa màng của vi rút đồng thời là kháng nguyên đích của sự trung hòa kháng thể [58], [75], [76]. Các protein cấu trúc là thành phần của phức hợp sao chép trong quá trình nhân lên của RNA. Protein không cấu trúc bao gồm NS1, NS2a, NS2b, NS3, NS4a, NS4b, và NS5. Có 4 típ huyết thanh DEN-1, DEN-2, DEN-3 và DEN-4 đều có khả năng gây bệnh. Sự phân bố các típ huyết thanh này khác nhau ở các vùng và ở mỗi quốc gia típ huyết thanh chiếm ƣu thế cũng thay đổi theo từng năm [23], [52], [109], trong đó DEN-2 và DEN-3 là 2 típ huyết thanh thƣờng gây bệnh cảnh nặng ở vùng Châu Á [86], [118]. Vi rút chƣa trƣởng thành Vi rút trƣởng thành Hình 1.1 Cấu tạo vi rút dengue. “Nguồn: Hottz, 2011”[56] . . 6 1.3. Đáp ứng miễn dịch khi nhiễm vi rút dengue Trƣớc tiên là sự phản ứng ngay lập tức của hệ thống miễn dịch tự nhiên nhằm ngăn chặn sự xâm nhập của vi rút bao gồm phản ứng của các tế bào tua gai (dendritic cells) và tế bào giết tự nhiên (natural killer cells). Tế bào tua gai phân bố trong tất cả các mô cơ thể, tập trung nhiều ở các vị trí xâm nhập của vi sinh vật. Có 4 loại bao gồm tế bào CD14+ trong máu, tế bào tua gai nguồn gốc mono bào, tế bào tua gai ở da và ruột và tế bào Langerhan nguồn gốc tế bào gốc tạo máu CD34 + HPC (Hematopoietic progenitor cells) [68]. Các tế bào tua gai làm nhiệm vụ bắt giữ kháng nguyên, xử lí chúng tạo thành các peptid miễn dịch và trình diện các phân tử này lên phức hợp tƣơng hợp mô chính lớp I và lớp II (Major Histocompatibility Complex, MHC) [68]. Các tế bào tua gai ở da là tế bào đích trong giai đoạn sớm của nhiễm vi rút dengue và các bằng chứng cho thấy sự nhân lên của vi rút dengue xảy ra trong da khi có sự hỗ trợ sao chép của các tế bào này [31], [67], [81]. Các tế bào tua gai bị nhiễm di chuyển đến vùng hạch lympho thông qua cơ chế hóa ứng động [34], [77]. Tại đây chúng trình diện những kháng nguyên của vi rút lên bề mặt và trở thành tế bào trình diện kháng nguyên. Tế bào lympho T sau khi tiếp xúc kháng nguyên này thì bị hoạt hóa và phóng thích các yếu tố tiền viêm, các yếu tố này đến lƣợt nó hoạt hóa lympho bào B tạo kháng thể để thải trừ vi rút dengue. Sau khi tạo kháng thể IgM để trung hòa vi rút, tế bào lympho B đồng thời sản xuất IgG, IgA và IgE đặc hiệu. Ở lần sơ nhiễm, một nhóm tế bào lympho B biệt hóa thành tế bào nhớ tạo ra sự bảo vệ cho lần nhiễm tiếp theo. Ở lần tái nhiễm vi rút cùng típ huyết thanh, tế bào lympho B nhớ nhanh chóng phân chia, tạo một lƣợng lớn kháng thể trong một thời gian ngắn do đó thải trừ hiệu quả vi rút dengue, làm giảm độ nặng của bệnh. Ngƣợc lại, khi nhiễm típ huyết thanh khác với lần nhiễm trƣớc (típ huyết thanh dị loại), phức hợp miễn dịch tăng cƣờng phụ thuộc kháng thể (Antibody-dependent . . 7 enhancement, ADE) đƣợc tạo ra không có tác dụng trung hòa vi rút [94] mà kích thích tế bào mastocyte tiết TNF-α và các hóa chất trung gian gây thoát mạch. 1.3.1. Vai trò của tế bào mastocyte trong nhiễm dengue Tế bào mast đƣợc sinh ra từ tủy xƣơng, lƣu hành trong máu và xâm nhập chủ yếu các mô tiếp xúc thƣờng xuyên với môi trƣờng bên ngoài nhƣ da, hô hấp và tiêu hóa [15], [73]. Tại đây các tế bào này trƣởng thành và biệt hóa. Tế bào mast dự trữ nhiều hóa chất trung gian trong các hạt và cƣ ngụ trong các mô cạnh mạch máu. Tế bào mast bị nhiễm vi rút dengue phóng thích hóa chất trung gian nhƣ CCL3 (MIP-1a), CCL4 (MIP-1b), CCL5 (RANTES) cũng nhƣ các cytokines IL-6, IL-1b và TNF-α. Các yếu tố này gây hóa ứng động bạch cầu viêm trong đó có tế bào diệt tự nhiên nhằm thải trừ vi rút [30], [97]. Nghiên cứu của Liliana Portales-Cervantes và cs năm 2017 cho thấy sự tƣơng tác tế bào mast và tế bào giết tự nhiên, trong đó tế bào mast tiết các hóa chất gây hóa ứng động sau đó hoạt hóa và tăng cƣờng miễn dịch lên tế bào diệt tự nhiên [87]. Có thể thấy phản ứng tại chỗ của tế bào mast đối với tình trạng nhiễm vi rút dengue là phản ứng bảo vệ. Tuy nhiên yếu tố TNF- α và các hóa chất trung gian cũng gây hoạt hóa tế bào nội mạch và gây tăng tính thấm thành mạch. Nghiên cứu năm 2013 của Ashley L St John và cs cho thấy ở chuột thí nghiệm đƣợc gây nhiễm vi rút dengue, tế bào mast đƣợc kích hoạt và phóng thích những sản phẩm gây thoát mạch, trong đó có histamin [96]. Điều trị những chuột thực nghiệm này với thuốc làm ổn định tế bào mast thì làm giảm tình trạng thoát dịch của mao mạch. Tuchinda M. và cs tìm thấy yếu tố phát triển thành mạch có nguồn gốc tế bào mast và các protease tăng ở bệnh nhân SXH dengue có sốc [105]. Tế bào mast cũng góp phần gây tăng tình trạng thoát mạch trong tái nhiễm dengue do sự tƣơng tác của tế bào này và phức hợp kháng nguyên .