Tài liệu Mô tả việc lựa chọn kháng sinh ban đầu điều trị nhiễm trùng huyết trước và sau khi có bảng phân tầng nguy cơ kháng thuốc năm 2016 tại bệnh viện bệnh nhiệt đới tphcm

.� BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƢỢC TP HỒ CHÍ MINH ----------------- NGUYỄN THỊ NHƢ QUỲNH MÔ TẢ VIỆC LỰA CHỌN KHÁNG SINH BAN ĐẦU ĐIỀU TRỊ NHIỄM TRÙNG HUYẾT TRƢỚC VÀ SAU KHI CÓ BẢNG PHÂN TẦNG NGUY CƠ KHÁNG THUỐC NĂM 2016 TẠI BỆNH VIỆN BỆNH NHIỆT ĐỚI TPHCM Chuyên ngành: Bệnh truyền nhiễm và các bệnh nhiệt đới Mã số: NT.62.72.38.01 LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ NỘI TRÚ NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC TS.BS.NGUYỄN VĂN VĨNH CHÂU TPHCM- NĂM 2018 Thông tin kết quả nghiên cứu . .� i LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết quả nêu trong luận văn là trung thực và chƣa từng đƣợc ai công bố trong bất kì công trình nào khác. Tác giả luận văn Nguyễn Thị Nhƣ Quỳnh Thông tin kết quả nghiên cứu . .� ii MỤC LỤC BẢNG CÁC CHỮ VIẾT TẮT............................................................................................. iv DANH MỤC CÁC BẢNG .................................................................................................. vi DANH MỤC CÁC HÌNH .................................................................................................... ix DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ ............................................................................................... x Chƣơng 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU ................................................................................... 5 1.1. Sự phát triển của kháng sinh ........................................................................... 5 1.2. Lựa chọn kháng sinh trong tình hình vi khuẩn kháng thuốc hiện nay .......... 14 1.3. Phân tầng bệnh nhân theo các yếu tố nguy cơ............................................... 30 1.4. Lƣợc qua các nghiên cứu trƣớc đây .............................................................. 35 Chƣơng 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................................... 36 2.1. Thiết kế nghiên cứu ....................................................................................... 36 2.2. Đối tƣợng nghiên cứu .................................................................................... 36 2.3. Thời gian và địa điểm nghiên cứu ................................................................. 36 2.4. Cỡ mẫu nghiên cứu........................................................................................ 36 2.5. Phƣơng pháp chọn mẫu ................................................................................. 36 2.6. Định nghĩa biến số quan tâm trong nghiên cứu............................................. 37 2.7. Quy trình kĩ thuật .......................................................................................... 41 2.8. Trình tự tiến hành nghiên cứu ....................................................................... 43 2.9. Phƣơng pháp phân tích số liệu ...................................................................... 43 2.10. Đạo đức trong nghiên cứu ............................................................................. 43 Chƣơng 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ............................................................................... 45 3.1. Đặc điểm giới tính và tuổi ............................................................................. 45 3.2. Cơ địa – bệnh nền khác ................................................................................. 47 3.3. Đặc điểm lâm sàng ........................................................................................ 50 3.4. Đặc điểm về cận lâm sàng ............................................................................. 52 3.5. Cách sử dụng kháng sinh............................................................................... 55 3.6. Cách chọn lựa kháng sinh.............................................................................. 58 3.7. Đặc điểm ngõ vào của nhiễm trùng huyết ..................................................... 59 Thông tin kết quả nghiên cứu . .� iii 3.8. Cách thức sử dụng bảng phân tầng nguy cơ kháng thuốc ............................. 60 3.9. Tác nhân gây bệnh ......................................................................................... 61 3.10. Sự phù hợp của chọn lựa kháng sinh ban đầu theo kháng sinh đồ ................ 66 3.11. Thay đổi kháng sinh điều trị sau khi có kết quả kháng sinh đồ .................... 72 3.12. Kết quả điều trị ở hai thời điểm trƣớc và sau khi có bảng phân tầng nguy cơ kháng thuốc ................................................................................................................ 74 Chƣơng 4: BÀN LUẬN ...................................................................................................... 76 4.1. Đặc điểm giới tính và tuổi ............................................................................. 76 4.2. Bệnh nền ........................................................................................................ 78 4.3. Đặc điểm về lâm sàng ................................................................................... 81 4.4. Đặc điểm về cận lâm sàng ............................................................................. 82 4.5. Cách sử dụng kháng sinh............................................................................... 85 4.6. Chọn lựa kháng sinh dựa trên ........................................................................ 87 4.7. Đặc điểm ngõ vào của nhiễm trùng huyết ..................................................... 87 4.8. Đặc điểm sử dụng bảng phân tầng nguy cơ kháng thuốc .............................. 89 4.9. Tác nhân gây bệnh ......................................................................................... 89 4.10. Sự thích hợp của chọn lựa kháng sinh ban đầu theo kháng sinh đồ .............. 91 4.11. Thay đổi kháng sinh điều trị sau khi có kết quả kháng sinh đồ .................... 94 4.12. Kết quả điều trị .............................................................................................. 97 KẾT LUẬN ....................................................................................................................... 100 KIẾN NGHỊ ...................................................................................................................... 101 TÀI LIỆU THAM KHẢO................................................................................................. 103 PHỤ LỤC ................................................................................................................................ Thông tin kết quả nghiên cứu . .� iv BẢNG CÁC CHỮ VIẾT TẮT Bảng viết tắt các chữ tiếng việt CC-HSTCCĐNL KS NTH PTNCKT TPHCM Cấp cứu-Hồi sức tích cực-chống độc ngƣời lớn Kháng sinh Nhiễm trùng huyết Phân tầng nguy cơ kháng thuốc Thành phố Hồ Chí Minh Bảng viết tắt các chữ tiếng anh ARN ADN MALDI-TOF PBPs Acid ribonucleic Acid deoxyribonucleic Matrix-assisted laser desorption/ionization-time of flight Penicillin binding proteins Bảng đối chiếu thuật ngữ anh việt AIDS APACHE II ATS CAI CDC CLSI COPD EUCAST FiO2 HAI HCAI Thông tin kết quả nghiên cứu Acquired Immune Deficiency Syndrome Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải Acute physiology and chronic health evaluation II Bảng điểm đánh giá tình trạng sức khỏe lâu dài và các thông số sinh lí trong giai đoạn cấp phiên bản II American thoracic society Hiệp hội lồng ngực Hoa Kỳ Community-acquired infection Nhiễm trùng cộng đồng Centers for Disease Control and Prevention Trung tâm kiểm soát và phòng ngừa dịch bệnh Hoa Kỳ Clinical and Laboratory Standards Institute Viện Tiêu chuẩn Lâm sàng và Xét nghiệm Hoa Kỳ Chronic obstructive pulmonary disease Bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing Ủy ban châu Âu về thử nghiệm kháng sinh đồ Fraction of inspired oxygen Phân lƣợng oxy hít vào Hospital-acquired infection Nhiễm trùng bệnh viện Healthcare-associated infection Nhiễm trùng liên quan đến chăm sóc y tế . .� HIV ICU IDSA IQR MRSA MSSA PaO2 SIRS SMART Thông tin kết quả nghiên cứu v Human inmunodeficiency virus Virus gây suy giảm miễn dịch ở ngƣời Intensive care unit Đơn vị Hồi sức tích cực Infectious Diseases Society of America Hiệp hội bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ Interquartile range Khoảng tứ phân vị Methicillin- resistant Staphylococcus aureus Tụ cầu kháng methicillin Methicillin- sensitive Staphylococcus aureus Tụ cầu nhạy methicillin Partial pressure of Oxygen in Arterial Blood Phân áp oxygen động mạch Systemic inflammatory response syndrome Hội chứng đáp ứng viêm toàn thân Study for Monitoring Antimicrobial Resistance trends Nghiên cứu theo dõi xu hƣớng kháng thuốc . .� vi DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1. Tình hình đề kháng kháng sinh trên thế giới ............................................17 Bảng 1.2. Tình hình đề kháng kháng sinh tại Việt Nam ...........................................18 Bảng 1.3. Định nghĩa các kiểu sử dụng kháng sinh không thích hợp .......................20 Bảng 1.4. Các yếu tố nguy cơ nhiễm vi khuẩn sinh ESBL [1] .................................29 Bảng 1.5. Các yếu tố nguy cơ nhiễm vi khuẩn Pseudomonas, Acinetobacter [1] ....30 Bảng 1.6. Phân tầng nguy cơ nhiễm trùng của bệnh nhân ........................................31 Bảng 1.7. Phân tầng nguy cơ nhiễm trùng liên quan cộng đồng, nhiễm trùng liên quan chăm sóc y tế và nhiễm trùng bệnh viện của bệnh nhân ..................................32 Bảng 1.8. Khuyến cáo điều trị kháng sinh bệnh nhân nhiễm trùng huyết theo bảng phân tầng nguy cơ nhiễm khuẩn ...............................................................................34 Bảng 3.1. Đặc điểm giới tính giữa hai nhóm bệnh nhân hồi cứu và tiến cứu (n = 153)............................................................................................................................45 Bảng 3.2. Đặc điểm phân bố dân số theo nhóm tuổi (n = 153). ...............................45 Bảng 3.3. Đặc điểm nơi cƣ trú (n = 153). .................................................................46 Bảng 3.4. Bệnh mạn tính đi kèm của dân số khảo sát (n = 115)...............................47 Bảng 3.5. Phân bố những yếu tố nhiễm trùng huyết liên quan đến chăm sóc y tế (n = 91)..............................................................................................................................48 Bảng 3.6. Yếu tố liên quan đến nhiễm trùng huyết mắc phải ở bệnh viện (n = 33). 49 Bảng 3.7. Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân khi mới bắt đầu sử dụng kháng sinh .50 Bảng 3.8. Đặc điểm lâm sàng tại thời điểm có kháng sinh đồ (n = 153). .................51 Bảng 3.9. Đặc điểm công thức máu tại thời điểm bắt đầu sử dụng kháng sinh ........52 Bảng 3.10. Đặc điểm dấu ấn nhiễm trùng tại thời điểm bắt đầu sử dụng kháng sinh ...................................................................................................................................53 Bảng 3.11. Đặc điểm công thức máu tại thời điểm đã có kháng sinh đồ (n = 129) ..54 Bảng 3.12. Đặc điểm về dấu ấn nhiễm trùng tại thời điểm có kháng sinh đồ ..........55 Bảng 3.13. Kháng sinh sử dụng ban đầu theo kinh nghiệm (n = 153)......................56 Bảng 3.14. Cách chọn lựa kháng sinh. ......................................................................58 Thông tin kết quả nghiên cứu . .� vii Bảng 3.15. Mức độ hợp lí của việc theo bảng hƣớng dẫn sử dụng kháng sinh của bác sĩ lâm sàng (n = 78). ...........................................................................................60 Bảng 3.16. Đặc điểm phân bố của tác nhân gây nhiễm trùng huyết tại hai thời điểm trƣớc và sau khi có bảng phân tầng nguy cơ kháng thuốc (n = 153) ........................61 Bảng 3.17. Tác nhân gây nhiễm trùng huyết trên nhóm bệnh nhân có bệnh nền xơ gan giữa hai thời điểm trƣớc và sau khi có bảng phân tầng nguy cơ kháng thuốc (n = 64)..............................................................................................................................64 Bảng 3.18. So sánh kháng sinh phù hợp giữa hai thời điểm trƣớc và sau khi có bảng phân tầng nguy cơ kháng thuốc (n = 153).................................................................66 Bảng 3.19. Sử dụng kháng sinh kinh nghiệm ban đầu thích hợp ở hai thời điểm trên nhóm đối tƣợng bệnh nhân xơ gan (n = 64) ..............................................................67 Bảng 3.20. Phân bố kháng sinh chọn lựa thích hợp theo kháng sinh sử dụng (n = 153)............................................................................................................................68 Bảng 3.21. Phân bố tác nhân E.coli ESBL trong trƣờng hợp sử dụng KS không thích hợp dựa trên nguồn nhiễm trùng ...............................................................................69 Bảng 3.22. Phân bố kháng sinh chọn lựa thích hợp theo kháng sinh sử dụng và tác nhân gây bệnh nhiễm trùng huyết trên bệnh nhân xơ gan (n = 64) ..........................70 Bảng 3.23. Phân bố tác nhân E.coli ESBL và Aeromonas spp. trong trƣờng hợp sử dụng kháng sinh không phù hợp dựa trên nguồn nhiễm trùng ở nhóm bệnh nhân xơ gan .............................................................................................................................71 Bảng 3.24. Thay đổi kháng sinh điều trị sau khi có kết quả kháng sinh đồ giữa hai thời điểm trƣớc và sau khi có bảng phân tầng nguy cơ kháng thuốc (n = 153) ........72 Bảng 3.25. So sánh tỉ lệ sự thay đổi kháng sinh giữa hai thời điểm trƣớc và sau khi có bảng phân tầng nguy cơ kháng thuốc ở nhóm bệnh nhân có bệnh nền xơ gan (n = 64)..............................................................................................................................73 Bảng 3.26. Kết cục cuối cùng của hai thời điểm trƣớc và sau khi có bảng phân tầng nguy cơ kháng thuốc (n = 153) .................................................................................74 Bảng 3.27. Kết cục của hai thời điểm trƣớc và sau khi có bảng phân tầng nguy cơ kháng thuốc (n = 64) .................................................................................................74 Thông tin kết quả nghiên cứu . .� viii Bảng 4.1. Tỉ lệ nam/nữ mắc bệnh qua các công trình nghiên cứu ............................76 Thông tin kết quả nghiên cứu . .� ix DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1. Phổ kháng khuẩn của một số loại kháng sinh .............................................8 Hình 1.2. Cơ chế đề kháng của kháng sinh ...............................................................15 Hình 1.3. Liên hệ giữa sử dụng kháng sinh hợp lí và sự phát triển đề kháng...........21 Thông tin kết quả nghiên cứu . .� x DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1. Phân bố loại kháng sinh sử dụng đơn trị liệu giữa hai thời điểm ........57 Biểu đồ 3.2. Đặc điểm phân bố ngõ vào của nhiễm trùng huyết (n = 153). ............59 Biểu đồ 3.3. Phân bố tác nhân Gram âm gây nhiễm trùng huyết ở hai thời điểm trƣớc và sau khi có bảng PTNCKT ...........................................................................62 Biểu đồ 3.4. Phân bố tác nhân Gram âm gây nhiễm trùng huyết ở cơ địa xơ gan trƣớc và sau khi có bảng PTNCKT ...........................................................................65 Thông tin kết quả nghiên cứu . .� 1 MỞ ĐẦU Đối với những bệnh nhân đƣợc chẩn đoán nhiễm trùng huyết, sốc nhiễm trùng, việc trì hoãn chậm trễ sử dụng kháng sinh cũng nhƣ chọn lựa kháng sinh điều trị không thích hợp đều làm tăng nguy cơ tử vong [67], [107]. Theo một nghiên cứu hồi cứu về sốc nhiễm trùng của tác giả Kumar và cộng sự năm 2006 ở Mỹ và Canada đã chứng minh sự lựa chọn kháng sinh thích hợp trong vòng một giờ đầu khi bệnh nhân bắt đầu sốc cải thiện tỉ lệ sống còn lên đến 79,9%, với mỗi giờ trì hoãn khả năng sống còn giảm 7,6%, và nếu trì hoãn điều trị kháng sinh hơn sáu giờ thì tiên lƣợng tử vong của bệnh nhân lên gần 60% [21], [107]. Một số nghiên cứu về vấn đề trên đƣợc thực hiện ở những nơi khác trên thế giới cũng cho kết quả tƣơng tự rằng việc sử dụng kháng sinh điều trị sớm và thích hợp là một trong những yếu tố quyết định việc cải thiện tiên lƣợng tử vong ở những bệnh nhân nhiễm trùng huyết, sốc nhiễm trùng [66], [69]. Theo các hƣớng dẫn hiện nay của hiệp hội Châu Âu về vi sinh và bệnh nhiễm trùng [30], hƣớng dẫn chọn lựa kháng sinh của tác giả Leekha [8], [113] việc quyết định chọn lựa kháng sinh ban đầu điều trị cho bệnh nhân đều dựa vào nhiều yếu tố nhằm quyết định nhƣ ổ nhiễm trùng gợi ý, bệnh nền, tiền sử du lịch, tiền căn tiếp xúc với chăm sóc y tế, thuốc kháng sinh sử dụng gần đây, mức độ nhiễm trùng nặng của bệnh nhân lúc nhập viện, bệnh cảnh gợi ý, tình trạng dinh dƣỡng hiện tại. Tất cả các yếu tố trên đƣợc kết hợp với nhau nhằm suy đoán những tác nhân gây bệnh có thể mắc phải và đặc tính nhạy cảm kháng sinh của chúng. Hiện nay, việc lựa chọn kháng sinh điều trị ban đầu thích hợp cho những bệnh nhân nhiễm trùng huyết khi chƣa có kết quả kháng sinh đồ đang là một vấn đề khó khăn trong thực hành lâm sàng tại những nƣớc phát triển cũng nhƣ đang phát triển do sự xuất hiện của những tác nhân kháng thuốc. Sự gia tăng của những tác nhân kháng thuốc khiến cho việc lựa chọn kháng sinh khó khăn hơn, đặc biệt là đối với những tác nhân nhƣ Staphylococcus aureus kháng methicillin, Pseudomonas aeruginosa, và những tác nhân khác thuộc nhóm ESKAPE (Enterococcus faecium, S. aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, P. aeruginosa và Thông tin kết quả nghiên cứu . .� 2 Enterobacter spp.), đây là những tác nhân này nhiều lần đƣợc nhấn mạnh trong những chủ đề của Hiệp hội nhiễm trùng Hoa Kỳ. Những dữ liệu cho thấy nhiễm những tác nhân này thƣờng cho những kết cục xấu, đặc biệt đối với những trƣờng hợp không đƣợc sử dụng kháng sinh thích hợp ban đầu [145], [158]. Đứng trƣớc tình hình khó khăn đó, nhiều hƣớng dẫn sử dụng kháng sinh ra đời nhằm mục đích hỗ trợ các bác sĩ lâm sàng nhƣ Hƣớng dẫn sử dụng kháng sinh do Bệnh viện Chợ Rẫy biên soạn năm 2013, theo sau đó là Sổ tay hƣớng dẫn sử dụng kháng sinh do bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới biên soạn năm 2016. Các hƣớng dẫn sử dụng kháng sinh này cũng dựa trên ngõ vào, cơ địa bệnh nhân, yếu tố nguy cơ nhằm phân nhóm nguồn gốc nhiễm trùng huyết, nguy cơ kháng thuốc để từ đó hƣớng dẫn lựa chọn kháng sinh điều trị phù hợp. Những hƣớng dẫn sử dụng kháng sinh gần đây đã dựa trên việc phân loại nhiễm trùng huyết thành: nhiễm trùng liên quan đến cộng đồng, nhiễm trùng liên quan đến chăm sóc y tế và nhiễm trùng liên quan đến bệnh viện [66], [145], sự khác nhau về những tác nhân có thể mắc cũng nhƣ đặc tính kháng thuốc của vi khuẩn thuộc những nguồn nhiễm trùng khác nhau. Hiện tại ở Việt Nam đã có một số đơn vị đƣa ra hƣớng dẫn sự dụng kháng sinh dựa vào cách phân loại tƣơng tự nhƣ trên đó là bệnh viện Chợ Rẫy, bệnh viện Nhân Dân Gia Định và Bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới thành phố Hồ Chí Minh. Tuy nhiên hiện tại chƣa có một nghiên cứu đánh giá hiệu quả của việc áp dụng hƣớng dẫn chọn lựa kháng sinh theo hƣớng dẫn phân tầng nguy cơ kháng thuốc. Do đó, mục tiêu nghiên cứu này của chúng tôi là nhằm đánh giá hiệu quả của bảng hƣớng dẫn phân tầng nguy cơ kháng thuốc nhằm lựa chọn kháng sinh phù hợp với thực tế điều trị tại bệnh viện. Chúng tôi đã thiết kế một nghiên cứu hồi cứu mô tả hàng loạt ca nhằm mục tiêu phân tích so sánh tỉ lệ việc chọn kháng sinh thích hợp ban đầu dựa trên hệ thống phân loại hiện hữu so với giai đoạn chƣa có hệ thống phân loại trong hƣớng dẫn lựa chọn kháng sinh ban đầu. Giả thuyết của chúng tôi là nhờ hệ thống phân loại này sẽ cải thiện chọn lựa kháng sinh ban đầu thích hợp hơn và giảm thời gian nằm viện cũng nhƣ tử vong ở nhóm Thông tin kết quả nghiên cứu . .� 3 bệnh nhân đƣợc sử dụng phƣơng pháp chọn lựa kháng sinh dựa trên sự phân nhóm này. Thông tin kết quả nghiên cứu . .� 4 MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU Dựa vào cơ sở trên chúng tôi tiến hành nghiên cứu với mục tiêu nhƣ sau: 1. Mô tả việc lựa chọn kháng sinh ban đầu ở những bệnh nhân nhiễm trùng huyết trƣớc và sau khi có bảng phân tầng nguy cơ kháng thuốc tại bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới từ tháng 1/2015 đến tháng 3/2018. 2. So sánh tỉ lệ lựa chọn đúng kháng sinh ban đầu trƣớc và sau khi áp dụng bảng phân tầng nguy cơ kháng thuốc để lựa chọn kháng sinh tại bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới từ tháng 1/2015 đến tháng 3/2018. 3. So sánh tỉ lệ lên thang, xuống thang, giữ nguyên trong việc lựa chọn kháng sinh ban đầu trƣớc và sau khi áp dụng bảng phân tầng nguy cơ kháng thuốc để lựa chọn kháng sinh tại bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới từ tháng 1/2015 đến tháng 3/2018. Thông tin kết quả nghiên cứu . .� 5 Chƣơng 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Sự phát triển của kháng sinh 1.1.1. Định nghĩa kháng sinh Kháng sinh là phƣơng thức điều trị sử dụng một chất có tác dụng diệt hoặc ngăn cản sự sinh sản, sự phát triển của vi sinh vật ở mức độ toàn thân. Chất này có thể có nguồn gốc tự nhiên hoặc tổng hợp, có tác dụng toàn thân, đƣợc hấp thu bằng đƣờng tiêu hóa hoặc từ chỗ tiêm chích và đi đến ổ nhiễm trùng bằng đƣờng máu [7], [9], [75]. Thuốc kháng sinh sử dụng hiệu quả ở ngƣời có một số đặc tính chung sau:  Có hoạt tính kháng vi sinh vật: ức chế hoặc giết chết vi sinh vật ở độ pha loãng cao trong môi trƣờng hóa học phức tạp (nhƣ trong cơ thể ngƣời).  Có độc tính chuyên biệt: ở liều điều trị tác động trên tác nhân gây bệnh nhƣng không gây hại ký chủ. Từ khi ra đời đến nay, chúng đã góp phần quan trọng làm giảm tỉ lệ tử vong của các bệnh nhiễm trùng và nâng cao tuổi thọ của con ngƣời. Cho đến nay nhiều thế hệ kháng sinh khác nhau đã đƣợc nghiên cứu và chế tạo thành công, đáp ứng kịp thời công tác điều trị. 1.1.2. Lịch sử hoá trị liệu kháng sinh Có ba giai đoạn riêng biệt trong lịch sử phát triển thuốc kháng sinh. Giai đoạn đầu, hợp chất kháng sinh đƣợc tách trích từ những sản phẩm tự nhiên của thực vật. Giai đoạn hai là thời đại của tổng hợp kháng sinh, và giai đoạn cuối cùng là giai đoạn quay lại với những sản phẩm tự nhiên. 1.1.2.1. Giai đoạn đầu Đặc trƣng cho kỷ nguyên này là những thuốc kháng sinh có nguồn gốc từ thực vật trong tự nhiên. Kỷ nguyên này bắt đầu từ năm 1619, khởi đầu bằng việc sử dụng hợp chất chiết xuất từ vỏ cây “cinchona” để điều trị bệnh sốt rét ở Peru. Thông tin kết quả nghiên cứu . .� 1.1.2.2. 6 Các hợp chất tổng hợp Đây là bƣớc tiến bộ trong lĩnh vực điều trị bệnh nhiễm trùng, đƣợc đánh dấu bằng sự khám phá ra hợp chất arsenic hữu cơ của Ehrlich vào năm 1909. Năm 1932, tại Đức, bác sĩ Gerhard Domagk đã công bố phát minh tổng hợp đƣợc hoạt chất kháng sinh mới prontosil, thế hệ đầu tiên của các kháng sinh thuộc dòng sulfonamide, đây là nhóm kháng sinh đƣợc sử dụng rộng rãi trên lâm sàng để điều trị nhiễm trùng tiết niệu và nhiễm trùng hô hấp. Phát minh này đã mang lại cho ông giải Nobel năm 1939 [17]. 1.1.2.3. Thuốc kháng sinh Năm 1929, trong một dịp tình cờ Alexander Fleming phát hiện ra thuốc penicillin - thuốc kháng sinh đầu tiên. Tuy nhiên phải đến năm 1939, Howard Florey mới tách chiết thành công hoạt chất penicillin và đƣợc sử dụng để điều trị các bệnh nhiễm trùng trong Chiến tranh thế giới lần thứ hai. Năm 1946, penicillin bắt đầu đƣợc sử dụng trong lâm sàng và có đóng góp to lớn cho y học. Những phát minh này đã tạo ra một cuộc cách mạng khoa học trong nền y học hiện đại, làm tiền đề nghiên cứu và phát triển nhiều hợp chất kháng sinh có nguồn gốc từ thiên nhiên. 1.1.3. Phân loại kháng sinh theo cơ chế tác dụng Do vi khuẩn có cấu trúc và chuyển hóa khác với tế bào của động vật có vú nên về lý thuyết kháng sinh không có hoặc có rất ít tác động lên các tế bào động vật này. Thuốc kháng sinh có thể tiêu diệt hoặc bất hoạt vi khuẩn qua nhiều cơ chế khác nhau. 1.1.3.1. Ức chế tổng hợp vách vi khuẩn Chúng ngăn ngừa hình thành liên kết ngang giữa các chuỗi peptidoglycan, làm ức chế quá trình tổng hợp vách của vi khuẩn, ví dụ kháng sinh họ β–lactam (penicillin, cephalosporin, carbapenem), vancomycin. 1.1.3.2. Ức chế tổng hợp protein của vi khuẩn Nhóm kháng sinh này gắn vào ribosome 70S của vi khuẩn, kết quả ngăn tổng hợp protein hoặc tạo những sản phẩm không có hoạt chất sinh học. Sự gắn kết Thông tin kết quả nghiên cứu . .� 7 lên tiểu phân 30S nhƣ streptomycin cản trở hoạt động của ARN thông tin, một ví dụ khác nhƣ tetracyclin ngăn cản ARN vận chuyển hoạt hoá gắn vào ribosome, ngăn cản sự liên kết của acid amin. 1.1.3.3. Ức chế tổng hợp acid nucleic Sulphonamides và trimethoprim ức chế tổng hợp acid folic, đây là chất cần thiết cho quá trình tổng hợp ADN. Quinolones (nalidixic acid, norfloxacin, ofloxacin, ciprofloxacin, levofloxacin, moxifloxacin) ức chế men ADN gyrase là nhóm kháng sinh phổ rộng trƣớc đây thƣờng đƣợc chỉ định trong điều trị tiêu chảy nhiễm trùng cũng nhƣ nhiễm trùng tiểu. 1.1.3.4. Tác động lên tính thấm của màng tế bào vi khuẩn Một số kháng sinh có khả năng làm rối loạn chức năng của tế bào tƣơng, đặc biệt là khả năng thẩm thấu chọn lọc, làm cho các thành phần ion bên trong tế bào thoát ra ngoài và gây chết tế bào vi khuẩn nổi bật là polymyxin và daptomycin. 1.1.4. Khái niệm phổ kháng khuẩn Một kháng sinh có thể có tác dụng trên vài hoặc nhiều loại vi khuẩn khác nhau. Tùy vào các loại vi khuẩn nhạy cảm mà một kháng sinh đƣợc xếp vào các phổ kháng khuẩn khác nhau: Kháng sinh phổ hẹp: khi nó chỉ tác dụng lên một số vi khuẩn hoặc Gram dƣơng (ví dụ penicillin chủ yếu tác dụng lên vi khuẩn Gram dƣơng) hoặc Gram âm (ví dụ gentamycin chỉ tác dụng lên trực khuẩn Gram âm). Kháng sinh phổ rộng: khi nó có tác dụng lên cả vi khuẩn Gram dƣơng, Gram âm và kỵ khí (ví dụ ampicillin tác dụng lên cả vi khuẩn Gram âm và Gram dƣơng). Trong những trƣờng hợp cần mở rộng phổ kháng khuẩn ngƣời ta có thể phối hợp nhiều kháng sinh có phổ kháng khuẩn khác nhau. Thông tin kết quả nghiên cứu . .� 8 Hình 1.1. Phổ kháng khuẩn của một số loại kháng sinh “Nguồn: Tổ chức y tế Thế giới” [188] 1. C. difficile chỉ nên đƣợc điều trị bởi metronidazole hoặc vancomycin 2. ESCHAPPM là những tác nhân sinh men –Lactamase, chúng bao gồm Enterobacter, Serratia, Citrobacter freundii, Hafnia, Acinetobacter/Aeromonas, Proteus (không mirabilis), Providencia và Morganella morganii. 3. Không hiệu quả đối với Clostridium. 4. Metronidazole không hiệu quả đối với Peptostreptococcus. 5. Teicoplanin không hiệu quả trong điều trị E. faecium. 6. Gentamicin không thích hợp trong đơn trị liệu S. aureus và chỉ đƣợc dùng phối hợp với –lactam. 7. Bởi vì sự tăng nồng độ ức chế tối thiểu, cefuroxin không còn đƣợc chỉ định điều trị bệnh gây ra bởi Moraxella. 8. Mặc dù còn có những hiệu quả khác, ceftazidime nên chỉ dùng để điều trị Pseudomonas. 1.1.5. Nguyên tắc chung sử dụng kháng sinh Để chọn lựa kháng sinh hợp lí trong một trƣờng hợp cụ thể cần phải cân nhắc một loạt những yếu tố bao gồm: mức độ nghiêm trọng, cấp tính của bệnh, yếu tố vật chủ, yếu tố liên quan đến các loại thuốc đƣợc sử dụng và sự cần thiết phối hợp nhiều thuốc [8], [113]. Điều trị theo kinh nghiệm là điều trị hƣớng tới tác nhân gây bệnh nhiễm trùng nghi ngờ. Cần xác định nguồn nhiễm trùng mà bệnh nhân mắc phải, ví dụ: ở Thông tin kết quả nghiên cứu . .� 9 nhà (nhiễm trùng nguồn gốc từ cộng đồng), viện dƣỡng lão hoặc bệnh viện (nhiễm trùng mắc phải ở bệnh viện nơi vi khuẩn có khả năng phát triển kháng thuốc). Các yếu tố sau đây cần phải xem xét khi lựa chọn kháng sinh theo kinh nghiệm 1.1.5.1. Chẩn đoán chính xác bệnh lý nhiễm trùng Bệnh nhiễm trùng đƣợc xác định bởi sự phối hợp yếu tố: ngõ vào của vi khuẩn (ổ nhiễm trùng), cơ địa bệnh nhân (suy giảm miễn dịch, đái tháo đƣờng, tuổi già) và nếu có thể thì bao gồm tác nhân gây bệnh. Trong đó việc phân lập đƣợc tác nhân gây bệnh là rất quan trọng đặc biệt trong những trƣờng hợp nhiễm trùng nặng đe dọa tính mạng, hoặc những tình trạng cần điều trị kháng sinh kéo dài (viêm nội tâm mạc nhiễm trùng, viêm khớp nhiễm trùng, viêm màng não). Để tối ƣu hoá chẩn đoán tác nhân vi sinh bệnh phẩm cần đƣợc thu thập đúng cách và kịp thời gởi đến phòng vi sinh, tốt nhất là trƣớc khi bệnh nhân đƣợc bắt đầu sử dụng kháng sinh. Bên cạnh đó, đối với những trƣờng hợp khó phân biệt đƣợc nhiễm trùng và không nhiễm trùng cần phối hợp thêm những dấu ấn nhiễm trùng nhƣ C-reactive protein, procalcitonin nhằm tối ƣu hoá sử dụng kháng sinh. 1.1.5.2. Thời điểm bắt đầu sử dụng kháng sinh Đối với những nhiễm trùng nặng: trong nhiều thập kỷ gần đây, tầm quan trọng của thời gian để bắt đầu điều trị kháng sinh thích hợp trong trƣờng hợp NTH đặc biệt là sốc nhiễm trùng đã đƣợc đƣa vào trong nhiều hƣớng dẫn quốc tế về mục tiêu điều trị NTH, sốc nhiễm trùng. Sốc nhiễm trùng là một tình trạng đe doạ tính mạng nhất trong những biến chứng của bệnh truyền nhiễm. Với tỉ lệ tử vong cao từ 30% đến 40% [8], [80]; việc nhận diện và điều trị sớm tình trạng này là chìa khoá để cải thiện tỉ lệ sống còn. Đối với tình trạng nhiễm trùng ổn định hơn nhƣ viêm nội tâm mạc nhiễm trùng (bán cấp), viêm xƣơng tủy xƣơng việc khởi phát điều trị kháng sinh có thể “trì hoãn” cho đến sau khi đã lấy xong bệnh phẩm xét nghiệm nhiễm trùng. Cho kháng sinh trƣớc khi lấy bệnh phẩm có thể ức chế sự phát triển của vi khuẩn và làm mất đi cơ hội xác lập chẩn đoán vi sinh (rất cần thiết cho các bệnh nhân này). Thông tin kết quả nghiên cứu .