Tài liệu Mô hình dự báo số bệnh nhân lao bằng phương pháp arima tại thành phố hồ chí minh đến năm 2020

Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược Tp.HCM.� BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH ----------------- NGUYỄN THIỆN MINH MÔ HÌNH DỰ BÁO SỐ BỆNH NHÂN LAO BẰNG PHƯƠNG PHÁP ARIMA TẠI THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH ĐẾN NĂM 2020 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y TẾ CÔNG CỘNG TP. Hồ Chí Minh - Năm 2018 Thông tin kết quả nghiên cứu . Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược Tp.HCM.� BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH ----------------- NGUYỄN THIỆN MINH MÔ HÌNH DỰ BÁO SỐ BỆNH NHÂN LAO BẰNG PHƯƠNG PHÁP ARIMA TẠI THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH ĐẾN NĂM 2020 Ngành: Y Tế Công Cộng Mã số: 8720701 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y TẾ CÔNG CỘNG Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS. ĐỖ VĂN DŨNG TP. Hồ Chí Minh - Năm 2018 Thông tin kết quả nghiên cứu . Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược Tp.HCM.� i LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan số liệu trong luận văn này là được ghi nhận, nhập liệu và phân tích một cách trung thực. Luận văn này không có bất kì số liệu, văn bản, tài liệu đã được Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh hay trường đại học khác chấp nhận để cấp văn bằng đại học, sau đại học. Luận văn cũng không có số liệu, văn bản, tài liệu đã được công bố trừ khi đã được công khai thừa nhận. Đề cương nghiên cứu đã được chấp thuận về mặt y đức trong nghiên cứu từ hội đồng duyệt đề cương Khoa Y tế công cộng ngày 28/06/2017. Ngày … tháng … năm 2018 Học viên NGUYỄN THIỆN MINH Thông tin kết quả nghiên cứu . Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược Tp.HCM.� ii MỤC LỤC MỤC LỤC .................................................................................................... ii DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT ........................................................... iv DANH MỤC ĐỐI CHIẾU TỪ CHUYÊN MÔN TIẾNG VIỆT – TIẾNG NƯỚC NGOÀI ............................................................................. vi DANH MỤC CÁC HÌNH, BIỂU ĐỒ ...................................................... vii DANH MỤC CÁC BẢNG ....................................................................... viii ĐẶT VẤN ĐỀ .............................................................................................. 1 Câu hỏi nghiên cứu: ...................................................................................... 2 Mục tiêu tổng quát: ....................................................................................... 2 Mục tiêu cụ thể: ............................................................................................. 2 DÀN Ý NGHIÊN CỨU ............................................................................... 3 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN Y VĂN ......................................................... 4 1.1 Bệnh lao và yếu tố nguy cơ................................................................... 4 1.2 Phương pháp phân tích chuỗi thời gian trong nghiên cứu y học ........ 16 1.3 Ứng dụng phân tích chuỗi thời gian trong nghiên cứu lao phổi ......... 26 CHƯƠNG 2: PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .................................... 29 2.1 Thiết kế nghiên cứu: ........................................................................... 29 2.2 Dân số nghiên cứu: ............................................................................. 29 2.3 Kỹ thuật chọn mẫu: ............................................................................. 29 2.4 Tiêu chí chọn mẫu:.............................................................................. 29 2.5 Thu thập dữ kiện: ................................................................................ 30 2.6 Liệt kê và định nghĩa biến số: ............................................................. 32 2.7 Xử lý và phân tích dữ kiện:................................................................. 35 2.8 Vấn đề y đức: ...................................................................................... 36 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ ........................................................................... 37 3.1 Đặc tính của mẫu nghiên cứu.............................................................. 37 3.2 Mối liên quan giữa nhiệt độ và lượng mưa với số bệnh nhân lao mới mắc tại TP.HCM ......................................................................................... 42 3.3 Chuyển đổi dữ liệu số bệnh nhân lao .................................................. 44 Thông tin kết quả nghiên cứu . Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược Tp.HCM.� iii 3.4 Các mô hình dự báo ............................................................................ 47 3.5 Đánh giá tính chính xác của dự báo .................................................... 53 3.6 Chọn mô hình dự báo .......................................................................... 56 3.7 Dự báo số bệnh nhân lao/100.000 dân từ năm 2018 đến năm 2020... 59 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ........................................................................ 60 4.1 Bệnh lao tại thành phố Hồ Chí Minh .................................................. 60 4.2 Mối liên quan giữa nhiêt độ, lượng mưa trung bình và số bệnh nhân lao mới mắc tại TP.HCM ............................................................................ 62 4.3 Điểm gãy cấu trúc và dự báo .............................................................. 72 4.4 Mô hình dự báo ................................................................................... 78 4.5 Kết quả dự báo .................................................................................... 82 4.6 Những điểm mạnh và hạn chế của nghiên cứu ................................... 87 4.7 Những điểm mới của nghiên cứu........................................................ 87 KẾT LUẬN ................................................................................................ 89 ĐỀ XUẤT - KIẾN NGHỊ.......................................................................... 90 TÀI LIỆU THAM KHẢO ........................................................................... i PHỤ LỤC .................................................................................................. xiv Thông tin kết quả nghiên cứu . Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược Tp.HCM.� iv DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT AIDS : Acquired immune deficiency syndrome AC (Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải) : Autocorrelation (tự tương quan) ACF ANN : Autocorrelation function (hàm tự tương quan) : Artificial neural networks AR ARIMA : Autoregressive : Autoregressive integrated moving average (Trung bình động, đồng liên kết, tự hồi quy) AFB : Acid - Fast – Bacilli BCG BIOSIS EMBASE HIV : : : : IGRAs MA MAPE (virus gây hội chứng suy giảm miễn dịch ở người) : Interferon-Gamma Release Assays : Moving average : Mean absolute percentage error (Trung bình phần trăm sai số tuyệt đối) Bacille Calmette-Guerin Bioscience Information Service Excerpta Medica dataBASE Human immunodeficiency virus MEDLINE : Medical Literature Analysis and Retrieval System Online OLS : Ordinary least squares PAC : Partial autocorrelation (tự tương quan từng phần/ tự tương quan riêng phần) PACF : Partial autocorrelation function (Hàm tự tương quan từng phần/ tự tương quan riêng phần) QALY : Quality adjusted life year RMSE : Root-mean-square error (Căn bậc hai của bình phương sai số) RSS SIGLE : Residual sum of squares : System for Information on Grey Literature in Europe Social Policy & Practice : Tuberculin skin test : Thành phố Hồ Chí Minh : World Health Organization TST TP.HCM WHO Thông tin kết quả nghiên cứu . Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược Tp.HCM.� v (Tổ chức y tế thế giới/ tổ chức sức khỏe thế giới) ZN Thông tin kết quả nghiên cứu : Ziehl-Neelsen . Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược Tp.HCM.� vi DANH MỤC ĐỐI CHIẾU TỪ CHUYÊN MÔN TIẾNG VIỆT – TIẾNG NƯỚC NGOÀI Biến nội sinh : Endogenous variable Biến ngoại sinh : Exogenous variable Biến ngoại sinh thuần túy : Pure exogenous variables Biến giải thích : Explanatory variable Biến phản ứng : Response variable Chân trời dự báo : Forecast horizon Đồ thị tương quan : Correlogram Đồng kết hợp : Cointegration Hiệp phương sai : Covariance Hàm tự tương quan : Autocorrelation Hàm tự tương quan từng phần/ hàm tự tương quan riêng phần : Partial Autocorrelation Hồi quy giả mạo : Spurious regression Kinh tế lượng : Econometric Nghiệm đơn vị : Unit-root Phân tích chuỗi thời gian : Time series analysis Tính dừng/ tình ổn định : Stationary Ước lượng tuyến tính không lệch tốt nhất Thông tin kết quả nghiên cứu . : Best unbiased linear estimator Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược Tp.HCM.� vii DANH MỤC CÁC HÌNH, BIỂU ĐỒ Hình 1. 1. Các bước thực hiện ước lượng ARIMA theo phương pháp luận Box-Jenkins ................................................................................................. 21 Hình 4. 1 Các quốc gia có gánh nặng bệnh lao về lao nhạy cảm, lao kháng đa thuốc, lao đồng nhiễm HIV được phân loại bởi WHO trong giai đoạn 2016-2020.................................................................................................... 60 Hình 4. 2 Số bệnh nhân lao phân loại theo tuổi và giới tính tại Việt Nam, năm 2016. .................................................................................................... 78 Biểu đồ 3. 1. Giới tính của bệnh lao tại TP.HCM từ năm 2006 đến năm 2017 (n=144) ............................................................................................... 41 Biểu đồ 3. 2. Số bệnh nhân lao các thể/ 100.000 dân số tại TP.HCM từ 2006 đến 2017 trước và sau khi hiệu chỉnh theo ngày làm việc ước tính (n=144) ........................................................................................................ 44 Biểu đồ 3. 3. Số bệnh nhân lao giới nam/ 100.000 dân số nam tại TP.HCM từ 2006 đến 2017 trước và sau khi hiệu chỉnh theo số ngày làm việc ước tính (n=144) ................................................................................................. 45 Biểu đồ 3. 4. Số bệnh nhân lao giới nữ/ 100.000 dân số nữ tại TP.HCM từ 2006 đến 2017 trước và sau khi hiệu chỉnh theo số ngày làm việc (n=144) ..................................................................................................................... 46 Thông tin kết quả nghiên cứu . Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược Tp.HCM.� viii DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1. 1. Quy định ghi kết quả xét nghiệm AFB nhuộm ZN ................... 15 Bảng 1. 2. Các dạng mô hình lý thuyết của đồ thì ACF và đồ thị PACF ... 22 Bảng 3. 1 Nhiệt độ không khí trung bình và lượng mưa trung bình theo tháng tại TP.HCM từ năm 2006 đến năm 2016 (n=132) ............................ 37 Bảng 3. 2. Số ngày làm việc ước tính trong tháng tại TP.HCM từ năm 2006 đến năm 2016 (n=132) ................................................................................ 38 Bảng 3. 3. Dân số chung, dân số nam, dân số nữ theo năm tại TP.HCM từ năm 2006 đến năm 2016 (n=132) ............................................................... 39 Bảng 3. 4. Số bệnh nhân lao các thể theo giới tính và theo năm tại TP.HCM từ năm 2006 đến năm 2017 (n=132) ........................................................... 40 Bảng 3. 5. Số bệnh nhân lao /100.000 dân theo giới tính tại TP.HCM từ năm 2006 đến năm 2016 (n=132) ............................................................... 41 Bảng 3. 6. Kết quả ước lượng của hồi quy tuyến tính đơn biến giữa nhiệt độ môi trường trung bình theo tháng với số bệnh nhân lao mới mắc và số bệnh nhân lao /100.000 dân tại TP.HCM từ năm 2006 đến năm 2016 (n=132) . 42 Bảng 3. 7. Kết quả ước lượng của hồi quy tuyến tính đơn biến giữa lượng mưa trung bình theo tháng với số bệnh nhân lao mới mắc và số bệnh nhân lao /100.000 dân tại TP.HCM từ năm 2006 đến năm 2016 (n=132) .......... 43 Bảng 3. 8. Điểm gãy cấu trúc của bệnh nhân lao/100.000 dân hiệu chỉnh theo ngày làm việc từ năm 2006 đến năm 2017 (n=144) ........................... 47 Bảng 3. 9. Tham số của mô hình hồi quy bệnh nhân lao/100.000 dân hiệu chỉnh theo ngày làm việc từ năm 2006 đến năm 2017 (n=132) ................. 47 Bảng 3. 10. Hệ số của mô hình Holt và Winters không có yếu tố mùa ...... 48 Bảng 3. 11. Kiểm định Augmented Dickey-Fuller (ADF) với chuỗi thời gian của các bệnh nhân lao /100.000 dân tại TP.HCM............................... 49 Bảng 3. 12. Một số mô hình ARIMA bệnh nhân lao/100.000 dân tại TP.HCM có AIC thấp nhất (n=120)............................................................ 50 Thông tin kết quả nghiên cứu . Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược Tp.HCM.� ix Bảng 3. 13. Một số mô hình ARIMA bệnh nhân lao giới Nam/100.000 dân tại TP.HCM có AIC thấp nhất (n=120) ...................................................... 51 Bảng 3. 14. Một số mô hình ARIMA bệnh nhân lao giới Nữ/100.000 dân tại TP.HCM có AIC thấp nhất (n=120) ...................................................... 52 Bảng 3. 15. Tính chính xác của dự báo bằng phương pháp hồi quy tuyến tính đơn biến và phương pháp ARIMA của bệnh nhân lao/100.000 dân tại TP.HCM (n=120) ........................................................................................ 53 Bảng 3. 16. Tính chính xác của dự báo bằng phương pháp hồi quy tuyến tính đơn biến và phương pháp dự báo ARIMA của bệnh nhân lao giới tính nam/100.000 dân tại TP.HCM (n=120) ...................................................... 54 Bảng 3. 17. Tính chính xác của dự báo bằng phương pháp hồi quy tuyến tính đơn biến và phương pháp dự báo ARIMA của bệnh nhân lao giới tính Nữ/100.000 dân tại TP.HCM ...................................................................... 55 Bảng 3. 18. Ước lượng của hồi quy dự báo bằng phương pháp ARIMA của bệnh nhân lao/100.000 dân tại TP.HCM (n=144)....................................... 56 Bảng 3. 19. Ước lượng hồi quy dự báo bằng phương pháp ARIMA của bệnh nhân lao nam/100.000 dân tại TP.HCM (n=144)............................... 57 Bảng 3. 20. Ước lượng hồi quy dự báo bằng phương pháp ARIMA của bệnh nhân lao nữ/100.000 dân tại TP.HCM (n=144) ................................. 58 Bảng 3. 21. Dự báo số bệnh nhân lao /100.000 dân theo năm tại TP.HCM từ tháng 01 năm 2018 đến tháng 12 năm 2020 ........................................... 59 Bảng 4. 1 Độ nhạy và độ đặc hiệu của xét nghiệm GeneXpert trong phát hiện bệnh lao ............................................................................................... 77 Bảng 4. 2 Sai số dự báo của các phương pháp dự báo số bệnh nhân lao tại Mỹ trong năm năm ...................................................................................... 81 Thông tin kết quả nghiên cứu . Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược Tp.HCM.� 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh lao là một trong mười nguyên nhân gây tử vong cao nhất trên thế giới [137]. Tổ chức y tế thế giới (WHO) ước tính có 10,4 triệu người mắc bệnh và 1,8 triệu người chết vì bệnh lao mỗi năm [109, 181]. Bệnh gây ra những tổn hại về sức khỏe thể chất, tinh thần, giảm sút chất lượng cuộc sống, gánh nặng kinh tế [18, 140]. Việt Nam là một trong 15 quốc gia có gánh nặng bệnh lao cao, với trên 100.000 trường hợp mắc bệnh mỗi năm [200]. Trong các tỉnh/ thành phố, thành phố Hồ Chí Minh (TP.HCM) là địa phương có gánh nặng bệnh lao cao, có số trường hợp mắc bệnh cao nhất trên cả nước với gần 17.000 người, 14.100 người mắc mới, 12.700 người mắc bệnh lao phổi, tỷ suất mới mắc lao các thể là 167/100.000 dân vào năm 2016. Tình hình bệnh lao tại TP.HCM dù có chiều hướng giảm nhưng để số bệnh nhân lao tại TP.HCM tiếp tục giảm nhanh hơn nữa thì cần có các chiến lược, kế hoạch huy động nguồn lực nhanh chóng loại trừ bệnh lao tại TP.HCM. Để làm được được điều đó, chương trình phòng, chống lao cần có những dự báo về số lượng và xu hướng bệnh nhân mắc lao mới hàng năm. Do đó dự báo số bệnh nhân mắc lao là cơ sở quan trọng trong lập kế hoạch chiến lược cũng như các kế hoạch hoạt động cụ thể trong: cung ứng thuốc điều trị cho bệnh nhân, sinh phẩm xét nghiệm, vật tư y tế tiêu hao, nguồn nhân lực y tế. Phần lớn các dự báo về số lượng bệnh nhân lao hiện tại được xây dựng bằng phương trình hồi quy tuyến tính bậc nhất với phương pháp bình phương cực tiểu (OLS) nên có hạn chế trong độ chính xác cho các dự báo xa. Phương pháp phân tích chuỗi thời gian gần đây được ứng dụng trong dịch tễ học môi trường, dịch tễ học bệnh truyền nhiễm để dự báo hoặc xem xét các tác động giữa các yếu tố phơi nhiễm (sự thay đổi thời tiết, phấn hoa, nhiệt độ) với các biến kết cuộc (tử vong, nhồi máu cơ tim, bệnh lao, bệnh thương hàn…)[20, 88, 166]. Phương pháp phân tích chuỗi thời gian với phương pháp tự hồi quy đồng liên kết trung bình trượt (ARIMA) có tiềm năng khắc phục cải thiện những dự báo hơn so với phương trình hồi quy tuyến tính bậc nhất [172]. Bên cạnh đó, chương trình chống lao quốc gia hiện đã ứng dụng hệ thống giám sát và quản lý thông tin bệnh nhân lao và các thông tin về quá trình điều trị từ năm 2009 và triển khai trên 63 tỉnh/thành phố toàn quốc vào năm 2015, dưới hình thức là một trang mạng trực tuyến (http://vitimes.org.vn/)[146]. Hệ thống này là nguồn dữ liệu đầy đủ, trực tuyến, sẵn có, cập nhật liên tục về các thông tin của các bệnh nhân lao toàn quốc. Thông tin kết quả nghiên cứu . Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược Tp.HCM.� 2 Dựa trên dữ liệu của hệ thống, ứng dụng phương pháp phân tích chuỗi thời gian để dự báo số bệnh nhân lao, từ đó sẽ kịp thời tạo ra các dự báo về: số lượng thuốc điều trị, sinh phẩm, vật tư y tế, trang thiết bị cần được bổ sung và dự trù sử dụng trong các kỳ tiếp theo cho nhà quản lý chương trình ở các cấp, được phân loại theo từng tỉnh/ thành phố, quận/huyện mà vẫn đảm bảo tính đầy đủ, chính xác, cụ thể, trực quan. Bằng cách xem xét dữ liệu về số bệnh nhân lao bắt đầu điều trị theo từng tháng tại TP.HCM trong 12 năm (144 tháng, từ tháng 01 năm 2006 đến tháng 12 năm 2017) chúng tôi tiến hành nghiên cứu về tính ứng dụng của phương pháp phân tích chuỗi thời gian ARIMA trong dự báo số bệnh nhân mắc lao tại TP.HCM trong 3 năm (36 tháng, từ tháng 01 năm 2018 đến tháng 12 năm 2020). Câu hỏi nghiên cứu: Có mối liên quan giữa nhiệt độ và lượng mưa trung bình theo tháng với số bệnh nhân lao được thu nhận tại TP.HCM hay không? Số bệnh nhân mắc lao dự kiến mỗi tháng tại TP.HCM từ tháng 01 năm 2018 đến tháng 12 năm 2020 là bao nhiêu? Mục tiêu tổng quát: Xác định mối liên quan giữa nhiệt độ, lượng mưa trung bình theo tháng với số người mắc bệnh lao và số người mắc bệnh lao tại TP.HCM từ tháng 01 năm 2018 đến tháng 12 năm 2020. Mục tiêu cụ thể: 1. Xác định mối liên quan giữa nhiệt độ, lượng mưa trung bình theo tháng với số bệnh nhân lao được thu nhận tại TP.HCM. 2. Xác định số bệnh nhân mắc bệnh lao/100.000 dự kiến tại TP.HCM từ tháng 01 năm 2018 đến tháng 12 năm 2020 bằng phương pháp phân tích chuỗi thời gian ARIMA. Thông tin kết quả nghiên cứu . Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược Tp.HCM.� 3 DÀN Ý NGHIÊN CỨU Số người mắc bệnh lao/100.000 dân vào thời điểm t-n (theo giới tính) Yếu tố môi trường: - Nhiệt độ trung bình, - Lượng mưa trung bình. Số người mắc bệnh lao/100.000 dân vào thời điểm t (theo giới tính) Thuyết minh dàn ý nghiên cứu: Trong nghiên cứu này, tác giả sử dụng phương pháp ARIMA, ước tính số người mắc bệnh lao/100.000 dân vào thời điểm t bằng số người mắc bệnh/100.000 dân trong một (hoặc nhiều) thời điểm trong quá khứ t-n (trong đó n là ký hiệu cho độ lớn của độ trễ so với thời điểm t) và các yếu tố môi trường (nhiệt độ trung bình, lượng mưa trung bình). Thông tin kết quả nghiên cứu . Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược Tp.HCM.� 4 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN Y VĂN 1 Tổng quan 1.1 Bệnh lao và yếu tố nguy cơ 1.1.1 Giới thiệu về bệnh lao Lao là một bệnh truyền nhiễm do vi khuẩn lao (Mycobacterium tuberculosis) gây nên. Bệnh lao mặc dù có thể gặp ở tất cả các bộ phận của cơ thể, nhưng bệnh lao ở phổi là thể lao phổ biến nhất (chiếm khoảng 85% tổng số ca bệnh) và là nguồn lây bệnh chính cho người xung quanh [43]. Những bệnh nhân dù được chữa khỏi cũng có thể để lại những di chứng suốt đời làm giảm chất lượng cuộc sống của người mắc bệnh [18, 133]. Bệnh lao là một bệnh cổ đại, phát triển cùng với lịch sử loài người và hiện vẫn là một trong mười nguyên nhân gây tử vong chính trên toàn cầu [85, 140]. Không lâu sau khi Fleishmann và cộng sự công bố trình tự bộ gen của vi khuẩn đầu tiên, Cole và công sự đã công bố trình tự bộ gen của Mycobacterium tuberculosis [31, 57]. Nhiều bằng chứng cho thấy rằng Mycobacterium tuberculosis phát triển từ châu Phi cách nay ít nhất trên 70.000 năm, và sau đó lan ra toàn cầu với quá trình di cư và trao đổi thương mại của con người. Kết quả là sự phát sinh các chủng vi khuẩn lao hiện đại từ một nguồn gốc ban đầu [23, 61]. Các bằng chứng về sinh học phân tử cho thấy những chủng vi khuẩn có liên quan đến các khu vực địa lý, điều này tiếp tục củng cố các giả thuyết về sự thích nghi của vi khuẩn lao với đặc điểm của các quần thể và gây bệnh trên các nhóm quần thể [55, 83]. Sau khi phát minh kháng sinh Streptomycin và các phương pháp hóa trị liệu có hiệu quả khác, với mong muốn thanh toán bệnh lao trên toàn cầu cùng với sự tài trợ của các tổ chức y tế quốc tế cho các nỗ lực thanh toán bệnh lao ở các nước đang phát triển, thuốc điều trị đã được phân phối miễn phí ở các quốc gia có gánh nặng bệnh lao cao. Tuy nhiên, sau hơn bảy mươi năm kể từ khi phát minh ra Streptomycin, đến năm 2016 vẫn có đến 10,4 triệu người mắc bệnh lao và 1,8 triệu người tử vong do lao [39, 200]. Điều này chứng tỏ sự nỗ lực đầu tư nguồn lực nếu chỉ đơn thuần tài trợ cho các nghiên cứu phát minh các thuốc chống lao mới, các phác đồ điều trị mới có hiệu quả chưa chắc để đảm bảo thanh toán bệnh lao trên toàn cầu. Do đó những nỗ lực chống lao cần có sự hợp tác toàn diện của y học lâm sàng và y học dự phòng. Vi khuẩn lao có thể lây truyền trực tiếp từ người mang vi khuẩn sang một người khỏe mạnh bằng đường không khí. Trong vòng hai năm đầu tiên sau khi nhiễm trùng, ở Thông tin kết quả nghiên cứu . Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược Tp.HCM.� 5 những người bị nhiễm vi khuẩn lao, khoảng 5% các trường hợp nhiễm sẽ tiến triển mắc bệnh lao [33, 143]. Khoảng 10% người bị nhiễm vi khuẩn sẽ trở thành người nhiễm lao tiềm ẩn, mang vi khuẩn lao trong cơ thể nhưng không mắc bệnh lao. Trong số đó, một nửa những người này sẽ tiến triển thành bệnh nhân lao, phần lớn các trường hợp này do sự tái kích hoạt vi khuẩn lao tiềm ẩn có sẵn trong cơ thể chứ không phải là do một đợt tái nhiễm vi khuẩn lao mới [101, 117]. Khoảng từ 10% đến 15% số người nhiễm tiếp tục phát triển thành bệnh tại một thời điểm sau khi nhiễm vi khuẩn, nhưng nguy cơ tiến triển bệnh lao khác nhau tùy theo đặc điểm của đối tượng, trong đó đặc biệt là bệnh nhân có nhiễm HIV nhiễm vi khuẩn lao có nguy cơ tiến triển thành bệnh lao cao hơn so với người không nhiễm HIV [117, 151]. Hiện nay, kỹ thuật nhuộm soi trực tiếp tìm vi khuẩn kháng cồn và axit (Acid Fast - Bacilli) theo phương pháp nhuộm Ziehl-Neelsen (ZN) sử dụng kính hiển vi quang học là phương pháp phổ biến nhất để phát hiện sự hiện diện của các vi khuẩn AFB tại các quốc gia đang phát triển, trong đó có Việt Nam. Điểm hạn chế của phương pháp này là không cho phép định danh vi khuẩn Mycobacterium tuberculosis mà chỉ khẳng định sự có mặt của một nhóm các vi khuẩn có đặc điểm kháng cồn và axit trong mẫu bệnh phẩm. Các vi khuẩn này có thể không phải là Mycobacterium tuberculosis, tuy nhiên phương pháp này vẫn được WHO khuyến cáo tiếp tục sử dụng ở các quốc gia đang phát triển bởi chi phí thấp, dễ triển khai diện rộng, yêu cầu phòng xét nghiệm, nhân lực không phức tạp. Một điểm hạn chế khác của phương pháp này là chỉ cho phép phát hiện vi khuẩn kháng cồn và axit (AFB) trong mẫu bệnh phẩm với điều kiện mẫu bệnh phẩm được xét nghiệm phải có ít nhất từ 5.000 đến 10.000 vi khuẩn/ml đàm thì kết quả xét nghiệm AFB mới dương tính [1, 62, 131, 138]. Để chẩn đoán bệnh lao phổi trong cộng đồng, kỹ thuật nhuộm soi trực tiếp tìm AFB thường sử dụng mẫu bệnh phẩm là đàm của bệnh nhân. Đối với trẻ em nghi lao phổi, bệnh phẩm để thực hiện kỹ thuật soi trực tiếp tìm AFB ngoài đàm có thể là dịch rửa dạ dày. 1.1.2 Những yếu tố nguy cơ của bệnh lao Các yếu tố nguy cơ mắc bệnh lao: người nhiễm HIV/AIDS, người tiếp xúc trực tiếp với bệnh nhân lao phổi, đặc biệt là bệnh nhân có xét nghiệm đàm dương tính; trẻ em có nguy cơ mắc lao cao hơn; người mắc bệnh mạn tính như: đái tháo đường, loét dạ dày tá tràng, suy thận mạn; người nghiện ma túy, thuốc lá, người sử dụng các thuốc ức Thông tin kết quả nghiên cứu . Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược Tp.HCM.� 6 chế miễn dịch kéo dài như Corticoid, hóa chất điều trị ung thư, đô thị hóa, người trong các trại giam, ô nhiễm không khí [143]. 1.1.2.1 Tính mùa và nguy cơ mắc lao Nhiều bệnh liên quan đến nhiễm trùng đường hô hấp cho thấy tỷ lệ mắc bệnh có thay đổi theo mùa là đáng kể hơn những bệnh khác [52, 118]. Từ những năm Một số nghiên cứu đã gợi ý về mối liên hệ giữa số người mắc bệnh lao được phát hiện thay đổi theo mùa mặc dù cơ chế chính xác của các biến động còn chưa rõ ràng [141]. Tuy nhiên một số bằng chứng từ các nghiên cứu ở nhiều nơi trên thế giới cho thấy sự liên quan giữa mùa và các yếu tố môi trường và xã hội như nhiệt độ, lượng mưa, độ ẩm, thời gian mặt trời chiếu sáng làm ảnh hưởng đến số bệnh nhân lao mới mắc [22, 105, 114, 187]. Từ đó dẫn đến giả thuyết về tính mùa của bệnh lao: mức biến đổi vitamin D trong huyết thanh, thời gian sinh hoạt trong nhà, thay đổi theo mùa trong chức năng miễn dịch và bệnh nhân hoặc hệ thống chăm sóc sức khỏe chậm trễ trong việc chẩn đoán và điều trị bệnh lao. Tuy nhiên, các cơ chế miễn dịch học chính xác vẫn còn đang được nghiên cứu thêm [17]. 1.1.2.2 Tiếp xúc gần gũi với bệnh nhân Các nghiên cứu dịch tễ học từ đầu thế kỷ XX đã tìm thấy bằng chứng về những người có xét nghiệm đàm dương tính có khả năng lây truyền cao hơn những người khác [107, 130, 164]. Một bệnh nhân có xét nghiệm đàm dương tính không được điều trị có thể lây nhiễm khoảng mười cá nhân mỗi năm, và mỗi trường hợp dương tính có thể dẫn đến hai trường hợp lao mới mắc. Mật độ của trực khuẩn trong đàm từ một bệnh nhân lao có tương quan thuận với khả năng lây nhiễm của bệnh nhân lao [117]. Phương pháp soi trực tiếp tìm AFB chỉ cho kết quả dương tính với mẫu bệnh phẩm có ít nhất từ 5.000 đến 10.000 vi khuẩn/ml đàm nên các bệnh nhân có kết quả xét nghiệm AFB âm tính vẫn có khả năng lây bệnh lao cho cộng đồng. Dù khả năng lây của bệnh nhân có xét nghiệm AFB âm tính là thấp hơn so với những bệnh nhân có kết quả xét nghiệm dương tính nhưng cũng đã được chứng minh là có khả năng lây truyền [44, 80, 179]. Behr và cộng sự xác định sự lây truyền vi khuẩn lao tại San Francisco: có 1.574 bệnh nhân lao phổi có kết quả cấy vi khuẩn lao dương tính tham gia nghiên cứu. Bằng kết quả sinh học phân tử, các tác giả xác định 71 nhóm bệnh nhân nhiễm chủng vi khuẩn giống hệt nhau, có 183 ca bệnh lao được xác định là nhiễm lao thứ phát ở những nhóm này, trong đó có 32 Thông tin kết quả nghiên cứu . Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược Tp.HCM.� 7 bệnh nhân, tỷ lệ 17% (khoảng tin cậy 95%: 12% - 24%) được tìm thấy là đã nhiễm lao từ nguồn bệnh nhân có xét nghiệm soi AFB âm tính nhưng cấy vi khuẩn dương tính. Các phân tích này đã kiểm soát yếu tố gây nhiễu là tình trạng nhiễm HIV của các bệnh nhân [19]. Trong một nghiên cứu khác của Hernández-Garduño và cộng sự cũng đã chứng minh, có ít nhất từ 17,3% đến 41,0% những bệnh nhân mắc lao thứ phát bị lây nhiễm từ những bệnh nhân có xét nghiệm soi đàm trực tiếp âm tính và kết quả cấy dương tính [80]. Các kết quả trên cho thấy rằng: những bệnh nhân được chẩn đoán với một kết quả soi đàm dương tính có nhiều khả năng lây truyền cho người khác cao hơn những bệnh nhân có kết quả xét nghiệm âm tính; những bệnh nhân có kết quả xét nghiệm soi đàm trực tiếp âm tính cũng là một nguồn lây truyền vi khuẩn quan trọng [43, 80, 143]. Tiếp xúc gần gũi với bệnh nhân lao có khả năng truyền nhiễm bao gồm những người sống cùng nhà, những người trực tiếp chăm sóc, nhân viên y tế chăm sóc bệnh nhân lao có nguy cơ cao hơn tiến triển nhiễm Mycobacterium tuberculosis và mắc bệnh lao và các cuộc điều tra dịch tễ học đã chứng tỏ các kết luận về mối liên quan giữa mắc lao và thời gian tiếp xúc với bệnh nhân [59]. Điều tra người tiếp xúc trực tiếp với bệnh nhân đã được xác định mắc lao để xác định những người bệnh mà chưa được chẩn đoán hoặc nhiễm lao lao tiềm ẩn [160], là một trong những chiến lược để tìm kiếm những bệnh nhân nhằm tăng cường phát hiện bệnh [161]. Những người có thời gian tiếp xúc gần gũi với bệnh nhân lao càng nhiều càng có nguy cơ tiếp xúc với vi khuẩn Mycobacterium tuberculosis cao hơn các đối tượng khác, dẫn đến nguy cơ mắc bệnh cũng cao hơn [73]. Sau khi tiếp xúc với các giọt không khí có chứa Mycobacterium tuberculosis, một số người tiếp xúc sẽ bị nhiễm vi khuẩn và một số sẽ tiếp tục phát triển bệnh. Sự xuất hiện của bệnh có thể xảy ra sớm, trong vòng 6 tuần hoặc thậm chí sau nhiều năm [102, 124]. Những nghiên cứu cho thấy rằng bệnh lao có thể được truyền trong thời gian tiếp xúc ngắn với những nguy cơ khác như nghèo đói và tình trạng tập trung dân cư đông đúc [71, 122]. Các nhân viên y tế trực tiếp chăm sóc bệnh nhân lao cũng có nguy cơ bị phơi nhiễm với vi khuẩn lao. Một tổng quan hệ thống của Seidler và cộng sự đã cho thấy các bằng chứng dịch tễ học trong mối liên quan giữa nghề nghiệp và mắc bệnh lao. Một số nhóm nghề nghiệp có nguy cơ mắc lao cao gồm có: nhân viên y tế chăm sóc trực tiếp bệnh nhân lao; điều dưỡng chăm sóc bệnh nhân HIV dương tính hoặc nghiện ma túy; Thông tin kết quả nghiên cứu Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử. Ghi rõ nguồn tài liệu này khi trích dẫn. Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược Tp.HCM.� 8 kỹ thuật viên phòng xét nghiệm có mẫu bệnh phẩm đàm của bệnh nhân lao; nhân viên hỗ trợ vật lý trị liệu hô hấp; các bác sĩ nội khoa, gây mê, phẫu thuật và tâm thần; nhân viên nhà tang lễ, và nhân viên phục vụ trong nhà tù [163]. Một tổng quan hệ thống khác của Joshi và cộng sự tóm tắt bằng chứng về tỷ lệ hiện mắc và tỷ lệ nhiễm lao tiềm ẩn ở nhân viên y tế các nước thu nhập thấp và thu nhập trung bình. Có 51 nghiên cứu được các tác giả đánh giá và phát hiện về sự phổ biến của tình trạng nhiễm lao tiềm ẩn trong nhân viên y tế là 55% (khoảng tin cậy 95%: 33% – 79%) và cao hơn dân số nói chung ở cùng khu vực, cùng điều kiện sống. Các bằng chứng củng cố sự cần thiết phải thiết kế và thực hiện các chương trình phòng chống nhiễm khuẩn tại các cơ sở y tế ở các nước có thu nhập thấp và trung bình để bảo vệ nhân viên y tế [90]. Trong đánh giá sự tiếp xúc với bệnh nhân lao, đánh giá cá nhân có hay không mắc lao tiềm ẩn có tiềm năng ảnh hưởng đến các quyết định lâm sàng của các bác sĩ và ứng dụng đánh giá khả năng lây truyền lao của bệnh nhân trong nghiên cứu. Do những người nhiễm lao tiềm ẩn hầu như không có bất cứ triệu chứng gì khác người bình thường. Nhà nghiên cứu cần có các xét nghiệm cận lâm sàng để xác định tình trạng nhiễm lao tiềm ẩn của bệnh nhân. Trước đây, TST (tuberculin skin test) đã được sử dụng trong hầu hết các nghiên cứu để phát hiện trường hợp lao tiềm ẩn. Tuy nhiên TST có hạn chế là cũng sẽ dương tính nếu như người được xét nghiệm đã tiêm vaccin BCG (bacille Calmette-Guerin). Do đó sự ứng dụng của TST trong chẩn đoán lao tiềm ẩn rất hạn chế ở các quốc gia thực hiện tiêm chủng toàn dân với vaccin BCG. Gần đây, các xét nghiệm IGRAs (gồm xét nghiệm QuantiFERON -TB Gold và xét nghiệm T.SPOT) đã được phát triển để có thể chẩn đoán nhiễm lao tiềm ẩn mà không bị ảnh hưởng với tiền sử tiêm BCG của người bệnh đã trở thành tiêu chuẩn mới để chẩn đoán lao tiềm ẩn mà không bị ảnh hưởng bởi tiêm vaccin BCG [45, 79]. Xét nghiệm IGRAs đã được chứng minh là nhạy cảm hơn trong việc phát hiện bệnh nhân lao tiềm ẩn so với xét nghiệm TST [13, 156]. Điều quan trọng cần lưu ý là cả hai xét nghiệm đều thiếu khả năng phân biệt giữa nhiễm lao tiềm ẩn và bệnh lao đang hoạt động [150]. Để chẩn đoán bệnh nhân mắc lao tiềm ẩn hay mắc lao tiến triển, người bệnh vẫn cần được kiểm tra các dấu hiệu lâm sàng về triệu chứng nghi lao, đánh giá X quang phổi, xét nghiệm soi đàm trực tiếp tìm AFB hoặc xét nghiệm các mẫu bệnh phẩm khác để xác định sự hiện diện của Mycobacterium tuberculosis. Các quyết định về chẩn đoán nhiễm Mycobacterium tuberculosis cũng phải Thông tin kết quả nghiên cứu Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử. Ghi rõ nguồn tài liệu này khi trích dẫn. Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược Tp.HCM.� 9 tìm hiểu các thông tin về dịch tễ và tiền sử các đợt điều trị và quá trình tiếp xúc với bệnh nhân lao khác (nếu có) của bệnh nhân. Xét nghiệm IGRAs có chi phí cao hơn so với TST, các nhà khoa học đề xuất cần có các nghiên cứu cụ thể đánh giá chi phí- lợi ích do xét nghiệm IGRAs mang lại tùy theo nhóm dân số trước khi áp dụng. Do đó vẫn còn hạn chế khi áp dụng xét nghiệm IGRAs để trở thành xét nghiệm tầm soát cho cộng đồng, đặc biệt tại các quốc gia đang phát triển, nơi thường có nhiều hạn chế về nguồn lực [147, 169]. 1.1.2.3 Đồng nhiễm lao và HIV Đồng nhiễm lao và HIV là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trên toàn thế giới [137]. Nhiễm HIV làm tăng nguy cơ phát triển từ một trường hợp lao tiềm ẩn thành bệnh nhân lao [34, 64]. Cả hai vi khuẩn lao và virus HIV đều có ảnh hưởng mạnh mẽ đến hệ thống miễn dịch của cơ thể, vì chúng có khả năng làm giảm phản ứng miễn dịch của cơ thể thông qua các cơ chế cụ thể còn chưa được hiểu biết một cách đầy đủ. Nhiễm HIV là yếu tố nguy cơ quan trọng nhất cho sự tiến triển của nhiễm vi khuẩn lao. Bệnh nhân nhiễm HIV có nguy cơ mắc lao cao gấp hai mươi lần so với người không nhiễm HIV [68, 151]. Sự kết hợp giữa lao và HIV là rất phức tạp: nhiễm với HIV làm tăng đáng kể nguy cơ phát triển bệnh lao ngay cả trước khi số lượng tế bào T CD4+ giảm, và đồng nhiễm dẫn đến khả năng tăng nguy cơ có những hậu quả trầm trọng của cả hai bệnh [42]. Đồng nhiễm HIV làm tăng đáng kể nguy cơ tái hoạt động của nhiễm trùng tiềm ẩn của bệnh lao và làm tăng tiến triển bệnh lao hoặc tái nhiễm với bệnh lao [36]. Đặc biệt đối với những bệnh nhân lao tiềm ẩn, khi hệ thống miễn dịch sau khi bị HIV làm suy yếu sẽ tạo cơ hội kích hoạt các vi khuẩn lao tiềm ẩn để tạo thành bệnh lao phổi hoặc các thể lao ngoài phổi. Bệnh lao cũng làm trầm trọng thêm tình trạng bệnh nhân HIV [167]. Do đó, đồng nhiễm dẫn đến sự gia tăng tỷ lệ tiến triển bệnh và tử vong [14]. 1.1.2.4 Suy dinh dưỡng Các nghiên cứu đã cho thấy suy dinh dưỡng đó làm tăng nguy cơ bệnh lao vì một hệ miễn dịch bị suy yếu do suy dinh dưỡng sẽ thiếu khả năng đề kháng với vi khuẩn lao [110]. Bệnh lao, chính nó có thể dẫn đến suy dinh dưỡng vì giảm cảm giác ngon miệng và những thay đổi trong các quá trình trao đổi chất lại làm trầm trọng hơn tình trạng thể chất của bệnh nhân [81]. Các mối liên quan giữa suy dinh dưỡng và bệnh lao đã được Thông tin kết quả nghiên cứu Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử. Ghi rõ nguồn tài liệu này khi trích dẫn.