Tài liệu Luận văn thạc sĩ đánh giá tác dụng kết hợp của bài thuốc giáng đường thông lạc hv và thủy châm điều trị biến chứng thần kinh ngoại vi trên người bệnh đái tháo đường type 2

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ HỌC VIỆN Y DƯỢC HỌC CỔ TRUYỀN VIỆT NAM NGUYỄN PHƯƠNG THẢO ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG KẾT HỢP CỦA BÀI THUỐC “GIÁNG ĐƯỜNG THÔNG LẠC HV” VÀ THỦY CHÂM ĐIỀU TRỊ BIẾN CHỨNG THẦN KINH NGOẠI VI TRÊN NGƯỜI BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYPE 2 LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC HÀ NỘI - 2022 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ HỌC VIỆN Y DƯỢC HỌC CỔ TRUYỀN VIỆT NAM NGUYỄN PHƯƠNG THẢO ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG KẾT HỢP CỦA BÀI THUỐC “GIÁNG ĐƯỜNG THÔNG LẠC HV” VÀ THỦY CHÂM ĐIỀU TRỊ BIẾN CHỨNG THẦN KINH NGOẠI VI TRÊN NGƯỜI BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYPE 2 LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC Chuyên ngành : Y học cổ truyền Mã số : 8720115 Người hướng dẫn khoa học : PGS.TS. Trần Thị Thu Vân HÀ NỘI - 2022 LỜI CẢM ƠN Hoàn thành luận văn này, với tất cả lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin được gửi lời cảm ơn đến Đảng ủy, Ban Giám hiệu Học viện Y Dược học cổ truyền Việt Nam, Phòng đào tạo Sau Đại học, các Bộ môn, Khoa phòng là nơi trực tiếp đào tạo và tận tình giúp đỡ tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu để hoàn thành luận văn. Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Trần Thị Thu Vân, Phụ trách Bộ môn Phương tễ - Học viện Y Dược học cổ truyền Việt Nam kiêm Phó trưởng khoa Nội tiết - Chuyển hóa, Bệnh viện Tuệ Tĩnh, người Thầy hướng dẫn trực tiếp luôn theo sát, thường xuyên giúp đỡ, cho tôi nhiều ý kiến quý báu, sát thực trong quá trình học tập, nghiên cứu để hoàn thành luận văn này. Tôi xin trân trọng cảm ơn Đảng ủy, Ban Giám đốc, Phòng Kế hoạch tổng hợp cùng các thầy cô, anh chị của các khoa phòng Bệnh viện Tuệ Tĩnh - Học viện Y Dược học cổ truyền Việt Nam đã quan tâm, tạo điều kiện tốt nhất cho tôi trong việc hoàn thiện số liệu và nghiên cứu để hoàn thành đề tài. Tôi xin chân thành cảm ơn và bày tỏ niềm biết ơn sâu sắc tới ThS.BS.CKII.Nguyễn Thị Hồng Loan cùng toàn bộ các y bác sỹ, điều dưỡng khoa Nội tiết- Chuyển hóa Bệnh viện Tuệ Tĩnh - đã tạo mọi điều kiện thuận lợi, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và thu thập số liệu. Tôi xin gửi lời cảm ơn các Thầy, Cô trong Hội đồng đã đóng góp cho tôi nhiều ý kiến quý báu trong quá trình hoàn thiện luận văn. Tôi vô cùng biết ơn gia đình, bạn bè, anh chị em đồng nghiệp và tập thể học viên lớp Cao học khóa 12 đã động viên, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn. Xin trân trọng cảm ơn ! Học viên Nguyễn Phương Thảo LỜI CAM ĐOAN Tôi là Nguyễn Phương Thảo, học viên Cao học khóa 12 chuyên ngành Y học cổ truyền – Học viện Y Dược học cổ truyền Việt Nam, xin cam đoan : 1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn khoa học của PGS.TS.Trần Thị Thu Vân. 2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam. 3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu. Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này. Hà Nội, ngày tháng năm 2022 Học viên Nguyễn Phương Thảo MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................1 CHƯƠNG 1 : TỔNG QUAN TÀI LIỆU ...............................................................3 1.1 Tổng quan đái tháo đường type 2 theo YHHĐ ............................................3 1.1.1 Định nghĩa .....................................................................................................3 1.1.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ type 2 ................................................................4 1.2 Tổng quan về đái tháo đường type 2 biến chứng thần kinh ngoại vi theo YHHĐ .........................................................................................................................5 1.2.1 Định nghĩa .....................................................................................................5 1.2.2 Yếu tố nguy cơ...............................................................................................5 1.2.3 Cơ chế bệnh sinh ...........................................................................................6 1.2.4 Triệu chứng lâm sàng ..................................................................................10 1.2.5 Cận lâm sàng ...............................................................................................12 1.2.6 Chẩn đoán ....................................................................................................12 1.2.7 Điều trị .........................................................................................................14 1.3 Tổng quan về Đái tháo đường type 2 biến chứng thần kinh ngoại vi theo YHCT .......................................................................................................................17 1.3.1 Tổng quan về chứng Tiêu khát ....................................................................17 1.3.2 Bệnh danh ....................................................................................................18 1.3.3 Bệnh nguyên, bệnh cơ .................................................................................18 1.3.4 Phân thể lâm sàng và điều trị .......................................................................18 1.4 Tổng quan về bài thuốc “Giáng đường thông lạc HV” .............................20 1.4.1 Xuất xứ ........................................................................................................20 1.4.2 Thành phần ..................................................................................................20 1.4.3 Công năng chủ trị ........................................................................................21 1.5 Phương pháp thủy châm ..............................................................................21 1.5.1 Định nghĩa ...................................................................................................21 1.5.2 Cơ chế tác dụng của thủy châm ...................................................................21 1.6 Các nghiên cứu về điều trị biến chứng thần kinh ngoại vi do đái tháo đường trên thế giới và tại Việt Nam ......................................................................22 1.6.1 Trên thế giới ................................................................................................22 1.6.2 Tại Việt Nam ...............................................................................................24 CHƯƠNG 2 : ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................26 2.1 Chất liệu nghiên cứu .....................................................................................26 2.1.1 Bài thuốc “Giáng đường thông lạc HV” .....................................................26 2.1.2 Thuốc thủy châm .........................................................................................27 2.1.3 Thuốc đối chứng ..........................................................................................27 2.2 Đối tượng nghiên cứu ...................................................................................28 2.2.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân .........................................................................28 2.2.2 Tiêu chuẩn loại trừ .......................................................................................29 2.3 Thời gian và địa điểm tiến hành nghiên cứu ..............................................29 2.4 Phương pháp nghiên cứu .............................................................................29 2.4.1 Thiết kế nghiên cứu .....................................................................................29 2.4.2 Chọn mẫu và cỡ mẫu ...................................................................................30 2.4.3 Chỉ số nghiên cứu ........................................................................................30 2.4.4 Công cụ và kỹ thuật sử dụng trong nghiên cứu ...........................................31 2.4.5 Quy trình nghiên cứu ...................................................................................32 2.4.6 Phương pháp đánh giá kết quả.....................................................................33 2.4.7 Phương pháp xử lý số liệu ...........................................................................34 2.4.8 Sai số và các biện pháp khống chế sai số ....................................................34 2.5 Đạo đức nghiên cứu ......................................................................................34 2.6 Sơ đồ nghiên cứu ...........................................................................................35 CHƯƠNG 3 : KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ...........................................................36 3.1 Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu .................................................................36 3.1.1 Đặc điểm tuổi và giới của bệnh nhân nghiên cứu .......................................36 3.1.2 Đặc điểm nghề nghiệp của bệnh nhân nghiên cứu ......................................37 3.1.3 Đặc điểm bệnh kèm theo, yếu tố nguy cơ của bệnh nhân nghiên cứu ........38 3.1.4 Thời gian phát hiện đái tháo đường type 2 ..................................................39 3.1.5 Thời gian chẩn đoán biến chứng thần kinh ngoại vi do ĐTĐ type 2 ..........39 3.1.6 Đặc điểm phương pháp điều trị bệnh nhân đã sử dụng ...............................40 3.1.7 Một số chỉ số cận lâm sàng trước điều trị của bệnh nhân nghiên cứu.........40 3.2 Tác dụng của bài thuốc “Giáng đường thông lạc HV” kết hợp thủy châm điều trị biến chứng thần kinh ngoại vi trên người bệnh đái tháo đường type 2……………………………………………………………………………………41 3.2.1 Sự thay đổi triệu chứng cơ năng trước-sau điều trị .....................................41 3.2.2 Sự thay đổi điểm UKST trước-sau điều trị ..................................................43 3.2.3 Sự thay đổi mức độ tổn thương TKNV theo thang điểm UKST trước-sau điều trị……………………………………………………………………………...45 3.2.4 Đánh giá hiệu quả điều trị về các triệu chứng YHCT trước – sau điều trị. .49 3.2.5 Sự thay đổi chỉ số đường huyết của bệnh nhân trước-sau điều trị ..............50 3.3 Tác dụng không mong muốn của phương pháp điều trị trên lâm sàng ..52 CHƯƠNG 4 : BÀN LUẬN ....................................................................................53 4.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân nghiên cứu ...............................................53 4.1.1 Đặc điểm tuổi và giới của bệnh nhân nghiên cứu .......................................53 4.1.2 Đặc điểm nghề nghiệp của bệnh nhân nghiên cứu ......................................53 4.1.3 Bệnh kèm theo, yếu tố nguy cơ trước điều trị của bệnh nhân nghiên cứu ..54 4.1.4 Thời gian mắc đái tháo đường type 2 ..........................................................54 4.1.5 Thời gian được chẩn đoán có biến chứng thần kinh ngoại vi .....................55 4.1.6 Phương pháp điều trị đã sử dụng .................................................................55 4.2 Tác dụng của bài thuốc “Giáng đường thông lạc HV” kết hợp thủy châm điều trị biến chứng thần kinh ngoại vi trên người bệnh đái tháo đường type 2……………………………………………………………………………………56 4.2.1 Sự thay đổi triệu chứng cơ năng và thực thể ...............................................56 4.2.2 Sự thay đổi điểm UKST ..............................................................................58 4.2.3 Sự thay đổi chỉ số đường huyết ...................................................................60 4.2.4 Bàn luận về cơ chế tác dụng của phương pháp kết hợp bài thuốc “Giáng đường thông lạc HV” và thủy châm theo dược lí của YHHĐ và lí luận của YHCT 61 4.3 Tác dụng không mong muốn của phương pháp điều trị trên lâm sàng ..67 KẾT LUẬN ..............................................................................................................68 KHUYẾN NGHỊ......................................................................................................69 TÀI LIỆU THAM KHẢO ......................................................................................70 PHỤ LỤC DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT Viết tắt Tiếng Việt Tiếng Anh ADA Hiệp hội đái tháo đường Hoa Kỳ American Diabetes Association ALA Acid alpha lipoic BCTK Biến chứng thần kinh BCTKNV Biến chứng thần kinh ngoại vi CLS Cận lâm sàng D0 Ngày nhập viện D1 Ngày thứ 01 sau điều trị D7 Ngày thứ 07 sau điều trị D14 Ngày thứ 14 sau điều trị D21 Ngày thứ 21 sau điều trị ĐTĐ Đái tháo đường IDF Liên đoàn đái tháo đường quốc tế LS Lâm sàng MC Methylcobalamin n Số bệnh nhân nghiên cứu NC Nghiên cứu NĐC Nhóm đối chứng NNC Nhóm nghiên cứu TK Thần kinh TKNV Thần kinh ngoại vi UKST Test sàng lọc của Vương quốc Anh United Kingdom Screening Test WHO Tổ chức Y tế thế giới World Health Organization YHCT Y học cổ truyền YHHĐ Y học hiện đại International Diabetes Federation DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Phân biệt ĐTĐ type 1 và type 2 ..................................................................3 Bảng 1.2 Bộ câu hỏi UKST.......................................................................................13 Bảng 1.3 Các thể lâm sàng của ĐTĐ BCTKNV theo YHCT ...................................18 Bảng 1.4 Thành phần bài thuốc “Giáng đường thông lạc HV” theo nhóm thuốc ....20 Bảng 2.1 Thành phần bài thuốc “Giáng đường thông lạc HV” ................................26 Bảng 2.2 Đánh giá mức độ tổn thương thần kinh ngoại vi .......................................33 Bảng 3.1 Phân bố bệnh nhân theo giới .....................................................................37 Bảng 3.2 Phân bố bệnh nhân theo nghề nghiệp ........................................................37 Bảng 3.3 Đặc điểm bệnh kèm theo ở bệnh nhân nghiên cứu ....................................38 Bảng 3.4 Thời gian phát hiện đái tháo đường type 2 ................................................39 Bảng 3.5 Thời gian chẩn đoán BCTKNV do ĐTĐ type 2 ........................................39 Bảng 3.6 Phương pháp điều trị bệnh nhân đã sử dụng .............................................40 Bảng 3.7 Chỉ số công thức máu trước điều trị của bệnh nhân nghiên cứu ...............40 Bảng 3.8 Một số chỉ số sinh hóa máu trước điều trị của bệnh nhân nghiên cứu ......41 Bảng 3.9 Sự thay đổi các triệu chứng theo thang điểm UKST trước-sau điều trị ....41 Bảng 3.10 Sự thay đổi tổng điểm cơ năng trước – sau điều trị .................................43 Bảng 3.11 Sự thay đổi tổng điểm thực thể trước- sau điều trị ..................................44 Bảng 3.12 Sự thay đổi mức độ tổn thương TKNV theo thang điểm UKST .............45 Bảng 3.13 Sự thay đổi mức độ tổn thương TKNV theo thang điểm UKST .............46 Bảng 3.14 Đánh giá hiệu quả điều trị về các triệu chứng YHCT .............................49 Bảng 3.15 Sự thay đổi chỉ số đường huyết trước ăn .................................................50 Bảng 3.16 Sự thay đổi chỉ số đường huyết sau ăn ....................................................51 Bảng 3.17 Tác dụng không mong muốn của phương pháp điều trị ..........................52 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Phân bố bệnh nhân theo tuổi…………………………………………36 Biểu đồ 3.2 Yếu tố nguy cơ ở bệnh nhân nghiên cứu…………………………….38 Biểu đồ 3.3 Sự thay đổi mức độ tổn thương TKNV theo thang điểm UKST về triệu chứng cơ năng trước-sau điều trị………………………………………………….45 Biểu đồ 3.4 Sự thay đổi mức độ tổn thương TKNV theo thang điểm UKST về triệu chứng thực thể trước-sau điều trị………………………………………………….47 Biểu đồ 3.5 Đánh giá hiệu quả điều trị theo thang điểm UKST cơ năng sau 21 ngày điều trị……………………………………………………………………………..48 Biểu đồ 3.6 Đánh giá hiệu quả điều trị theo thang điểm UKST thực thể sau 21 ngày điều trị……………………………………………………………………………..48 DANH MỤC SƠ ĐỒ Sơ đồ 1.1. Chuyển hóa glucose theo con đường polyol ..............................................6 Sơ đồ 2.1. Sơ đồ nghiên cứu .....................................................................................35 DANH MỤC HÌNH ẢNH Hình 2.1. Thuốc đối chứng……………………………………………………...…27 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Vào những năm cuối thế kỉ XX và những năm đầu thế kỉ XXI, đái tháo đường (ĐTĐ) là bệnh không lây phát triển nhanh nhất, là nguyên nhân tử vong đứng hàng thứ 4, thứ 5 ở các nước phát triển và được xem như là đại dịch ở các nước đang phát triển. Sự bùng nổ ĐTĐ type 2 và những biến chứng của bệnh đang trở thành thách thức lớn với cộng đồng. Theo thống kê của Tổ chức y tế thế giới (WHO), ĐTĐ type 2 chiếm 90-95% các trường hợp ĐTĐ [1]. Trên thế giới hiện nay có khoảng 424,9 triệu người bị bệnh ĐTĐ (ở độ tuổi từ 20-79), có nghĩa là cứ 11 người thì có 1 người mắc ĐTĐ, theo dự đoán của Liên đoàn ĐTĐ thế giới (IDF) năm 2017 thì tới năm 2045 con số này sẽ là 629 triệu, tăng 48% [2]. Biến chứng thần kinh ngoại vi (BCTKNV) là biến chứng thường gặp và xuất hiện sớm ở bệnh nhân ĐTĐ, gây ra các rối loạn về chức năng cảm giác, chức năng vận động và chức năng dinh dưỡng. Số liệu thống kê gần đây cho thấy, trong khoảng 246 triệu người bị ĐTĐ trên toàn thế giới có khoảng 20-30 triệu người bị tổn thương thần kinh ngoại vi (TKNV) có triệu chứng. BCTKNV gây ảnh hưởng lớn đến sức khỏe, chất lượng cuộc sống, năng suất lao động và cả kinh tế do phải điều trị lâu dài [3]. Y học hiện đại (YHHĐ) hiện nay chưa có phương pháp điều trị đặc hiệu, chủ yếu vẫn là điều trị triệu chứng bằng việc kiểm soát đường huyết, tăng dẫn truyền thần kinh, củng cố bao myelin, giảm đau,...Trong đó – Acid Thiotic hiện đang là loại thuốc được các nhà nghiên cứu đánh giá cao trong việc cải thiện các triệu chứng của BCTKNV gây ra. Tuy có nhiều ưu điểm trong việc điều trị như làm chậm được tiến triển của bệnh, cải thiện các triệu chứng như châm chích, tê bì, dị cảm và giảm đau khá rõ ...thì còn có một số hạn chế nhất định như giá thành cao, phải sử dụng kéo dài mới đem lại hiệu quả từ đó gây khó khăn cho việc điều trị do điều kiện kinh tế bệnh nhân khó thực hiện được lâu dài [2],[4],[5]. Y học cổ truyền (YHCT) mặc dù không có bệnh danh ĐTĐ BCTKNV nhưng căn cứ vào các biểu hiện chính trên lâm sàng của chứng này như tê bì, dị cảm, đau, châm chích …thì chứng này được xếp vào phạm vi các chứng Ma mộc, huyết chứng, chứng tý …của YHCT. Bệnh lý TKNV do ĐTĐ là cả quá trình diễn biến 2 theo sự phát triển của bệnh ĐTĐ, căn cứ vào cơ chế bệnh sinh khí hư huyết ứ hoặc âm hư kiêm ứ lâu dần dẫn đến khí âm lưỡng hư kiêm ứ. “Giáng đường thông lạc HV” là bài thuốc nghiệm phương của PGS.TS Trần Thị Thu Vân đã được sử dụng nhiều năm tại khoa Nội tiết – bệnh viện Tuệ Tĩnh, qua quá trình điều trị trên lâm sàng cho thấy kết quả tốt trong việc cải thiện các triệu chứng do bệnh lý ĐTĐ BCTKNV gây nên như tê bì, dị cảm, đau và đã có những nghiên cứu lâm sàng chứng minh [6]. Hiện nay các nghiên cứu việc điều trị bệnh lý TKNV do ĐTĐ type 2 bằng các phương pháp YHCT tuy đã được chú trọng nhưng vẫn còn vẫn rất nhiều hạn chế, chưa đem lại hiệu quả như kì vọng và cũng chưa phát huy được hết các thế mạnh vốn có của YHCT. Điều này cho thấy rất cần thiết có những nghiên cứu sâu hơn tìm ra các phương pháp điều trị mới, hoặc kết hợp nhiều phương pháp điều trị với nhau, hy vọng sẽ có một phương pháp mới điều trị hỗ trợ cho bệnh nhân bị BCTKNV do ĐTĐ nhằm mục tiêu rút ngắn thời gian điều trị, giảm đau đớn, nâng cao chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân và góp phần nâng cao hiệu quả điều trị trên lâm sàng. Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài “Đánh giá tác dụng kết hợp của bài thuốc “Giáng đường thông lạc HV” và thủy châm điều trị biến chứng thần kinh ngoại vi trên người bệnh đái tháo đường type 2” với 2 mục tiêu: 1. Đánh giá tác dụng của bài thuốc “Giáng đường thông lạc HV” kết hợp thủy châm điều trị biến chứng thần kinh ngoại vi trên người bệnh đái tháo đường type2. 2. sàng. Đánh giá tác dụng không mong muốn của phương pháp điều trị trên lâm 3 CHƯƠNG 1 : TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan đái tháo đường type 2 theo YHHĐ 1.1.1 Định nghĩa Đái tháo đường là tình trạng tăng glucose máu mạn tính, đặc trưng bằng rối loạn chuyển hóa carbohydrate có kèm theo rối loạn chuyển hóa lipid, protein kết hợp giảm tuyệt đối hoặc tương đối tác dụng của insulin hoặc bài tiết insulin [2]. Đái tháo đường type 2: Do kháng insulin hoặc rối loạn tiết insulin, dẫn tới tăng sản xuất glucose ở gan, giảm sử dụng glucose ở tế bào ngoại vi dẫn tới tăng glucose máu. ĐTĐ type 2 trước kia được gọi là ĐTĐ của người lớn tuổi hay ĐTĐ không phụ thuộc insulin, chiếm 90-95% các trường hợp ĐTĐ. Thể bệnh này bao gồm những người có thiếu insulin tương đối cùng với đề kháng insulin [2],[7],[8]. Bảng 1.1 Phân biệt ĐTĐ type 1 và type 2 Đặc điểm Đái tháo đường type 1 Tuổi xuất hiện Trẻ, thanh thiếu niên Khởi phát Các triệu chứng rầm rộ Đái tháo đường type 2 Tuổi trưởng thành Chậm, thường không rõ triệu chứng - Bệnh diễn tiến âm ỉ, ít triệu chứng - Thể trạng béo, thừa cân - Tiền sử gia đình có - Sút cân nhanh chóng. Biểu hiện lâm sàng - Đái nhiều. - Uống nhiều người mắc bệnh ĐTĐ type 2. - Đặc tính dân tộc có tỷ lệ mắc bệnh cao. - Dấu gai đen (Acanthosis nigricans) - Hội chứng buồng trứng đa nang Nhiễm ceton, tăng ceton trong Dương tính Thường không có 4 máu, nước tiểu Insulin/C-peptid Thấp/không đo được Bình thường hoặc tăng Dương tính Âm tính Kháng thể: Kháng đảo tụy (ICA) Kháng Glutamic acid decarboxylase 65 (GAD 65) Kháng Insulin (IAA) Kháng Tyrosine phosphatase (IA-2) Kháng Zinc Transporter 8 (ZnT8) Điều trị Cùng hiện diện với bệnh tự miễn khác Các bệnh lý đi kèm lúc mới Bắt buộc dùng insulin Có thể có Không có chẩn đoán: tăng huyết áp, rối Nếu có, phải tìm các loạn chuyển hóa lipid, béo phì bệnh lý khác đồng mắc Thay đổi lối sống, thuốc viên và/ hoặc insulin Hiếm Thường gặp, nhất là hội chứng chuyển hóa 1.1.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ type 2 Theo Hiệp hội đái tháo đường Mỹ - ADA 2020 và theo Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị ĐTĐ type 2 của Bộ y tế ban hành năm 2020, tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ type 2 dựa vào 4 tiêu chuẩn sau đây [7], [9]: a. Glucose huyết tương lúc đói (fasting plasma glucose: FPG) ≥ 126 mg/dL (hay 7 mmol/L). Bệnh nhân phải nhịn ăn (không uống nước ngọt, có thể uống nước lọc, nước đun sôi để nguội) ít nhất 8 giờ (thường phải nhịn đói qua đêm từ 8 -14 giờ). b. Glucose huyết tương ở thời điểm sau 2 giờ làm nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống ≥ 200 mg/dL (hay 11,1 mmol/L). 5 c. HbA1c ≥ 6,5% (48 mmol/mol). Xét nghiệm HbA1c phải được thực hiện bằng phương pháp đã chuẩn hóa theo tiêu chuẩn quốc tế. d. Bệnh nhân có triệu chứng kinh điển của tăng glucose huyết hoặc của cơn tăng glucose huyết cấp kèm mức glucose huyết tương bất kỳ ≥ 200 mg/dL (hay 11,1 mmol/L). Chẩn đoán xác định nếu có 2 kết quả trên ngưỡng chẩn đoán trong cùng 1 mẫu máu xét nghiệm hoặc ở 2 thời điểm khác nhau đối với tiêu chí a, b, hoặc c; riêng tiêu chí d: chỉ cần một lần xét nghiệm duy nhất. Tổng quan về đái tháo đường type 2 biến chứng thần kinh ngoại vi theo 1.2 YHHĐ 1.2.1 Định nghĩa Hội nghị San Antonio về bệnh thần kinh tiểu đường (1998) đã định nghĩa: “Bệnh TKNV do ĐTĐ là sự có mặt của các triệu chứng và hoặc dấu hiệu của tổn thương TKNV sau khi đã loại trừ các nguyên nhân khác” [11]. “Bệnh thần kinh do ĐTĐ là bệnh của các dây, rễ, đám rối, dây thần kinh tủy sống và các dây thần kinh sọ não do rối loạn chuyển hóa và bệnh lý vi mạch. Đây là căn nguyên chính gây tổn thương thần kinh ở người ĐTĐ. Bệnh dẫn đến rối loạn chức năng vận động, cảm giác và thực vật dinh dưỡng” [2],[10]. 1.2.2 Yếu tố nguy cơ Yếu tố nguy cơ gây BCTKNV ở bệnh nhân ĐTĐ khá đa dạng, tuy nhiên được chia làm 2 nhóm lớn: Nhóm yếu tố nguy cơ có thể thay đổi được, nhóm yếu tố nguy cơ không thể thay đổi được [12]. 1.2.2.1. Nhóm yếu tố nguy cơ có thể thay đổi được • HbA1c • Béo phì • Kiểm soát đường huyết • Uống rượu • Hút thuốc lá • Rối loạn lipid máu 6 1.2.2.2. Nhóm yếu tố nguy cơ không thể thay đổi được • Tuổi cao • Dân tộc • Thời gian mắc bệnh • Gene 1.2.3 Cơ chế bệnh sinh Căn nguyên chính gây tổn thương thần kinh ở người ĐTĐ là: Rối loạn chuyển hóa; bệnh lý vi mạch; mất cân bằng giữa quá trình tổn thương và quá trình tự sửa chữa của sợi thần kinh [13]. 1.2.3.1. Cơ chế do rối loạn chuyển hóa Tăng glucose nội bào sẽ dẫn đến tăng dòng glucose chuyển thành sorbitol qua con đường polyol, tăng glucosamin-6-phosphat qua con đường hexosamin và hoạt hóa protein kinase C (PKC) qua con đường tổng hợp mới diacylglycerol (DAG). Ngoài ra glucose và các chất dicarbonyl nguồn gốc glucose phản ứng không enzym với các acid kiềm, lysin và arginin để tạo thành sản phẩm cuối của sự glycat hóa (AGE) ở cả trong và ngoài tế bào. Nhiều bằng chứng cho thấy các cơ chế hóa sinh này có thể đều là hậu quả của sự sản xuất quá mức các dạng phảnứng oxygen (ROS) trong ty lạp thể. Hoạt hóa quá trình đa chức rượu: Thuật ngữ “đa chức rượu” được dùng để nói về sản phẩm được tạo ra từ quá trình giáng hóa của glucose. NADP+ NADPH Glucose NAD+ NADH Sorbitol Aldose reductase Fructose Sorbitol dehydrogenase Sơ đồ 1.1. Chuyển hóa glucose theo con đường polyol (Nguồn Holt, Richard I.G. (2010), Textbook of diabetes) [14] Men aldose reductase với sự tham gia của NADPH+ sẽ khử glucose thành sorbitol. Sorbitol có thể oxy hóa lại thành fructose dưới tác dụng của sorbitol 7 dehydrogenase và NADH +. Aldose reductase là loại men có hoạt tính mạnh nhưng ái lực với glucose lại yếu. Khi bệnh nhân mắc ĐTĐ, môi trường tăng đường huyết tạo điều kiện thuận lợi cho men aldose reductase hoạt động mạnh, lượng sorbitol được tạo ra nhiều trong khi đó quá trình chuyển hóa thành fructose có hạn nên dẫn đến hiện tượng nồng độ sorbitol tăng cao. Sự tập trung quá mức sorbitol trong tế bào làm thay đổi áp lực thẩm thấu dẫn đến hậu quả là vận chuyển ion Na+ và K+ trở nên bất thường. Hiện tượng này xảy ra trong tế bào Schwann sẽ gây mất myelin từng đoạn. Mặt khác, hoạt hóa quá trình đa chức rượu sẽ cạnh tranh với tổng hợp myoinositol gây ứ đọng quá mức ion Na+ trong tế bào, làm giảm tốc độ dẫn truyền thần kinh. Cuối cùng, fructose làm tăng quá trình liên kết giữa đường và các protein cấu trúc của tế bào thần kinh, gây tổn thương trực tiếp sợi thần kinh. Thiếu myoinositol: Myoinositol là một chức rượu nhân vòng gồm 6 nguyên tử cacbon. Do có cấu trúc giống glucose nên thành phần này cùng tranh chấp với glucose một chất vận chuyển. Tăng đường huyết sẽ làm giảm độ tập trung của myinositol ở một số tổ chức, bao gồm cả tế bào thần kinh. Giảm myoinositol ở người ĐTĐ dẫn đến giảm hoạt động men Na+- K+ - ATPase, gây tăng Na+ trong tế bào. Cơ chế này phối hợp với các yếu tố làm giảm tốc độ dẫn truyền thần kinh, rối loạn chức năng của tế bào thần kinh. Glycat hóa không enzym: Thuật ngữ “Glycat hóa” (glycation) dùng để chỉ phản ứng ngưng kết giữa một nhóm amine và một aldehyd. Nếu quá trình này xảy ra với glucose thì gọi là glycosyl hóa (glycosylation). Hiện tượng “Glycat hóa” xảy ra theo hai giai đoạn: - Bình thường, tốc độ giữa hai quá trình kết hợp (tạo thành kiềm Schiff) và phân tách xảy ra tương đương nhau. Khi nồng độ glucose tăng cao, phản ứng này có hướng nghiêng về tạo các sản phẩm ngưng kết với đường. - Qua quá trình sắp xếp, phản ứng liên kết đường tạo nên một sản phẩm bền vững với glucose (hợp chất Amadori). Sản phẩm này được chuyển hóa theo 3 đường sau: Thoái hóa, tạo sản phẩm cấp cao (advanced glycosylated end – products: AGE) hoặc phân ly trở thành kiềm Schiff nhưng với tốc độ yếu. Việc tạo 8 ra các chất AGE tương ứng với một quá trình không hồi phục, quá trình này chủ yếu tác động đến các protein cấu trúc. Những chất này tồn tại ngay cả khi đường máu trở về bình thường và càng tăng lên khi tăng đường huyết. Các “cầu” gắn các chuỗi polypeptid bị hoạt hóa tại chỗ có các sản phẩm nói trên làm thay đổi cấu trúc ban đầu của protein, thay đổi chức năng di truyền của tổ chức mà protein là thành phần quan trọng. Mặt khác các AGE gắn vào thụ thể của đại thực bào và tế bào nội mô giải phóng các cytokine, các phân tử kết dính thành mạch, endothelin-1 và yếu tố tổ chức gây đông máu dẫn đến các tổn thương mạch máu. Ở người ĐTĐ, fuctose làm tăng quá trình liên kết giữa glucose với các protein cấu trúc của tế bào thần kinh, gây tổn thương trực tiếp tế bào thần kinh. Con đường hoạt hóa PKC: Tăng glucose máu sẽ tăng phân giải thành Diacylglycerol (DAG) và hoạt hóa protein kinase C (PKC). Chất này sẽ ức chế Nitric oxid synthase (NOS) và tăng sản xuất các chất prostaglandin. Ngoài ra, PKC hoạt hóa cũng gây tăng tổng hợp các yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc nội mạc làm tăng sinh các tế bào cơ trơn mạch máu hậu quả là rối loạn chức năng thành mạch, tổn thương tế bào nội mô. Quá trình stress oxy hóa: Gốc tự do là các tiểu phân không bền vững do có một điện tử đơn hoạt động ở quỹ đạo ngoài cùng. Đặc tính này làm cho tiểu phân có tính hoạt động rất mạnh vì có khuynh hướng lấy một điện tử khác của phân tử bên cạnh để ghé với điện tử đơn độc của mình. Phân tử bị mất điện tử lại trở thành một gốc tự do và tác dụng cứ lan truyền gây ra chuỗi phản ứng gốc. Các gốc tự do được tạo nên sẽ gây proxy hóa lipid làm tổn thương màng tế bào. Trên người ĐTĐ, tình trạng tăng đường huyết làm tăng tạo các gốc tự do gây mất cân bằng giữa quá trình oxy hóa và quá trình chống oxy hóa tạo nên tình trạng stress oxy hóa [4]. 1.2.3.2. Cơ chế vi mạch Ngày nay có nhiều bằng chứng thực nghiệm và lâm sàng cho thấy có biểu hiện bệnh lý vi mạch trong các mạch máu nuôi thần kinh ở người ĐTĐ. Có hiện tượng dày màng đáy và tăng sản xuất các tế bào nội mô các mạch máu nuôi thần kinh, xảy ra ở các tổn thương thần kinh đối xứng ở người ĐTĐ. 9 Các mạch máu nuôi thần kinh bị dày lên gây hẹp lòng mạch, các mạch nuôi bó sợi thần kinh có thể bị tắc do huyết khối. Guo (1991) trong khi nghiên cứu 8 trường hợp tổn thương TKNV do ĐTĐ đã nhận thấy có 5 trường hợp phối hợp tổn thương vận động, cảm giác, tự chủ và 3 trường hợp bệnh đơn dây thần kinh nhiều ổ. Trên vi thể, tác giả thấy có tổn thương mất myelin và thoái hóa sợi trục. Đồng thời các mạch máu bị dày lên ở các mức độ khác nhau và cả 8 trường hợp đều biểu hiện hẹp đường kính mạch máu. Có một trường hợp thấy mạch nuôi các bó sợi thần kinh bị tắc do huyết khối [15]. Nghiên cứu lưu huyết đồ cho thấy, ở giai đoạn tổn thương vi mạch, độ nhớt của máu tăng cao. Nguyên nhân là do tăng tập trung tiểu cầu, biến dạng hồng cầu, tăng sức cản thành mạch, giảm dòng chảy mao mạch dẫn đến thiếu máu nuôi thần kinh. Gần đây, có tác giả nhận thấy khi giảm cung cấp oxy cho tế bào thần kinh sẽ gây giảm tốc độ dẫn truyền thần kinh và nếu cung cấp lại oxy, tốc độ dẫn truyền thần kinh sẽ hồi phục sau một thời gian ngắn [16]. Bản thân các vi mạch bị tổn thương cũng tham gia làm quá trình bệnh lý trở nên trầm trọng hơn. Tế bào nội mô tăng sinh sẽ kích thích làm tăng tính thấm nội mô, từ đó làm các phân tử ức chế men phân giải chất keo (collagenase) trong huyết tương đi qua. Điều này cản trở sự thoái triển của màng đáy làm nó càng dày thêm. Tất cả quá trình rối loạn trên sẽ gây tắc mạch nuôi thần kinh và dẫn đến tổn thương sợi trục không hồi phục. Mới đây, Yonger và cộng sự sau đó là Llewelyn, Thomas và King đã nhận thấy có thêm yếu tố viêm tham gia vào biến chứng thần kinh do ĐTĐ. Đặc biệt, các tác giả nhấn mạnh vào vai trò của tế bào lympho T trong hiện tượng viêm thứ phát mạch nuôi thần kinh ở người ĐTĐ [17]. 1.2.3.3. Vai trò của cơ chế tự sửa chữa sợi thần kinh Quá trình tự sửa chữa sợi thần kinh bị tổn thương ở bệnh nhân ĐTĐ. Nguyên nhân do giảm các chất peptide giúp phục hồi và tái sinh sợi thần kinh như yếu tố tăng trưởng thần kinh (NGF), yếu tố dinh dưỡng thần kinh nguồn gốc từ não, các yếu tố tăng trưởng giống insulin IGF (The insulin – like growth factor), yếu tố tăng trưởng nội mạc mạch (Vascular endothelial growth factor) [5].