Tài liệu Khảo sát việc theo dõi nồng độ và điều chỉnh liều vancomycin tại bệnh viện quận thủ đức

. BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH ---------------- TRƯƠNG THỊ HÀ KHẢO SÁT VIỆC THEO DÕI NỒNG ĐỘ VÀ ĐIỀU CHỈNH LIỀU VANCOMYCIN TẠI BỆNH VIỆN QUẬN THỦ ĐỨC LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC Thành phố Hồ Chí Minh – 2019 . . BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH ---------------- TRƯƠNG THỊ HÀ KHẢO SÁT VIỆC THEO DÕI NỒNG ĐỘ VÀ ĐIỀU CHỈNH LIỀU VANCOMYCIN TẠI BỆNH VIỆN QUẬN THỦ ĐỨC Ngành: Dược Lý và Dược Lâm Sàng Mã số: 8720205 Luận văn Thạc sĩ Dược học NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS. TS. Nguyễn Tuấn Dũng TS. Chương Ngọc Nãi Thành phố Hồ Chí Minh – 2019 . . LỜI CAM ĐOAN Tôi cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi. Các số liệu, kết quả nêu trong báo cáo này là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác. Người cam đoan Trương Thị Hà . . LỜI CẢM ƠN Tôi xin dành những lời cảm ơn chân thành và trân trọng nhất tới PGS.TS. Nguyễn Tuấn Dũng và TS. Chương Ngọc Nãi đã trực tiếp hướng dẫn và hỗ trợ tôi trong suốt quá trình thực hiện nghiên cứu. Những kiến thức, kinh nghiệm, cách tiếp cận và giải quyết vấn đề từ hai thầy hướng dẫn, cung cấp cho tôi những ý tưởng đồng thời cho tôi những động lực quan trọng trong suốt quá trình thực hiện luận văn tại bệnh viện và tại phòng nghiên cứu, đó còn là những điều quý báu giúp tôi phát triển trong sự nghiệp sau này. Tôi xin trân trọng cảm ơn Bệnh viện Quận Thủ Đức đã tiếp nhận và tạo điều kiện thuận lợi để tôi được thực hiện luận văn một cách suôn sẻ. Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến DS.CKII. Phạm Thị Thùy Linh và tổ dược lâm sàng của bệnh viện đã bước đầu hướng dẫn, động viên và giúp đỡ tôi trong thời gian tôi thực hiện nghiên cứu tại đây. Tôi vô cùng biết ơn các bác sĩ tại khoa ICU, khoa Nội Tổng quát và đặc biệt khoa Chấn thương Chỉnh hình đã hỗ trợ hết sức và tạo những điều kiện tốt nhất để tôi được thực hiện luận văn, thiếu đi sự nhiệt tình giúp đỡ cả về kiến thức chuyên môn lẫn kinh nghiệm lâm sàng, có lẽ tôi đã không hoàn thành được đề tài nghiên cứu của mình. Về phía trường Đai học Y Dược Tp.HCM, tôi xin cảm ơn đến Ban Giám hiệu, phòng Đào tạo Sau Đại học, bộ môn Dược lý - Dược lâm sàng đã hỗ trợ về chuyên môn và tạo điều kiện thuận lợi để tôi hoàn thành chương trình học tập tại trường. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn đến TS.BS.DS. Lê Minh Hùng và TS. Bùi Thị Hương Quỳnh, ThS.DS. Phạm Hồng Thắm là những người thầy tâm huyết đã không ngần ngại cố vấn, hướng dẫn những thông tin điều trị cho tôi trong những trường hợp lâm sàng cấp bách. Tôi xin cám ơn, những đồng nghiệp và bạn bè thân thiết đã giúp đỡ, chia sẻ và hỗ trợ công việc cùng tôi trong thời gian tôi học tập và nghiên cứu. Cuối cùng, tôi xin dành tặng những thành quả tốt đẹp của nghiên cứu đến gia đình, luôn thấu hiểu, chăm sóc, nâng đỡ tinh thần cho tôi trong suốt thời gian qua. . . TÓM TẮT Mở đầu: vancomycin là một kháng sinh chủ lực được lựa chọn các nhiễm trùng nghiêm trọng do vi khuẩn gram (+), điển hình là Staphylococcus aureus kháng methicilin (MRSA). Tuy nhiên, độc tính trên thận, trên thính giác và các tác dụng phụ trên bạch cầu và tiểu cầu của vancomycin là một vấn đề được quan tâm hàng đầu. Việc sử dụng không hợp lí vancomycin khiến tình trạng nhiễm trùng của bệnh nhân trở nên nguy hiểm, làm tăng chi phí điều trị, tăng nguy cơ xuất hiện các chủng vi khuẩn đề kháng. Nghiên cứu được tiến hành để góp phần bước đầu xây dựng quy trình theo dõi và điều chỉnh liều điều trị vancomycin tại bệnh viện Quận Thủ Đức. Mục tiêu: áp dụng việc đo nồng độ đáy vancomycin trên bệnh nhân nhiễm trùng sử dụng vancomycin để hiệu chỉnh điều trị, đánh giá hiệu quả của việc áp dụng theo dõi nồng độ vancomycin lên hiệu quả điều trị. Phương pháp nghiên cứu: mô tả cắt ngang can thiệp, từ tháng 11/2018 đến 08/2019 tại Bệnh viện Quận Thủ Đức, áp dụng quy trình theo dõi trên 36 bệnh nhân được sử dụng vancomycin ≥ 3 ngày. Nồng độ đáy của vancomycin được đo trong khoảng 30 phút trước khi truyền liều kế tiếp của giai đoạn ổn định dược động học. Bệnh nhân được hiệu chỉnh tăng hoặc giảm liều điều trị dựa vào nồng độ đáy và được đo lại nồng độ đáy lần 2 sau giai đoạn ổn định mới dược động học của từng bệnh nhân. Kết quả: có 36 bệnh nhân được đưa vào nghiên cứu. Có 9 bệnh nhân đạt nồng độ đáy với liều đầu tiên, 27 bệnh nhân không đạt nồng độ đáy vancomycin (75,0%), 6/27 bệnh nhân không được thực hiện chỉnh liều, 1/27 bệnh nhân chuyển phác đồ, 20/27 bệnh nhân được hiệu chỉnh liều, có 1 bệnh nhân không được đo lại nồng độ sau khi chỉnh liều. Tổng cộng 28/36 bệnh nhân đạt nồng độ đáy vancomycin. Tỉ lệ điều trị thành công là 86,1%. Ghi nhận 1/36 trường hợp độc tính trên thận, 2/36 trường hợp nổi mẩn đỏ, mề đay, 5/36 trường hợp sốt, giảm bạch cầu, ớn lạnh, 2/36 trường hợp xuất hiện hội chứng người đỏ. Kết luận: Quy trình theo dõi nồng độ vancomycin có hiệu quả và dễ áp dụng, cần thiết được triển khai để tối ưu hóa nồng độ kháng sinh trong máu bệnh nhân, hạn chế tối đa tác dụng phụ và sự đề kháng của chủng Staphylococcus aureus. Từ khóa: vancomycin, theo dõi nồng độ thuốc trong điều trị, nồng độ đáy, độc tính. . i. ABSTRACT Introduction: Vancomycin is a key antibiotic of choice for severe gram-negative bacteria infections, typically methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA). However, nephrotoxicity, ototoxicity and side effects of vancomycin on leukocytes and plateles are a matter of concern. Inappropriate use of vancomycin leads to the patient's infection more dangerous and increases the treatment costs and the emergence of resistant bacterial strains. This study was conducted to initially contribute to the process of monitoring and adjusting the dose of vancomycin therapy at Thu Duc Hospital. Objectives: The aim of this study is to apply vancomycin concentration trough in infected patients using vancomycin, evaluate the effectiveness of applying vancomycin concentration monitoring on the effectiveness of treatment. Research method: The method is a cross-sectional descriptive, interventional study from November 2018 to August 2019 at Thu Duc Hospital. The above monitoring procedure was applied to 36 patients receiving vacomycin for ≥ 3 days as indication. The concentration trough of vancomycin was measured approximately 30 minutes prior to the next infusion of the pharmacokinetic stabilizing phase. Patients were adjusted to increase or decrease the treatment dose based on the concentration trough and was measured the second concentration trough after the new stable phase of pharmacokinetics in each patient. Results: 36 patients in total were included in the study. There were 9 patients reached the concentration trough within the first dose, 27 patients did not reach the vancomycin concentration trough (75.0%), 6/27 patients were adjusted for dose, 1/27 patients required antibiotic switch therapy, 20/27 patients were dose-adjusted, only 1 patient were not re-measure concentration after dose adjustment. A total of 28/36 patients reached vancomycin concentrations trough and the success rate is 86.1%; 1/36 case was reported nephrotoxicity, 2/36 cases of rash and urticaria, 5/36 cases had fever, neutropenia and chills, 2/36 cases had “Redmen syndrome”. Conclusion: Procedure of monitoring vancomycin concentration procedue was shown to be effective and easy to apply. It should be used to optimize the patient's blood antibiotic concentration, minimize side effects and resistance of Staphylococcus aureus strain. Keywords: vancomycin, monitoring drug concentration in treatment, concentration trough, toxicity. . . i MỤC LỤC TÓM TẮT .............................................................................................................. i ABSTRACT ..........................................................................................................ii MỤC LỤC .......................................................................................................... iii DANH MỤC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT ................................................. vii DANH MỤC CÁC BẢNG ................................................................................... ix DANH MỤC CÁC HÌNH .................................................................................... xi ĐẶT VẤN ĐỀ....................................................................................................... 1 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ................................................................ 3 1.1. Tổng quan về vancomycin .............................................................................. 3 1.1.1. Cấu trúc hóa học .................................................................................. 3 1.1.2. Dược động học .................................................................................... 3 1.1.3. Dược lực học ....................................................................................... 4 1.1.4. Chỉ số dược động học/dược lực học (PK/PD) của vancomycin ............ 6 1.1.5. Chỉ định và chống chỉ định .................................................................. 7 1.1.6. Liều dùng và khoảng cách liều dùng .................................................... 9 1.1.7. Cách dùng.......................................................................................... 10 1.1.8. Tác dụng không mong muốn.............................................................. 10 1.1.9. Tương tác thuốc ................................................................................. 12 1.1.10. Sử dụng thuốc trên các đối tượng đặc biệt........................................ 12 1.2. Theo dõi nồng độ vancomycin trong tri liệu (TDM) ..................................... 14 1.2.1. Khái niệm về TDM ............................................................................ 14 1.2.2. Mục tiêu TDM ................................................................................... 14 1.2.3. Theo dõi nồng độ vancomycin ........................................................... 15 1.2.4. Đánh giá hiệu quả của nồng độ đáy................................................... 16 1.2.5. Cách tiến hành TDM ......................................................................... 16 1.3. Tình hình nghiên cứu trong nước và trên thế giới về theo dõi điều trị vancomycin ............................................................................................................................ 18 CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ..................... 20 . v. 2.1. Đối tượng nghiên cứu ................................................................................... 20 2.1.1. Dân số nghiên cứu ............................................................................. 20 2.1.2. Tiêu chuẩn chọn mẫu ......................................................................... 20 2.1.3. Tiêu chuẩn loại trừ ............................................................................. 20 2.1.4. Cỡ mẫu .............................................................................................. 20 2.2. Phương pháp nghiên cứu .............................................................................. 20 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ........................................................................... 20 2.2.2. Thời gian và địa điểm nghiên cứu ...................................................... 20 2.3. Nội dung thực hiện TDM vancomycin .......................................................... 21 2.3.1. Quy trình định lượng vancomycin được sử dụng trong mẫu nghiên cứu .................................................................................................................... 21 2.3.2. Khảo sát đặc điểm chung của dân số nghiên cứu................................ 23 2.3.3. Khảo sát việc sử dụng vancomycin trong điều trị ............................... 24 2.3.4. Khảo sát việc theo dõi nồng độ và hiệu chỉnh liều vancomycin .......... 26 2.3.5. Đánh giá hiệu quả điều trị .................................................................. 28 2.3.6. Thông tin cho bác sĩ điều trị............................................................... 28 2.4. Phân tích và xử lí số liệu ............................................................................... 29 2.4.1. Phương pháp thu thập số liệu ............................................................. 29 2.4.2. Phương pháp phân tích và xử lí số liệu .............................................. 29 CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ............................................................ 31 3.1. Đặc điểm của dân số nghiên cứu ................................................................... 31 3.2. Khảo sát việc sử dụng vancomycin tại bệnh viện Quận Thủ Đức .................. 34 3.2.1. Khoa điều trị ...................................................................................... 34 3.2.2. Chỉ định vancomycin trong các bệnh lí nhiễm trùng .......................... 35 3.2.3. Liều duy trì vancomycin ban đầu ....................................................... 35 3.2.4. Kháng sinh phối hợp với vancomyin .................................................. 36 3.2.5. Thời gian sử dụng vancomycin .......................................................... 37 3.3. Khảo sát việc theo dõi nồng độ và hiệu chỉnh liều vancomycin trên bệnh nhân nhiễm trùng tại bệnh viện Quận Thủ Đức ............................................................ 37 3.3.1. Theo dõi nồng độ vancomycin ........................................................... 37 . . 3.3.2. Hiệu chỉnh liều vancomycin .............................................................. 39 3.3.3. Theo dõi các biến cố bất lợi ............................................................... 48 3.4. Đánh giá hiệu quả của việc áp dụng theo dõi trị liệu vancomycin lên hiệu quả điều trị ................................................................................................................. 49 3.4.1. Hiệu quả điều trị tổng thể của dân số nghiên cứu ............................... 49 3.4.2. Tỉ lệ bệnh nhân đạt nồng độ đáy sau can thiệp chỉnh liều ................... 49 3.4.3. Đánh giá hiệu quả điều trị theo lâm sàng và chỉ số cận lâm sàng........ 50 3.4.4. Đánh giá hiệu quả điều trị theo bệnh lí nhiễm trùng ........................... 51 3.4.5. Đánh giá hiệu quả điều trị theo bệnh lí kèm theo ............................... 52 3.4.6. Đánh giá các yếu tố liên quan đến khả năng không đạt nồng độ đáy .. 52 3.4.7. Đánh giá các yếu tố liên quan đến hiệu quả điều trị ........................... 53 3.4.8. Can thiệp của dược lâm sàng vào việc sử dụng vancomycin .............. 54 3.4.9. Quy trình thực hiện TDM vancomycin giám sát nồng độ thuốc trong máu .................................................................................................................... 55 CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN .................................................................................. 57 4.1. Đặc điểm chung của dân số nghiên cứu ........................................................ 57 4.2. Khảo sát việc sử dụng vancomycin tại bệnh viện Quận Thủ Đức .................. 60 4.3. Khảo sát việc theo dõi nồng độ và hiệu chỉnh liều vancomycin trên bệnh nhân nhiễm trùng tại bệnh viện Quận Thủ Đức ............................................................ 66 4.3.1. Theo dõi nồng độ vancomycin ........................................................... 66 4.3.2. Hiệu chỉnh liều vancomycin .............................................................. 67 4.3.3. Theo dõi các biến cố bất lợi ............................................................... 69 4.4. Đánh giá hiệu quả của việc áp dụng theo dõi trị liệu vancomycin lên hiệu quả điều trị ................................................................................................................. 72 CHƯƠNG 5. KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ ............................................................ 75 5.1. Kết luận ........................................................................................................ 75 5.2. Đề nghị ......................................................................................................... 76 5.2.1. Ưu điểm và hạn chế của nghiên cứu................................................... 76 5.2.2. Kiến nghị ........................................................................................... 77 TÀI LIỆU THAM KHẢO ................................................................................... 78 . . i PHỤ LỤC............................................................................................................ 87 PHỤ LỤC 1- PHIẾU THEO DÕI BỆNH NHÂN DÙNG VANCOMYCIN ........ 87 PHỤ LỤC 2- BẢN THÔNG TIN DÀNH CHO ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU VÀ CHẤP THUẬN THAM GIA NGHIÊN CỨU ...................................................... 90 . ii. DANH MỤC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT Chữ viết tắt ADR ASHP AUC24h Cpeak CrCl Css Ctrough Tiếng Anh Adverse Drug Reaction American Society of Health-Systems Pharmacists Area under the curve 24h Clearance creatinin Concentration at steady state Tiếng Việt Tác dụng không mong muốn của thuốc Hiệp hội dược sĩ Mỹ Diện tích dưới đường cong trong 24h Nồng độ đỉnh trong huyết tương Độ thanh lọc của creatinin Nồng độ ở trạng thái ổn định Nồng độ đáy trong huyết tương DĐH Dược động học DSLS Dược sĩ lâm sàng FPIA HPLC hVISA ICU IDSA MIC MRSA MSSA OR PAE PD PK SCr SD SIDP T1/2 TDM Vd Fluorescence Polarization Immunoassay Assay High Performance Liquid Chromatography Heterogeneous vancomycin intermediate Staphylococcus aureus Intensive Care Unit Infectious Diseases Society of America MinimumInhibitoryConcentration Methicillin-resistant Staphylococcusaureus Methicillin susceptible Staphyloccocus aureus Odds ratio Post Antibiotic Effect Pharmacodynamics Pharmacokinetics Serum Creatinine Standard Deviation Society of Infectious Diseases Pharmacists Half life Therapeutic Drug Monitoring Volume of distribution . Miễn dịch huỳnh quang phân cực Sắc ký lỏng hiệu năng cao Staphylococcus aureus dị kháng vancomycin Đơn vị điều trị tích cực Hiệp hội bệnh nhiễm Mỹ Nồng độ ức chế tối thiểu Staphylocccus aureus đề kháng methicillin Staphylocccus aureus nhạy cảm methicillin Tỷ số odds Hiệu ứng hậu kháng sinh Dược lực học Dược động học Nồng độ creatinin huyết thanh Độ lệch chuẩn Hiệp hội dược sĩ bệnh nhiễm Mỹ Thời gian bán thải Theo dõi trị liệu Thể tích phân bố . ii VISA VRE VSSA Vancomycin Intermediate Staphylococcus aureus Vancomycin Resistant Enterococcus Vancomycin susceptible Staphylococuss aureus . Staphylococcus aureus nhạy cảm trung gian vancomycin Enterococcus kháng vancomycin Staphylococcus aureus nhạy cảm với vancomycin x. DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1. Ước lượng khoảng cách liều dựa vào độ thanh thải creatinin ................. 10 Bảng 1.2. Khoảng nồng độ đáy tham khảo [66]. .................................................... 16 Bảng 2.1. Hiệu chỉnh liều dựa trên nồng độ đáy ở trạng thái cân bằng [4]. ............ 27 Bảng 3.1. Một số đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu.......................................... 31 Bảng 3.2. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của mẫu nghiên cứu. ..................... 32 Bảng 3.3. Độ thanh thải creatinin trung bình theo nhóm tuổi ................................. 33 Bảng 3.4. Kết quả vi sinh phân lập được trong mẫu nghiên cứu ............................. 33 Bảng 3.5. Phân bố bệnh mắc kèm của dân số nghiên cứu. ..................................... 34 Bảng 3.6. Phân bố bệnh nhân theo khoa điều trị .................................................... 34 Bảng 3.7. Phân bố bệnh lí nhiễm trùng của dân số nghiên cứu ............................... 35 Bảng 3.8. Chế độ liều duy trì ban đầu vancomycin trong mẫu nghiên cứu ............. 35 Bảng 3.9. Liều dùng trung bình ban đầu vancomycin theo độ thanh thải creatinin . 36 Bảng 3.10. Kết quả phối hợp vancomycin với các kháng sinh khác ....................... 36 Bảng 3.11. Phác đồ phối hợp vancomycin với các kháng sinh khác. ...................... 37 Bảng 3.12. Thời gian điều trị với vancomycin. ...................................................... 37 Bảng 3.13. Kết quả đo nồng độ đáy vancomycin trong máu lần 1. ......................... 38 Bảng 3.14. Đánh giá kết quả nồng độ đáy vancomycin lần 1 trong máu................. 38 Bảng 3.15. Can thiệp trên bệnh nhân cần hiệu chỉnh liều. ...................................... 40 Bảng 3.16. Chế độ liều của bệnh nhân sau khi hiệu chỉnh liều lần 1 ...................... 40 Bảng 3.17. Kết quả đo nồng độ đáy sau khi chỉnh liều lần 1 .................................. 41 Bảng 3.18. Liều dùng của bệnh nhân nghiên cứu sau khi hiệu chỉnh liều lần 2 ...... 41 Bảng 3.19. Kết quả can thiệp hiệu chỉnh tăng liều ................................................. 42 Bảng 3.20. So sánh CrCl trung bình trước và sau khi hiệu chỉnh liều lần cuối. ...... 43 Bảng 3.21. Kết quả hiệu chỉnh của nhóm bệnh nhân giảm nồng độ đáy. ................ 46 Bảng 3.22. Kết quả lâm sàng và cận lâm sàng nhóm bệnh nhân giảm nồng độ đáy.47 Bảng 3.23. Tỉ lệ bệnh nhân được giám sát creatinin trong máu .............................. 48 Bảng 3.24. Kết quả khảo sát các biến cố bất lợi ..................................................... 48 Bảng 3.25. Khảo sát hiệu quả điều trị tổng thể của mẫu nghiên cứu....................... 49 Bảng 3.26. Kết quả bệnh nhân đạt nồng độ đáy sau can thiệp chỉnh liều ................ 49 . . Bảng 3.27. Hiệu quả điều trị của trường hợp can thiệp hiệu chỉnh liều. ................. 49 Bảng 3.28. Hiệu quả điều trị của bệnh nhân theo kết quả lâm sàng và cận lâm sàng .............................................................................................................................. 50 Bảng 3.29. Hiệu quả điều trị tổng thể của bệnh nhân trên bệnh lí nhiễm trùng ....... 51 Bảng 3.30. Hiệu quả điều trị của bệnh nhân theo bệnh mắc kèm. ........................... 52 Bảng 3.31. Phân tích các yếu tố liên quan đến nồng độ đáy. .................................. 53 Bảng 3.32. Phân tích các yếu tố liên quan đến hiệu quả điều trị tổng thể. .............. 53 Bảng 3.33. Tỉ lệ can thiệp của dược sĩ. .................................................................. 54 Bảng 3.34. Khoảng nồng độ đáy mục tiêu. ............................................................ 55 Bảng 3.35. Ước lượng khoảng cách liều dùng vancomycin. ................................... 55 . . i DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1. Cấu trúc hóa học của phân tử vancomycin [69]. ...................................... 3 Hình 2.1. Sơ đồ quy trình thực hiện TDM vancomycin .......................................... 21 Hình 2.2. Sử dụng công cụ online .......................................................................... 25 Hình 3.1. Phân bố CrCl trước khi sử dụng vancomycin theo tuổi bệnh nhân. ......... 32 Hình 3.2. Nồng độ đáy của vancomycin lần 1 theo chế độ liều đầu........................ 38 Hình 3.3. Nồng độ đáy của vancomycin lần 1 theo chế độ liều đầu........................ 39 Hình 3.4. So sánh nồng độ đáy trước và sau khi hiệu chỉnh liều lần cuối. .............. 42 Hình 3.5. So sánh độ thanh thải creatinin (CrCl) trước khi dùng liều ban đầu và trước khi hiệu chỉnh liều lần cuối cùng. .......................................................................... 43 Hình 3.6. Xu hướng kết quả các giá trị lâm sàng và cận lâm sàng. ......................... 51 . . ĐẶT VẤN ĐỀ Kháng sinh đã trở thành một nền tảng quan trọng của y học lâm sàng trong điều trị các bệnh lí nhiễm trùng. Hiện nay, với sự xuất hiện nhanh chóng của nhiều chủng vi khuẩn kháng thuốc đang xảy ra trên toàn thế giới, tạo nên một mối nguy cơ đe dọa ngày càng nghiêm trọng đối với sức khỏe cộng đồng. Việc sử dụng kháng sinh một cách hợp lí và an toàn đang là vấn đề được quan tâm đặc biệt. Với mong muốn nâng cao chất lượng điều trị, ngoài việc sử dụng đúng thuốc, người bệnh cần được chỉ định liều dùng sao cho nồng độ thuốc đủ để cho tác dụng mong muốn, đồng thời hạn chế tối đa độc tính và các tác dụng phụ. Vancomycin là một kháng sinh quan trọng được lựa chọn các nhiễm trùng nặng tại bệnh viện, chủ lực trong điều trị các nhiễm trùng nghiêm trọng do vi khuẩn gram (+), do Staphylococcus aureus kháng methicilin (MRSA), điều trị thay thế penicillin trường hợp bệnh nhân dị ứng hoặc điều trị thất bại với penicillin, điều trị viêm màng trong tim ở người bệnh có lắp van tim nhân tạo và các nhiễm trùng nặng khác [1]. Gần đây, các chủng vi khuẩn đề kháng vancomycin đã xuất hiện và ngày càng gia tăng. Đối với những thuốc có giới hạn trị liệu hẹp như vancomycin thì liều điều trị cần được cá thể hóa. Bên cạnh đó, việc điều trị với vancomycin gây ra nhiều tác dụng phụ liên quan đến tốc độ truyền, độc tính trên thận và độc tính trên tai. Hầu hết những trường hợp sử dụng liều không phù hợp dẫn đến tác dụng phụ - độc tính của thuốc và bệnh nhân phải được chữa trị kịp thời, hoặc không đủ liều khiến tình trạng nhiễm trùng của bệnh nhân trở nên nguy hiểm hơn, tăng đề kháng, tăng khả năng thất bại điều trị, kéo dài thời gian nằm viện. Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng tỷ lệ cao bệnh nhân không đạt được nồng độ mục tiêu khi được điều trị với vancomycin [17], [47], [59], [80] điều này có thể làm giảm hoạt tính kháng khuẩn của vancomycin [80]. Do đó, việc theo dõi nồng độ thuốc trong trị liệu (TDM) trở thành quy trình được khuyến cáo khi sử dụng vancomycin trong điều trị, nhằm tối ưu hóa nồng độ kháng sinh trong máu bệnh nhân, hạn chế tối đa tác dụng phụ và sự đề kháng kháng sinh, tăng tính an toàn, ngăn ngừa tai biến do độc tính, nâng cao hiệu quả điều trị, tiết kiệm thời gian và chi phí nằm viện. . . Tại Việt Nam, xuất phát từ nhiều nguyên nhân khác nhau các quy trình theo dõi trị liệu vẫn chưa được áp dụng thường quy tại các bệnh viện. Do dó, để góp phần xây dựng quy trình theo dõi và điều chỉnh liều điều trị kháng sinh thích hợp cho mỗi bệnh nhân nói chung và nói riêng đối với vancomycin, chúng tôi tiến hành nghiên cứu tại bệnh viện Quận Thủ Đức, bước đầu ứng dụng để thực tế hóa quy trình, áp dụng theo dõi nồng độ thuốc vancomycin trong điều trị lâm sàng với đề tài: “Khảo sát việc theo dõi nồng độ và điều chỉnh liều vancomycin tại bệnh viện Quận Thủ Đức” với các mục tiêu sau: MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU Mục tiêu chung Đánh giá hiệu quả của việc theo dõi nồng độ và điều chỉnh liều vancomycin trong máu nhằm đảm bảo việc điều trị có hiệu quả. Mục tiêu cụ thể 1. Khảo sát việc sử dụng vancomycin trong điều trị tại bệnh viện Quận Thủ Đức. 2. Khảo sát việc theo dõi nồng độ và điều chỉnh liều vancomycin trên bệnh nhân nhiễm trùng tại bệnh viện Quận Thủ Đức. 3. Đánh giá hiệu quả của việc áp dụng theo dõi trị liệu vancomycin lên hiệu quả điều trị trên lâm sàng. . . CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Tổng quan về vancomycin 1.1.1. Cấu trúc hóa học Vancomycin thuộc nhóm glycopeptid có cấu trúc nhân 3 vòng, được phân lập từ chủng Streptomyces orientali. Vancomycin có công thức phân tử C66H75Cl2N9O24, trọng lượng phân tử 1447,43 g/mol. Hòa tan tốt trong nước và khá ổn định, bền vững ở dạng rắn và dung dịch nước hòa tan của nó có vùng pH từ 2,5 – 9 [69]. Hình 1.1. Cấu trúc hóa học của phân tử vancomycin [69]. 1.1.2. Dược động học Hấp thu Vancomycin hấp thu rất ít qua đường uống sinh khả dụng rất thấp thường khoảng <5%, chỉ sử dụng đường tiêm tĩnh mạch để điều trị nhiễm trùng hệ thống, không tiêm bắp vì gây hoại tử mô tại nơi tiêm [1]. Phân bố Vancomycin có tỉ lệ gắn kết với protein dao động từ 30 - 55% phụ thuộc vào nồng độ albumin trong huyết tương, vancomycin có thể tích phân bố lớn thay đổi từ 0,4 đến 0,6 L/kg ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường và lên đến 0,9 L/kg ở bệnh nhân mắc bệnh thận giai đoạn cuối. Thuốc được phân bố vào trong dịch màng phổi, dịch màng ngoài tim, dịch cổ trướng, hoạt dịch, xương [1], [15]. Một lượng nhỏ thuốc được phân bố vào mật. Vancomycin hầu như không thấm vào dịch não tủy nếu màng não không viêm. Nồng độ thuốc trong dịch não tủy vào khoảng 21 - 22% nồng độ thuốc trong huyết tương khi nghiên cứu trên một số lượng nhỏ người bệnh bị viêm màng não. Vancomycin cũng được phân bố vào xương với nồng độ đạt 10% so với nồng độ trong huyết tương, và có thể tăng lên 20-30% trong nhiễm trùng xương [57]. . . Tỉ lệ gắn protein huyết tương ở người bị bệnh giảm albumin máu (bị bỏng, suy thận giai đoạn cuối), có thể giảm xuống 19 – 29% [23]. Thuốc qua được nhau thai, phân bố vào máu cuống rốn. Chuyển hóa và thải trừ Vancomycin hầu như không chuyển hóa trong cơ thể. Vancomycin thải trừ chủ yếu qua thận. Ở người có chức năng thận bình thường, khoảng 80 - 90% liều dùng được thải trừ ở dạng không đổi qua nước tiểu, một lượng nhỏ vancomycin được thải trừ qua mật, gan. Chỉ loại bỏ được một lượng nhỏ vancomycin bằng phương pháp thẩm phân máu hay thẩm phân màng bụng. Do vancomycin được thải trừ chủ yếu qua thận, nên cần hiệu chỉnh liều trên những bệnh nhân có chức năng thận suy giảm, thay đổi do bệnh lí hoặc tuổi tác [1], [6]. Thời gian bán thải của vancomycin dao động từ 3 - 9 giờ ở người lớn có chức năng thận bình thường, ở người suy giảm chức năng thận T1/2 kéo dài từ 7 - 12 ngày. Thời gian đạt trạng thái ổn định của vancomycin thường cần khoảng 4 - 5 lần T1/2, sau 5 lần T1/2 nồng độ vanomycin trung bình đạt 97% nồng độ của trạng thái ổn định. 1.1.3. Dược lực học Vancomycin là kháng sinh có tác dụng diệt khuẩn thông qua ức chế quá trình sinh tổng hợp vỏ tế bào vi khuẩn bằng cách gắn với nhóm carboxyl ở các tiểu đơn vị peptid chứa D-alanyl-D-alanin tự do, từ đó ức chế peptidoglycan polymerase và phản ứng transpeptid. Vancomycin còn tác động đến tính thấm màng tế bào và quá trình tổng hợp RNA của vi khuẩn. Do vị trí tác động khác nhau nên không xảy ra kháng chéo của vi khuẩn giữa các kháng sinh β-lactam và vancomycin [1]. Vancomycin chỉ tác động trên vi khuẩn sống. Tuy nhiên, vancomycin là một phenolic có kích thước phân tử lớn, thân dầu, kém phân cực nên dễ dàng khuếch tán qua thành tế bào vi khuẩn gram (+) và có tác động chủ yếu trên vi khuẩn gram (+) [15]. . . Khối lượng phân tử của vancomycin cũng quyết định sự phân phối thuốc tới các mô. Mặc dù vancomycin thấm vào hầu hết các mô của cơ thể, nhưng nồng độ tại các mô khác nhau có thể biến thiên mạnh và tuỳ thuộc vào tình trạng viêm [73]. Vancomycin có tác dụng tốt trên các vi khuẩn: - Gram (+) hiếu khí bao gồm: Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis (kể cả các chủng kháng methicilin), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, một số chủng Streptococci nhóm B. - Gram (+) kỵ khí: Actinomyces spp., Clostridium spp. Tuy nhiên chỉ có tác dụng kìm khuẩn đối với Streptococcus faecalis, Streptococcus viridans và các chủng Enterococcus như Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium [11]. Ngoài ra, vancomycin còn có phổ tác động trên: L. monocytogenes, Lactobacillus spp., Bacillus spp., Corynebacterium spp., Rhodococcus equi, Lactobacillus acidophilus, Peptostreptococcus spp., Propionibacterium spp.. Các vi khuẩn gram (-) đều kháng lại vancomycin. Thuốc không có tác dụng in-vitro đối với các trực khuẩn gram (-), Mycobacteria, nấm [1]. Vancomycin có cơ chế tác động đa dạng nên vi khuẩn kháng thuốc cần có những thay đổi đáng kể trong quá trình tổng hợp thành tế bào. Do đó, vancomycin có tỉ lệ đề kháng nhìn chung khá thấp. Các cơ chế đề kháng của vi khuẩn đối với vancomycin bao gồm: - Giảm khả năng gắn kết của vancomycin: vancomycin không tác động trực tiếp lên enzyme sinh tổng hợp thành tế bào vi khuẩn mà tạo phức hợp với tiền chất peptidoglycan. Do giảm khả năng gắn kết của vancomycin như: thay đổi cấu trúc ở cuối chuỗi, thay thế D-Ala bằng D-Lac, ức chế 1 trong 5 cầu nối hydrogen và đích hoặc thay thế D-Ala bằng D-Ser, gây ra sự thay đổi 3 chiều, dẫn đến việc giảm khả năng gắn kết của vancomycin. .