Tài liệu Khảo sát tình hình sử dụng vancomycin tại bệnh viện thống nhất thành phố hồ chí minh

. BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƢỢC TP HỒ CHÍ MINH ----------------- TRIỆU ALPHA KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG VANCOMYCIN TẠI BỆNH VIỆN THỐNG NHẤT THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2019 . . BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƢỢC TP HỒ CHÍ MINH ----------------- TRIỆU ALPHA KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG VANCOMYCIN TẠI BỆNH VIỆN THỐNG NHÁT THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH Ngành: Dƣợc lý và dƣợc lâm sàng Mã số: 8720205 LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC: TS. BÙI THỊ HƢƠNG QUỲNH Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2019 . . LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu khoa học của riêng tôi. Các số liệu sử dụng trong phân tích luận văn có nguồn gốc rõ ràng và đƣợc hội đồng đạo đức chấp thuận. Những kết quả nghiên cứu trong luận văn do tôi tự khảo sát, tìm hiểu và phân tích một cách trung thực, khách quan và phù hợp với thực tiễn Việt Nam. Tất cả các tài liệu tham khảo và kế thừa đều đƣợc trích dẫn và tham chiếu đầy đủ. Tác giả luận văn Triệu Alpha . . LỜI CẢM ƠN Trong thời gian thực hiện luận văn thạc sĩ, mặc dù gặp nhiều khó khăn nhƣng em đã nhận đƣợc sự giúp đỡ tận tình từ các Thầy cô Khoa Dƣợc, Đại học Y Dƣợc Thành phố Hồ Chí Minh và các anh chị bác sĩ, dƣợc sĩ, điều dƣỡng tại Bệnh viện Thống Nhất để có thể hoàn thiện nghiên cứu của mình. Đầu tiên, em xin gửi lời cám ơn chân thành đến cô TS. Bùi Thị Hƣơng Quỳnh, giảng viên hƣớng dẫn trực tiếp, đã luôn theo dõi, giúp đỡ, góp ý em rất tận tình để giúp em có thể hoàn thành khóa luận một cách tốt nhất. Em xin cám ơn các anh chị ở Phòng kế hoạch tổng hợp, khoa Dƣợc, đội ngũ bác sĩ và điều dƣỡng của các khoa Chấn thƣơng chỉnh hình, Ngoại thần kinh, Hô hấp, Nội thận, Nội nhiễm và Nội tổng hợp đã nhiệt tình giúp đỡ em trong quá trình thu thập số liệu trong lúc bận rộn với công việc. Cuối cùng, em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến gia đình, tất cả bạn bè đã giúp đỡ, động viên, chia sẻ trong thời gian qua. Tác giả luận văn Triệu Alpha . . Luận văn tốt nghiệp Thạc sĩ Dƣợc học (2017-2019) KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG VANCOMYCIN TẠI BỆNH VIỆN THỐNG NHẤT THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH Triệu Alpha Thầy hƣớng dẫn: TS. Bùi Thị Hƣơng Quỳnh TÓM TẮT Mở đầu: Staphylococcus aureus kháng methicillin (MRSA) là vi khuẩn đề kháng nguy hiểm với tỷ lệ nhiễm và tỷ lệ tử vong cao. Vancomycin, một trong số ít kháng sinh có thể chống lại MRSA, đƣợc sử dụng với tỷ lệ không hợp lý cao, làm tăng nguy cơ đề kháng và độc tính trên thận. Nghiên cứu nhằm khảo sát tình hình và tính hợp lý của việc sử dụng vancomycin tại bệnh viện Thống Nhất. Phƣơng pháp nghiên cứu: Nghiên cứu cắt ngang trên tất cả bệnh nhân đƣợc chỉ định sử dụng vancomycin tại bệnh viện Thống Nhất từ 01/2019 đến 07/2019. Các tiêu chí khảo sát bao gồm: tình hình sử dụng vancomycin tại bệnh viện, tính hợp lý của việc sử dụng vancomycin và TDM nồng độ vancomycin trị liệu. Kết quả: Tuổi trung bình của mẫu nghiên cứu là 63 tuổi. 69,57% bệnh nhân xác định đƣợc MRSA là tác nhân gây bệnh với hơn 90% còn nhạy cảm với vancomycin. Tỷ lệ sử dụng hợp lý vancomycin là 55,48%. Yếu tố duy nhất liên quan đến tỷ lệ sử dụng vancomycin hợp lý là mức thanh thải creatinin (ClCr)  50 ml/phút (OR 12,07; 95% CI 3,75-38,83). Tỷ lệ điều trị thành công 47,33%. Bệnh nhân  65 tuổi, sử dụng vancomycin đơn trị và bệnh nhân sử dụng vancomycin hợp lý theo các hƣớng dẫn là các yếu tố liên quan đến tỷ lệ thành công trong điều trị (p < 0,05). Bệnh nhân đƣợc thực hiện TDM vancomycin là 30%, trong đó, 22,22% đạt đƣợc nồng độ đáy mục tiêu ít nhất 1 lần. Bệnh nhân đƣợc thực hiện TDM vancomycin có tỷ lệ thành công trong cao hơn có ý nghĩa so với nhóm không đƣợc thực hiện TDM. Kết luận: Cần thận trọng việc sử dụng vancomycin đối với bệnh nhân có chức năng thận kém. Tuân thủ các hƣớng dẫn sử dụng vancomycin để cải thiện hiệu quả điều trị. Tối ƣu việc áp dụng TDM ở những bệnh nhân sử dụng vancomycin điều trị để hạn chế nguy cơ đề kháng và độc tính kháng sinh. TỪ KHÓA: MRSA, vancomycin, tính hợp lý, TDM, bệnh viện Thống Nhất. . . Graduation Thesis for Master of Pharmacist (2017-2019) VANCOMYCIN UTILIZATION EVALUATION AT THONG NHAT HOSPITAL IN HO CHI MINH CITY Trieu Alpha Supervisor: Bui Thi Huong Quynh, Ph.D. ABSTRACT Background: Methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) is a lifethreatening resistant bacterium, which has high rate of morbidity and mortality. Vancomycin, one of the few antimicrobial choices for treatment of MRSA, has a high rate of inappropriateness of use, which may increase risks of antimicrobial resistance and nephrotoxicity. This study aimed to investigate the distribution and the appropriateness of vancomycin use at Thong Nhat Hospital. Methods: A cross-sectional study was conducted on 150 medical records of patients who were received vancomycin at Thong Nhat Hospital from January 2019 to July 2019. Patient medical records were prospectively collected for data analysis including: vancomycin utilization at Thong Nhat Hospital, the appropriateness of vancomycin use and TDM of vancomycin. Results: The average age of this study was 63. 69,57% of cases were identified MRSA infection. 90% of MRSA isolates were sensitive to vancomycin. The rate of vancomycin of appropriate use was 55,48%. Only clearance creatinin (ClCr)  50 ml/min was significantly related to appropriate rate of vancomycin use (OR 12,07; 95% CI 3,75-38,83). Clinical success rate was 47,33% of cases. Patients with  65 years of age, monotherapy use and the appropriateness of vancomycin use were significantly related to clinical success rate (p < 0,05). 30% of patients received vancomycin TDM, in which 22,22% of cases were achieved at least one target serum vancomycin trough. Compared with non-TDM group, TDM group had significantly higher rate of clinical success. Conclusion: The study findings suggested that clinicians should carefully use in patients with renal insufficiency. Vancomycin guidelines should be appropriately adhered to improve treatment outcome and vancomycin TDM should be optimally performed to reduce the risks of antimicrobial resistance and nephrotoxicity. KEYWORDS: MRSA, vancomycin, appropriateness, TDM, Vietnam. . . MỤC LỤC DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH Chƣơng 1. ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................. 1 Chƣơng 2. TỔNG QUAN .............................................................................................. 3 2.1. Tổng quan về thuốc vancomycin .............................................................................. 3 2.2. Dƣợc động học ......................................................................................................... 3 2.3. Dƣợc lực học ............................................................................................................ 5 2.4. Sử dụng vancomycin theo Hƣớng dẫn Sanford 2017............................................... 9 2.5. Sử dụng vancomycin theo Bộ Y tế 2015 ................................................................ 10 2.6. Tác dụng không mong muốn .................................................................................. 16 2.7. Ứng dụng chỉ số PK/PD của vancomycin trong điều trị ........................................ 18 2.8. Quy trình theo dõi nồng độ vancomycin tại Bệnh viện Thống Nhất ..................... 22 2.9. Tình hình sử dụng vancomycin trong và ngoài nƣớc ............................................. 25 Chƣơng 3. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............................ 29 3.1. Đối tƣợng nghiên cứu ............................................................................................. 29 3.2. Phƣơng pháp nghiên cứu ........................................................................................ 29 Chƣơng 4. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ....................................................................... 35 4.1. Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu..................................................................... 35 4.2. Khảo sát việc sử dụng vancomycin tại bệnh viện Thống Nhất .............................. 36 4.3. Nhận xét tính hợp lý của việc sử dụng vancomycin............................................... 40 4.4. Khảo sát việc theo dõi nồng độ trị liệu vancomycin trong điều trị ........................ 42 Chƣơng 5. BÀN LUẬN ............................................................................................... 45 5.1. Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu..................................................................... 45 . . 5.2. Khảo sát việc sử dụng vancomycin tại bệnh viện Thống Nhất .............................. 46 5.3. Nhận xét tính hợp lý của việc sử dụng vancomycin............................................... 50 5.4. Khảo sát việc theo dõi nồng độ trị liệu vancomycin trong điều trị ........................ 55 Chƣơng 6. KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ ...................................................................... 61 6.1. Kết luận................................................................................................................... 61 6.2. Đề nghị ................................................................................................................... 61 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC – 1. Phiếu thu thập thông tin PHỤ LỤC – 2. Danh sách bệnh nhân PHỤ LỤC – 3. Bảng thống kê kết quả thử độ nhạy cảm tích lũy với kháng sinh của các chủng vi khuẩn gram dƣơng tại Bệnh viện Thống Nhất giai đoạn từ tháng 01/2018 đến tháng 06/2018 . . DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT Chữ viết tắt Tiếng Anh ABW Adjusted Body Weight ADE Adverse Drug Event AOR Adjusted Odds Ratio ASHP American Society of Health-System Pharmacists AUC Area Under the Curve BMI Body Mass Index BN CAP Community-Acquired Pneumonia Continuous Ambulatory Peritoneal CAPD Dialysis Centers for Disease Control and CDC Prevention ClCr Creatinine Clearance Continuous Renal Replacement CRRT Therapy CSF Cerebrospinal fluid GBS Group B Streptococci Gr(-) Gram-negative Gr(+) Gram-positive HICPAC The Hospital Infection Control Practices Advisory Committee HIV Human Immunodeficiency Virus hVISA heterogeneous VancomycinIntermediate Staphylococcus aureus ICU IV IDSA MBC MIC MRSA MSSA NSAID OR Intensive Care Unit Intravenous Infectious Diseases Society of America Minimum Bactericidal Concentration Minimum Inhibitory Concentration Methicillin - resistant Staphylococcus aureus Methicillin - sensitive Staphylococcus aureus Non Steroidal Anti-Inflammatory Drug Odds ratio . Tiếng Việt Cân nặng hiệu chỉnh Biến cố bất lợi do thuốc Tỷ số Odds hiệu chỉnh Hội dƣợc sĩ trong hệ thống chăm sóc sức khỏe Hoa Kỳ Diện tích dƣới đƣờng cong Chỉ số khối cơ thể Bệnh nhân Viêm phổi cộng đồng Lọc màng bụng liên tục ngoại trú Trung tâm kiểm soát và phòng ngừa bệnh tật Độ thanh thải creatinin Lọc máu liên tục thay thế thận Dịch não tủy Streptococci nhóm B Gram âm Gram dƣơng Ủy ban tƣ vấn thực hành kiểm soát nhiễm khuẩn bệnh viện Vi rút giảm miễn dịch ở ngƣời Staphylococus aureus nhạy cảm trung gian với vancomycin Hồi sức tích cực Đƣờng tiêm tĩnh mạch Hội bệnh nhiễm Hoa Kỳ Nồng độ diệt khuẩn tối thiểu Nồng độ ức chế tối thiểu Staphylococcus aureus kháng methicillin Staphylococcus aureus nhạy cảm methicillin Thuốc kháng viêm không steroid Tỷ số odds . PK/PD Pharmacokinetic/Pharmacodynamics PRSP Penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae RCT Randomized Controlled Trial SCr Serum Creatinine SD Standard Deviation The Society of Infectious Diseases Pharmacists Therapeutic Drug Monitoring SIDP TDM TTM VRE Vancomycin-Resistant Enterococci VISA Vancomycin-intermediate Staphylococcus aureus VRSA VSSA Vancomycin-resistant Staphylococcus aureus Vancomycin-susceptible Staphylococcus aureus . Thông số dƣợc động học và dƣợc lực học Streptococcus pneumoniae kháng penicillin Thử nghiệm ngẫu nhiên đối chứng Nồng độ creatinin huyết thanh Độ lệch chuẩn Hội dƣợc sĩ trong lĩnh vực truyền nhiễm Hoa Kỳ Theo dõi nồng độ trị liệu Truyền tĩnh mạch Enterococci kháng vancomycin Staphylococcus aureus nhạy cảm trung gian với vancomycin Staphylococcus aureus kháng vancomycin Staphylococcus aureus nhạy cảm với vancomycin . DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 2.1. Thay đổi dƣợc động học của vancomycin trên những đối tƣợng bệnh nhân ................................................................................................................................. 4 Bảng 2.2. Phổ kháng khuẩn của vancomycin .................................................................. 6 Bảng 2.3. Chỉ định và khoảng nồng độ đáy mục tiêu của vancomycin ........................ 23 Bảng 2.4. Thời gian đo nồng độ vancomycin đáy theo khoảng cách liều..................... 24 Bảng 2.5. Tóm tắt một vài nghiên cứu về tình hình sử dụng vancomycin trong nƣớc và thế giới ...................................................................................................................... 26 Bảng 3.1. Các biến phân tích hồi quy logistic ............................................................... 33 Bảng 4.1. Đặc điểm chung mẫu nghiên cứu .................................................................. 34 Bảng 4.2. Đặc điểm mẫu bệnh phẩm xét nghiệm vi sinh .............................................. 35 Bảng 4.3. Đặc điểm về độ nhạy của MRSA với vancomycin ....................................... 35 Bảng 4.4. Kết quả cận lâm sàng khi bắt đầu dùng vancomycin .................................... 36 Bảng 4.5. Khoa điều trị và chỉ định thƣờng gặp của vancomycin ................................ 36 Bảng 4.6. Liều dùng của vancomycin ........................................................................... 37 Bảng 4.7. Phân bố liều và khoảng cách liều theo chức năng thận ................................ 37 Bảng 4.8. Phân bố cách phối hợp kháng sinh ................................................................ 38 Bảng 4.9. Kháng sinh phối hợp với vancomycin .......................................................... 39 Bảng 4.10. Tính hợp lý của việc sử dụng vancomycin ................................................. 40 Bảng 4.11. Các yếu tố ảnh hƣởng tính hợp lý ............................................................... 40 Bảng 4.12. Tình trạng bệnh nhân sau điều trị ............................................................... 41 Bảng 4.13. Các yếu tố ảnh hƣởng tình trạng bệnh nhân sau điều trị............................. 41 Bảng 4.14. Tần suất xuất hiện ADR trong nhóm bệnh nhân nghiên cứu ...................... 42 Bảng 4.15. Theo dõi trị liệu vancomycin ...................................................................... 43 Bảng 4.16. Sự phù hợp giữa nồng độ đáy đo đƣợc và nồng độ đáy mục tiêu............... 43 . . Bảng 4.17. Mối liên quan giữa việc theo dõi nồng độ vancomycin và kết quả điều trị ....................................................................................................................................... 43 Bảng 4.18. Mối liên quan giữa theo dõi nồng độ mục tiêu và kết quả điều trị ............. 44 Bảng 4.19. Các yếu tố liên quan độc tính trên thận....................................................... 44 DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 2.1. Cơ chế tác động của vancomycin .................................................................... 5 Hình 2.2. Cơ chế đề kháng vancomycin của chủng Enterococcii ................................... 8 . . CHƢƠNG I. ĐẶT VẤN ĐỀ Hiện nay, đề kháng kháng sinh đang trở thành một vấn đề nghiêm trọng, đƣợc đặc biệt quan tâm bởi các chuyên gia y tế nói riêng và cả cộng đồng nói chung. Theo tác giả O’Neill J., có khoảng 700.000 ca tử vong mỗi năm liên quan đến đề kháng kháng sinh và con số sẽ còn gia tăng hơn nữa nếu không có biện pháp khắc phục tình trạng này, ƣớc tính năm 2050 sẽ có khoảng 10 triệu trƣờng hợp tử vong do nhiễm vi khuẩn kháng thuốc [36]. Do đó, sử dụng kháng sinh an toàn, hiệu quả, hợp lý là tiêu chí quan trọng góp phần làm giảm tỷ lệ phát sinh vi khuẩn kháng thuốc. Vancomycin là một kháng sinh thuộc nhóm glycopeptid với cấu trúc là một peptid 3 vòng phân nhánh đƣợc glycosyl hóa. Hoạt tính kháng khuẩn của vancomycin có hiệu quả diệt khuẩn trên hầu hết các vi khuẩn Gram dƣơng và hiệu quả kìm khuẩn trên Enterococci. Vancomycin có phổ tác động rộng chống lại Staphylococcus aureus kháng methicillin (MRSA) và thƣờng đƣợc sử dụng cho các trƣờng hợp nhiễm khuẩn Gram dƣơng kháng thuốc. Tỷ lệ tử vong của bệnh nhân mắc phải MRSA cao hơn 64% so với những bệnh nhân không mắc loại vi khuẩn này [89]. Trong năm 2014, các báo cáo tại Châu Âu, cho thấy tỷ lệ nhiễm MRSA dao động từ 0,9% đến 56%, trung bình là 17,4% [23]. Các số liệu thống kê khác cũng cho thấy tỷ lệ mắc MRSA dao động từ khoảng 1,2 – 10,4 %. Tại các nƣớc châu Á, tỷ lệ mắc MRSA dao động từ 6,2 – 9,8 % [86]. Tỷ lệ sử dụng không hợp lý vancomycin đƣợc ghi nhận bởi Trung tâm kiểm soát bệnh tật Mỹ ở mức 20 đến 70% [37]. Thống kê của Hội huyết học Mỹ (American Society for Hematology) năm 2018 cũng cho thấy có đến 51% bệnh nhân mắc bệnh huyết học ác tính không đƣợc bắt đầu điều trị vancomycin hợp lý [59]. Tác giả Brian và cộng sự, nghiên cứu trên những bệnh nhân điều trị tại khoa cấp cứu, cho thấy chỉ có 22,1% bệnh nhân đƣợc sử dụng liều vancomycin đúng theo các khuyến cáo. Nghiên cứu của Nguyễn Thị Mai Anh tại bệnh viện Thanh Nhàn cũng cho thấy, chỉ có 19,6% bệnh nhân đƣợc sử dụng vancomycin đúng về nồng độ pha loãng và tốc độ truyền [3]. 1 . . Việc sử dụng không hợp lý vancomycin có thể dẫn đến khả năng đề kháng kháng sinh khi nồng độ thuốc trong máu dƣới MIC hoặc tăng độc tính của kháng sinh khi nồng độ trong máu quá cao. Hậu quả là làm tăng khả năng tái nhập viện, kéo dài thời gian nằm viện và tăng chi phí điều trị. Tại Bệnh viện Thống Nhất theo kết quả kháng khuẩn đồ (antibiogram) đƣợc tổng hợp trong năm 2018, trong số các chủng Staphylococci có 80% đề kháng methicillin tại khoa hồi sức tích cực chống độc (ICU) và 60% tại khoa không phải ICU (số liệu nội bộ). Do đó, cần thiết phải khảo sát, thống kê về việc sử dụng vancomycin cũng nhƣ đánh giá tính hợp lý về chỉ định, liều lƣợng của thuốc. Ngoài ra, cuối năm 2018, bệnh viện đã xây dựng thí điểm quy trình theo dõi nồng độ vancomycin trong máu và đã bƣớc đầu khuyến khích bác sĩ thực hiện quy trình này. Chính vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu “Khảo sát tình hình sử dụng vancomycin tại bệnh viện Thống nhất Thành phố Hồ Chí Minh” với các mục tiêu sau: 1. Khảo sát việc sử dụng vancomycin tại bệnh viện Thống Nhất. 2. Nhận xét tính hợp lý trong việc sử dụng vancomycin. 3. Bƣớc đầu khảo sát việc theo dõi nồng độ trị liệu của vancomycin trong điều trị. 2 . . CHƢƠNG 2. TỔNG QUAN 2.1. Tổng quan về thuốc vancomycin Vancomycin là một kháng sinh thuộc nhóm glycopeptid với cấu trúc là một peptid 3 vòng phân nhánh đƣợc glycosyl hóa. Hoạt tính kháng khuẩn của vancomycin có hiệu quả diệt khuẩn trên hầu hết các vi khuẩn Gram dƣơng và hiệu quả kìm khuẩn trên Enterococci. Vancomycin có phổ tác động rộng có thể chống lại Staphylococcus aureus kháng methicillin và thƣờng đƣợc sử dụng cho các trƣờng hợp nhiễm khuẩn Gram dƣơng kháng thuốc nghiêm trọng. Vancomycin trong điều trị có liên quan đến nhiều biến cố bất lơi (ADE) nhƣ giả dị ứng, hay còn gọi là hội chứng ngƣời đỏ (Redman Syndrome) và độc tính trên thận. Trong hơn 50 năm sử dụng, chƣa phát hiện mối liên quan của vancomycin đến những độc tính nghiêm trọng trên gan [84]. 2.2. Dƣợc động học 2.2.1. Hấp thu Với phân tử lƣợng khoảng 1450 kDalton và tính thân nƣớc, vancomycin rất ít hấp thu qua đƣờng tiêu hóa, nồng độ trong máu nếu sử dụng đƣờng uống là rất thấp, trừ những trƣờng hợp bệnh nhân viêm thận mạn hoặc viêm đƣờng tiêu hóa. Vancomycin chỉ sử dụng tiêm tĩnh mạch đối với các đƣờng tiêm, không sử dụng tiêm bắp do gây đau và hấp thu không ổn định [2], [43], [87]. 2.2.2. Phân bố Quá trình phân bố của vancomycin tƣơng đối phức tạp khi dùng đƣờng tĩnh mạch, cần đƣợc mô tả bằng mô hình dƣợc động học 2 ngăn hoặc 3 ngăn [54], [70], [74]. Thể tích phân bố của vancomycin biến động trong khoảng 0,4 – 1 L/kg [54], [70]. Tỷ lệ gắn protein huyết tƣơng thay đổi từ 10 – 50% tùy đối tƣợng bệnh nhân [87]. Liều đơn 1g truyền tĩnh mạch trong 1 – 2 giờ ở ngƣời trƣởng thành cho nồng độ đạt đƣợc trong máu 15 – 30 g/mL sau 1 giờ. Vancomycin đƣợc phân bố vào dịch gian bào của nhiều cơ quan khác nhƣ: dịch màng não, dịch mật, dịch màng phổi, dịch ngoài tim, dịch cổ trƣớng, tuy vậy, khả năng phân bố thay đổi phục thuộc vào tình trạng viêm [43]. 3 . . 2.2.3. Chuyển hóa và thải trừ Vancomycin hầu nhƣ không bị chuyển hóa trong cơ thể, khoảng 90% đƣợc đƣợc lọc qua cầu thận ở dạng còn hoạt tính, phần còn lại thải trừ qua gan và mật. Thời gian bán thải trung bình khoảng 6 giờ ở bệnh nhân có chức năng thận bình thƣờng, dao động từ 3 – 13 giờ [43], [74]. Do đƣợc thải trừ chủ yếu qua thận nên có thể tích lũy trong trƣờng hợp bệnh nhân suy giảm chức năng thận và cần chỉnh liều vancomycin. 2.2.4. Những lưu ý trên bệnh nhân làm thay đổi dược động học của vancomycin Bảng 2.1. Thay đổi dƣợc động học của vancomycin trên những đối tƣợng bệnh nhân Đối tƣợng T1/2 bệnh nhân Ngƣời lớn, chức năng thận bình 7 – 9 giờ thƣờng Ngƣời lớn, chức 120 – 140 giờ năng thận giảm Thể tích phân bố (Vd) Lƣu ý 0,5 – 1,0 L/Kg Liều dùng: 30 mg/kg/ngày chia 2 lần 0,5 – 1,0 L/Kg Thể tích phân bố không bị ảnh hƣởng lớn nhƣ nhóm aminoglycoside 4 giờ (do sau 48 – 72 giờ, 0,7 L/Kg (Vd Khoảng cách liều mỗi 6 Bệnh nhân bỏng chuyển hóa cơ không bị ảnh đến 8 giờ để đảm bảo đạt nặng bản tăng nên hƣởng nồng độ đáy độ lọc cầu thận tăng) Liều cho bệnh nhân béo phì 3 – 4 giờ (do Bệnh nhân béo theo mg/kg cân nặng thực độ lọc cầu thận 0,7 IBW* phì tế. Cần rút ngắn khoảng lớn) cách liều Chức năng thận chƣa hoàn Trẻ sơ sinh thiếu 0,7 L/Kg (Vd thiện nên độ thanh thải tháng (tuổi thai 10 giờ không bị ảnh vancomycin giảm (15 dƣới 32 tuần) hƣởng ml/phút) Chức năng thận đã hoàn Trẻ sơ sinh đủ 7 giờ 0,7 L/Kg thiện hơn, độ thanh thải tháng tăng (30 mg/phút) IBW*: cân nặng lý tưởng IBW (Kg) = chiều (cm) – x (x = 100 cho nam trƣởng thành và 105 cho nữ trƣởng thành) 4 . . 2.3. Dƣợc lƣợc học 2.3.1. Cơ chế tác dụng Vancomycin tác động vào giai đoạn muộn của vi khuẩn trong quá trình phân chia, thông qua ức chế tổng hợp vách tế bào bằng cách gắn vào D-alanyl-D-alanin tận cùng của pentapeptid mới hình thành trong chuỗi peptidoglycan. Từ đó ức chế phản ứng transglycosylase tạo chuỗi polymer của peptidoglycan, dẫn đến ức chế hình thành vách tế bào. Với phân tử lƣợng lớn, vancomycin không xâm nhập đƣợc vào vách tế bào để có thể tác động đƣợc trên vi khuẩn Gram âm [43]. Vancomycin Disaccarit Pentapeptit Pentaglycin Hình 2.1. Cơ chế tác động của vancomycin 2.3.2. Phổ tác dụng Vancomycin là kháng sinh nhóm glycopeptid 3 vòng, có nguồn gốc từ Streptococcus orientalis với hoạt phổ kháng khuẩn chủ yếu trên các chủng vi khuẩn Gram dƣơng, phần lớn các chủng Actinomyces và Clostridium nhạy cảm với thuốc. Thuốc không có tác dụng trên trực khuẩn Gram âm và Mycobacteria [2]. Phổ kháng khuẩn của vancomycin đƣợc trình bày ở bảng 2.2. 5 . . Bảng 2.2. Phổ kháng khuẩn của vancomycin. Vi khuẩn Gr (+) Staphyloccocus aureus Staphyloccocus epidermidis Streptococcus pneumoniae Hiếu khí Kỵ khí Streptococcus agalactiae Streptococcus pyogens Streptococcus bovis Enterococcus spp. Bacillus spp. Corynebacterium spp. Listeria monocytogens Clostridium spp. Actinomyces Tác dụng Diệt khuẩn (bao gồm cả chủng kháng methicillin không đồng nhất) Diệt khuẩn Diệt khuẩn (kể cả chủng kháng penicillin) Diệt khuẩn Diệt khuẩn Diệt khuẩn Kìm khuẩn Diệt khuẩn Diệt khuẩn Diệt khuẩn Diệt khuẩn Diệt khuẩn Staphylococci khuẩn thƣờng nhạy cảm với vancomycin và có MIC  2 mg/L, MBC < 2 lần MIC. Vancomycin không có tác động diệt khuẩn trên chủng Enterococcus faecalis và một số chủng Entertococcus faecium do MBC cao gấp 32 lần so với MIC. Các chủng Bacillus có thể bị ức chế ở nồng độ  2 mg/L, với Corynebacterium spp. là < 0,04 – 3,1 mg/L, hầu hết các chủng Actinomyces bị ức chế ở nồng độ 5 – 10 mg/L, còn với Clostridium spp. là 0,39 – 6 mg/L. Hầu hết các vi khuẩn Gram âm và Mycobacteria đều đề kháng tự nhiên với vancomycin [16], [43]. Nhiều nghiên cứu cho thấy tỷ lệ điều trị thất bại tăng cao nếu giá trị MIC ≥ 1 mg/L do Staphylococus aureus nhạy cảm trung gian dị gen vancomycin – hVISA. Vi khuẩn này có kiểu hình đề kháng vancomycin mặc dù MIC có thể dao động từ 1 - 4 mg/L. Hiện nay, Enterococci kháng vancomycin – VRE có tỷ lệ đề kháng thấp. Streptococcus pneumoniae kháng penicillin – PRSP có tỷ lệ dao động từ 10-20% [1]. Năm 2013, tại Bệnh viện Nhân dân Gia Định, tác giả Cao Minh Nga và cộng sự thống kê rằng có 98,9% vi khuẩn Staphylococci còn nhạy cảm với vancomycin [5]. 6 . . 2.3.3. Cơ chế đề kháng a) Enterococci Enterococci trƣớc đây rất nhạy cảm với vancomycin. Sau 30 năm lƣu hành, các chủng đề kháng mới dần xuất hiện, chủ yếu là Enterococcus faecium (80% đề kháng vancomycin) và sau đó là Enterococcus faecalis (5% đề kháng vancomycin), và trở thành nhóm vi khuẩn đáng chú ý tại các bệnh viện. Khả năng đề kháng của nhóm vi khuẩn này là do sự có mặt của một số gen và hai enzyme (ligase và dehydrogenase), từ một chủng không gây bệnh trên ngƣời, làm thay đổi đích tác động của vancomycin, dipeptid D-alanyl-D-alanin tận cùng của muramyl pentapeptid của peptidoglycan. Các chủng Enterococcus spp. đề kháng mạnh với vancomycin sản xuất ra dipeptid tận cùng mới, có thể là D-alanyl-D-lactat hoặc Dalanyl-D-serin, dẫn đến sự cản trở gắn vancomycin vào dipeptid cho tác dụng. Có 9 type đề kháng vancomycin đƣợc tìm thấy trên Enterococci (VanA, VanB, VanC, VanD, VanE, VanG, VanL, VanM, VanN) đƣợc đặt tên dựa vào ligase đặc hiệu của chúng. Các chủng đề kháng thuộc type VanA, VanB, VanD, VanM sản xuất dipeptid D-alanyl-D-lactat, còn type VanC, VanE, VanG, VanN sản xuất dipeptid D-alanyl-D-serin. Những gen quyết định đề kháng vancomycin có thể là một phần của các plasmid tiếp hợp và có thể dễ dàng truyền qua lại giữa các chủng Enterococci, thậm chí có thể truyền sang các vi khuẩn Gram dƣơng khác [16], [43], [67]. 7 . . NHẠY CẢM ĐỀ KHÁNG Hình 2.2. Cơ chế đề kháng vancomycin của chủng Enterococci b) Staphylococcus aureus và Staphylococci nhóm coagulase âm tính. Staphylococcus aureus và Staphylococci nhóm coagulase âm tính có thể giảm nhạy cảm (đề kháng trung gian) (MIC 4 – 8 mg/L) hoặc đề kháng (MIC  16 mg/L) với vancomycin. Cơ chế trung gian liên quan đến kiểu hình không đồng nhất trong đó một tỷ lệ nhỏ tế bào vi khuẩn vẫn phát triển đƣợc ở nồng độ vancomycin > 4 g/mL. Cơ sở về gen và sinh hóa của kiểu hình đề kháng trung gian vẫn chƣa sáng tỏ. Tuy nhiên đã ghi nhận đƣợc chủng vi khuẩn đề kháng trung gian sản xuất ra vách tế bào dày hơn so với bình thƣờng và có thể tạo ra đích giả cho vancomycin. Những chủng vi khuẩn đề kháng trung gian gây bệnh có thể dẫn đến giảm hoặc không đáp ứng với vancomycin trên lâm sàng hoặc trên mô hình gây nhiễm khuẩn ở động vật. Chủng Staphylococcus aureus đề kháng với vancomycin (VRSA) đƣợc phân lập đầu tiên vào 2002 có MIC  32 mg/L. Tƣơng tự, các chủng đề kháng đƣợc phân lập sau đó đều mang plasmid tiếp hợp chứa gen VanA (Tn1546), đƣợc cho là kết quả của truyền plasmid từ Enterococcus faecalis sang Staphylococcus aureus kháng methicillin [43]. 8 .