Tài liệu Khảo sát tình hình sử dụng kháng sinh colistin trên bệnh nhân lọc máu liên tục tại bệnh viện trung ương quân đội 108

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI HÀ MỸ NGỌC KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG KHÁNG SINH COLISTIN TRÊN BỆNH NHÂN LỌC MÁU LIÊN TỤC TẠI BỆNH VIỆN TRUNG ƯƠNG QUÂN ĐỘI 108 KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2020 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI HÀ MỸ NGỌC MÃ SINH VIÊN: 1501350 KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG KHÁNG SINH COLISTIN TRÊN BỆNH NHÂN LỌC MÁU LIÊN TỤC TẠI BỆNH VIỆN TRUNG ƯƠNG QUÂN ĐỘI 108 KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: 1. PGS.TS. Nguyễn Thành Hải 2. TS. Nguyễn Đức Trung Nơi thực hiện: 1. Bộ môn Dược Lâm Sàng 2. Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 HÀ NỘI – 2020 LỜI CẢM ƠN Đầu tiên, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến PGS.TS. Nguyễn Thành Hải – Bộ môn Dược lâm sàng, người thầy đã định hướng, chỉ dẫn và giúp đỡ tôi từ những ngày đầu làm quen với nghiên cứu khoa học cho đến khi hoàn thiện đề tài. Em xin chân thành cảm ơn thầy! Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn trân trọng đến TS. Nguyễn Đức Trung – Chủ nhiệm Khoa Dược Bệnh viện Trung ương Quân đội 108, người đã luôn hỗ trợ và chỉ bảo cho tôi trong quá trình thực hiện nghiên cứu. Em xin chân thành cảm ơn thầy! Tôi xin cảm ơn Ths. Nguyễn Thị Thu Thủy, các thầy cô Bộ môn Dược lâm sàng và Phòng Đào tạo Trường Đại học Dược Hà Nội đã luôn quan tâm và cho tôi những lời khuyên quý báu. Tôi xin gửi lời cảm ơn đến Ban lãnh đạo, Phòng Sau đại học, Phòng Kế hoạch Tổng hợp, Khoa Vi sinh vật, các y bác sĩ tại Khoa Hồi sức Tích cực, Khoa Dược tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108, đặc biệt là các dược sĩ tại Ban Dược lâm sàng và Ths. Nguyễn Thu Huyền, đã giúp đỡ và hỗ trợ tôi trong quá trình thực hiện đề tài. Cuối cùng, tôi muốn cảm ơn gia đình và bạn bè, những người đã luôn động viên, cho tôi động lực để hoàn thành khóa luận tốt nghiệp. Hà Nội, ngày 18 tháng 6 năm 2020 Hà Mỹ Ngọc MỤC LỤC CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN ...........................................................................................3 1.1. Tổng quan về lọc máu liên tục – CRRT ............................................................3 1.1.1. Định nghĩa liệu pháp lọc máu liên tục ............................................................3 1.1.2. Nguyên lý cơ bản của liệu pháp lọc máu liên tục ...........................................3 1.1.3. Các cơ chế áp dụng trong lọc máu liên tục .....................................................4 1.1.4. Phân loại các kĩ thuật lọc máu liên tục ...........................................................4 1.1.5. Chỉ định lọc máu liên tục ................................................................................6 1.1.6. Thời điểm thích hợp để bắt đầu lọc máu liên tục ...........................................8 1.2. Chiến lược sử dụng kháng sinh trên bệnh nhân lọc máu liên tục ..................8 1.2.1. Ảnh hưởng của quá trình lọc máu liên tục tới kết quả điều trị nhiễm khuẩn .8 1.2.2. Các yếu tố ảnh hưởng tới dược động học của kháng sinh ..............................9 1.2.3. Nguyên tắc điều chỉnh liều kháng sinh trên bệnh nhân lọc máu liên tục .....11 1.3. Sử dụng colistin trên bệnh nhân lọc máu liên tục ..........................................13 1.3.1. Tổng quan về colistin....................................................................................13 1.3.2. Đặc điểm PK/PD liên quan đến hiệu chỉnh liều trên lọc máu liên tục .........16 1.3.3. Độc tính trên thận .........................................................................................18 1.3.4. Hiệu chỉnh liều colistin trên bệnh nhân lọc máu liên tục .............................19 CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............................22 2.1. Đối tượng nghiên cứu........................................................................................22 2.2. Phương pháp nghiên cứu..................................................................................22 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ......................................................................................22 2.2.2. Quy trình lấy mấu .........................................................................................22 2.2.3. Nội dung nghiên cứu.....................................................................................23 2.2.4. Các quy ước dùng trong nghiên cứu .............................................................24 2.3. Phương pháp thu thập và xử lí số liệu ............................................................27 CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .....................................................................28 3.1. Đặc điểm lâm sàng và đặc điểm vi sinh trên các bệnh nhân được chỉ định colistin có lọc máu liên tục tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 .................28 3.1.1. Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân lọc máu liên tục có sử dụng colistin .....28 3.1.2. Đặc điểm vi sinh của bệnh nhân lọc máu liên tục có sử dụng colistin .........32 3.2. Đặc điểm sử dụng colistin trên bệnh nhân lọc máu liên tục tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108. ......................................................................................37 3.2.1. Đặc điểm về chỉ định colistin .......................................................................37 3.2.2. Đặc điểm về đường dùng colistin .................................................................40 3.2.3. Đặc điểm về chế độ liều colistin ...................................................................41 3.2.4. Đặc điểm về thời gian dùng colistin .............................................................44 3.2.5. Đặc điểm về hiệu quả điều trị của phác đồ colistin ......................................45 CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN ............................................................................................46 4.1. Đặc điểm lâm sàng và đặc điểm vi sinh trên bệnh nhân lọc máu liên tục có sử dụng colistin tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 ....................................46 4.1.1. Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân lọc máu liên tục có sử dụng colistin .....46 4.1.2. Đặc điểm vi sinh của bệnh nhân lọc máu liên tục có sử dụng colistin .........49 4.2. Đặc điểm sử dụng colistin trên bệnh nhân lọc máu liên tục tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 .......................................................................................50 4.2.1. Đặc điểm về chỉ định colistin .......................................................................50 4.2.2. Đặc điểm về đường dùng colistin .................................................................52 4.2.3. Đặc điểm về chế độ liều colistin ...................................................................52 4.2.4. Đặc điểm về hiệu quả điều trị của phác đồ colistin ......................................55 4.3. Một số hạn chế của nghiên cứu ........................................................................55 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1. Ảnh hưởng của kĩ thuật lọc máu đến thải trừ kháng sinh .............................10 Bảng 1.2. Chuyển đổi các đơn vị liều colistin ...............................................................13 Bảng 1.3. Đặc điểm dược động học liên quan đến hiệu chỉnh liều trên CRRT ............16 Bảng 1.4. Điểm gãy nhạy cảm của colistin trên một số chủng vi khuẩn ......................17 Bảng 1.5. Một số nghiên cứu về liều colistin trên bệnh nhân lọc máu liên tục ............19 Bảng 1.6. Chế độ liều đề xuất bởi Garonzik và cs (2017).............................................20 Bảng 3.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân ....................................................................28 Bảng 3.2. Đặc điểm bệnh mắc kèm của bệnh nhân .......................................................29 Bảng 3.3. Đặc điểm Khoa phòng điều trị ......................................................................29 Bảng 3.4. Đặc điểm chức năng thận của bệnh nhân ......................................................30 Bảng 3.5. Đặc điểm lọc máu liên tục của bệnh nhân ....................................................31 Bảng 3.6. Đặc điểm về kỹ thuật lọc máu liên tục ..........................................................32 Bảng 3.7. Đặc điểm các thông số lọc máu liên tục .......................................................32 Bảng 3.8. Đặc điểm chung các xét nghiệm vi sinh .......................................................33 Bảng 3.9. Các chủng vi khuẩn phân lập được ...............................................................34 Bảng 3.10. Phân loại mức độ đề kháng liên quan đến các chủng phân lập được .........34 Bảng 3.11. Tính nhạy cảm các chủng vi khuẩn với colistin..........................................35 Bảng 3.12. Đặc điểm vi khuẩn đích trên bệnh nhân......................................................36 Bảng 3.13. Đặc điểm vi sinh trên các BN được chỉ định colistin theo kinh nghiệm ....36 Bảng 3.14. Phân loại chẩn đoán nhiễm khuẩn tại thời điểm chỉ định colistin ..............37 Bảng 3.15. Vị trí của phác đồ colistin trong điều trị .....................................................38 Bảng 3.16. Đặc điểm phác đồ colistin ban đầu .............................................................38 Bảng 3.17. Đặc điểm phác đồ phối hợp ban đầu ...........................................................39 Bảng 3.18. Đặc điểm thay đổi phác đồ colistin .............................................................39 Bảng 3.19. Đặc điểm phác đồ trước và sau khi có kết quả vi sinh trên các BN chỉ định colistin theo kinh nghiệm ..............................................................................................40 Bảng 3.20. Đặc điểm đường dùng .................................................................................40 Bảng 3.21. Đặc điểm liều nạp colistin ...........................................................................41 Bảng 3.22. Đặc điểm về chế độ liều duy trì trong những ngày CRRT .........................42 Bảng 3.23. Phân bố mức liều theo chức năng thận những ngày lọc máu liên tục.........42 Bảng 3.24. Liều duy trì những ngày ngoài đợt lọc máu liên tục ...................................43 Bảng 3.25. Đánh giá liều hợp lí ở những ngày nằm ngoài đợt lọc máu liên tục ...........43 Bảng 3.26. Đặc điểm điều chỉnh liều colistin theo từng đợt lọc máu ...........................44 Bảng 3.27. Đặc điểm về thời gian sử dụng colistin .......................................................44 Bảng 3.28. Hiệu quả điều trị ..........................................................................................45 DANH MỤC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ Hình 1.1. Kĩ thuật SCUF .................................................................................................5 Hình 1.2. Kĩ thuật CVVH ................................................................................................5 Hình 1.3. Kĩ thuật CVVHD .............................................................................................5 Hình 1.4. Kĩ thuật CVVHDF ...........................................................................................6 Hình 1.5. Hiệu chỉnh liều kháng sinh trên bệnh nhân lọc máu liên tục ........................12 Hình 1.6. Cơ chế diệt khuẩn do li giải tế bào ................................................................14 Hình 2.1. Quy ước đợt lọc máu liên tục ........................................................................26 DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT AKI Acute kidney injury - Tổn thương thận cấp ARC Augmented renal clearance – Tăng thanh thải thận AUC Area under curve - Diện tích dưới đường cong AUCss,24h BN CBA Clcr CLSI Diện tích dưới đường cong trong 24 giờ ở trạng thái cân bằng Bệnh nhân Colistin base activity - Colistin dạng có hoạt tính Creatinin clearance - Độ thanh thải creatinin Clinical & Laboratory Standards Institute - Viện chuẩn hóa lâm sàng và xét nghiệm Hoa Kỳ CMS Colistimethate sodium – Colismethat natri Cpeak Nồng độ đỉnh CRRT cs Css, avg CVVH CVVHD CVVHDF EMA Continous Renal Replacement Therapy – Lọc máu liên tục Cộng sự Average steady-state plasma colistin concentration – Nồng độ trung bình trong huyết tương ở trạng thái cân bằng Continuous Veno – Venous Hemofiltration (Siêu lọc máu tĩnh mạch – tĩnh mạch liên tục) Continuous Veno – Venous Hemodialysis (Thẩm tách máu tĩnh mạch – tĩnh mạch liên tục) Continuous VenoVenous HemoDiaFiltration (thẩm tách – siêu lọc máu tĩnh mạch – tĩnh mạch liên tục) European Medicines Agency - Cơ quan quản lý thuốc châu Âu EUCAST Ủy ban thử nghiệm độ nhạy cảm kháng sinh Châu Âu FDA Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ IBW Ideal body weight - Cân nặng lý tưởng IHD Intermittent hemodialysis - Thẩm tách máu ngắt quãng KSĐ Kháng sinh đồ MDR Multidrug-resistant - Đa kháng thuốc MIC Minimum inhibitory concentration - Nồng độ ức chế tối thiểu MIU Một triệu đơn vị quốc tế NC Nghiên cứu PDR Pandrug-resistant - Toàn kháng PK/PD RIFLE SCUF Pharmacokinetics/Pharmacodynamics - Dược động học/Dược lực học Risk – Injury - Failure - Loss - Endstage renal diseases Nguy cơ – Tổn thương – Suy – Mất – Bệnh thận giai đoạn cuối Slow Continuous Ultrafiltration (Siêu lọc liên tục chậm) TM Tĩnh mạch Vd Thể tích phân bố XDR Extensively drug-resistant - Kháng mở rộng ĐẶT VẤN ĐỀ Hiện nay, kháng kháng sinh là một trong những vấn đề y tế cấp bách nhất trên thế giới. Gần một thế kỉ sau khi những bệnh nhân đầu tiên được điều trị thành công nhờ kháng sinh, nhiễm trùng vi khuẩn lại trở thành mối đe dọa với sức khỏe của con người. Cuộc khủng hoảng này được cho là có nguyên nhân chính bởi tình trạng lạm dụng thuốc kháng sinh. Kèm theo đó, việc phát triển các kháng sinh mới gặp phải rất nhiều khó khăn. Vì vậy, tối ưu hóa phác đồ kháng sinh là một vấn đề hết sức cấp thiết [100]. Khi việc chỉ định β – lactam, aminoglycosid hoặc quinolon không còn đạt hiệu quả như mong đợi trong việc điều trị các chủng vi khuẩn Gram âm đa kháng, colistin – một kháng sinh từng bị rút khỏi thị trường do độc tính cao, nay đã được đưa trở lại trong phác đồ kháng khuẩn như một lựa chọn cuối cùng [27], [64]. Do đó, việc sử dụng colistin trên lâm sàng như thế nào để đảm bảo hiệu quả tối ưu, giảm thiểu tác dụng không mong muốn và hạn chế sự phát sinh các chủng vi khuẩn đề kháng đang là một mối quan tâm lớn. Vấn đề này càng trở nên khó khăn hơn khi áp dụng colistin trên nhóm bệnh nhân lọc máu liên tục – CRRT [74]. Một số nghiên cứu PK/PD đã chỉ ra rằng, quá trình CRRT làm tăng thải trừ colistin và CMS khỏi cơ thể, dẫn đến nồng độ colistin trong máu đạt dưới mức tối ưu [52], [70]. Trong nghiên cứu của Karaiskos I. và cs, các tác giả sử dụng liều duy trì 9 MIU trên bệnh nhân CRRT, tương đương với mức liều khuyến cáo cho bệnh nhân có chức năng thận bình thường, nhằm đạt mục tiêu Css,avg=2 mg/L [41]. Tuy nhiên, kết quả ghi nhận Css,avg=1,72 mg/L, thấp hơn điểm MIC nhạy cảm của Enterobacteriaceae và A. baumannii (MIC ≤2 mg/L). Do colistin mới quay trở lại phác đồ điều trị [65], có rất ít các nghiên cứu đánh giá về liều của kháng sinh này trên bệnh nhân lọc máu liên tục [53], [63]. Đến nay mới chỉ duy nhất một nghiên cứu lớn được thực hiện trên 215 bệnh nhân (9 bệnh nhân CRRT) của Garonzik và cs (2017) [75] nhằm xây dựng chế độ liều colistin phù hợp. Tại Việt Nam, nhiều nghiên cứu về phân tích việc sử dụng colistin trên lâm sàng đã được tiến hành [2], [5], [6], [7], tuy nhiên chưa có một nghiên cứu cụ thể trên đối tượng bệnh nhân lọc máu liên tục để làm cơ sở lựa chọn liều hợp lý. Bên cạnh đó, sự không đồng nhất trong các tài liệu hướng dẫn (FDA, EMA,…) và thực hành lâm sàng tại các cơ sở điều trị đã gây nhiều khó khăn cho các cán bộ y tế trong việc tối ưu hóa phác đồ colistin trên bệnh nhân lọc máu liên tục. Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 là Bệnh viện Đa khoa, tuyến cuối của ngành Quân y và là Bệnh viện hạng đặc biệt của Quốc gia. Tại đây thường xuyên tiếp nhận các ca bệnh nhiễm khuẩn nặng, trong đó nhiều trường hợp cần lọc máu liên tục. Hiện nay, Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 đang tiến hành triển khai hoạt động của dược sĩ lâm sàng vào việc sử dụng colistin, tuy nhiên chưa có một nghiên cứu cụ thể tổng kết thực trạng sử dụng kháng sinh colistin trên bệnh nhân lọc máu liên tục tại bệnh viện. Vì những lý do trên, chúng tôi đã tiến hành nghiên cứu: “Khảo sát tình hình sử dụng kháng sinh colistin trên bệnh nhân lọc máu liên tục tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108” với 2 mục tiêu: 1. Khảo sát đặc điểm lâm sàng và đặc điểm vi sinh trên bệnh nhân được chỉ định colistin có lọc máu liên tục tại Bệnh viện Trung ương Quân Đội 108. 2. Khảo sát đặc điểm sử dụng colistin trên bệnh nhân lọc máu liên tục tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108. 2 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 1.1. Tổng quan về lọc máu liên tục – CRRT 1.1.1. Định nghĩa về lọc máu liên tục Hiện nay, có nhiều phương thức hỗ trợ thận được áp dụng trong quá trình điều trị các bệnh nhân mắc bệnh nặng. Có thể kể đến như: lọc máu liên tục hay liệu pháp thay thế thận liên tục (Continuous renal replacement therapy – CRRT) [1]; thẩm tách máu ngắt quãng (Intermittent hemodialysis - IHD); và các liệu pháp thay thế thận gián đoạn kéo dài (Prolonged intermittent renal replacement therapies - PirRTs), là sự kết hợp giữa CRRT và IHD [36], [93]. CRRT là một liệu pháp hỗ trợ thận, nhằm mục đích loại bỏ các chất hòa tan một cách liên tục, đồng thời cho phép rút dịch từ từ, duy trì sự đẳng trương của cơ thể. Từ đó giúp dung nạp huyết động tốt hơn ở những bệnh nhân có tình trạng không ổn định, bị sốc và quá tải chất lỏng nghiêm trọng [1], [50]. Trước đây, phần lớn tài liệu trên thế giới đều dùng thuật ngữ “Liệu pháp thay thế thận liên tục – CRRT” do ban đầu biện pháp này chỉ để thay thế cho chức năng thận bị suy giảm trên những bệnh nhân khó kiểm soát huyết động. Tuy nhiên, trong những năm gần đây, chỉ định của CRRT được mở rộng sang nhóm bệnh nhân suy đa tạng, bệnh lý tự miễn, tim mạch, thần kinh, nhiễm độc nặng…, kể cả những bệnh nhân hoàn toàn không suy thận. Chính vì thế “Liệu pháp thay thế thận liên tục – CRRT” còn được gọi là “Liệu pháp hỗ trợ đa tạng liên tục - Continuous Supportive Multiorgan Therapy – CSMT” [10], [50], hay tổng quát hơn, là “Liệu pháp hỗ trợ đa tạng – Multiorgan Support Therapy – MOST”[1], [51]. Tại Việt Nam, giới y khoa có nhiều thuật ngữ Việt hóa để gọi tên liệu pháp CRRT. Trong nghiên cứu này, chúng tôi sử dụng thuật ngữ “Lọc máu liên tục” tương tự như đa số các tài liệu hiện hành tại Việt Nam [1], [9]. 1.1.2. Nguyên lý cơ bản của liệu pháp lọc máu liên tục Máu của bệnh nhân được lấy ra từ tĩnh mạch lớn (thường là TM cảnh trong, TM dưới đòn hoặc TM bẹn) qua một nòng của ống thông TM (catheter) cỡ lớn (11.5 – 13.5 French), rồi được đưa vào một hệ thống tuần hoàn ngoài cơ thể bao gồm dây dẫn và quả lọc (filter). Hệ thống này giúp loại bỏ các phân tử chất tan bằng màng bán thấm (semi- 3 permeable membrane). Sau đó máu sẽ được đưa trả lại cơ thể bệnh nhân qua nòng còn lại của ống thông đó (ống thông hai nòng - Dual-lumen) [10]. 1.1.3. Các cơ chế áp dụng trong lọc máu liên tục Siêu lọc (ultrafiltration) Siêu lọc là sự chuyển dịch của nước qua màng bán thấm dưới tác dụng của sự chênh lệch áp lực. Áp lực dẫn dịch siêu lọc có thể là dương (áp lực đẩy dịch) hoặc âm (áp lực hút dịch), áp lực cao hơn sẽ tạo ra tốc độ lọc cao hơn và ngược lại [10], [50]. Khuếch tán – thẩm tách (diffusion – dialysis) Khuếch tán – thẩm tách là hiện tượng chuyển dịch các chất hòa tan (solutes) qua màng từ nơi có nồng độ cao đến nơi có nồng độ thấp. Hiện tượng khuếch tán – thẩm tách được thúc đẩy nhờ có dịch thẩm tách chảy ngược chiều với dòng máu [10], [50]. Đối lưu (convection) Đối lưu là sự chuyển dịch các chất hòa tan qua màng bằng lực lôi kéo của nước. Quá trình được tối ưu hóa bằng việc sử dụng dịch thay thế có tốc độ lớn, sẽ vận chuyển được các chất có trọng lượng phân tử lớn với số lượng nhiều vượt qua quả lọc, điều mà cơ chế khuếch tán – thẩm tách không thể làm được [10], [50]. Hấp phụ (adsorption) Hấp phụ là hiện tượng các chất hòa tan bám dính vào màng lọc khi máu đi qua màng, chỉ xảy ra ở các loại màng lọc tổng hợp. Khi màng lọc đã bị các phân tử “độc chất” lấp đầy thì cần phải thay mới. Bởi vì cơ chế này xuất hiện ở các lỗ lọc nhiều hơn ở bề mặt màng, nên cấu trúc lỗ lọc lớn hơn sẽ giúp khả năng hấp phụ lớn hơn [10], [50]. 1.1.4. Phân loại các kĩ thuật lọc máu liên tục Hiện nay, trên thực hành lâm sàng có 4 kĩ thuật lọc máu liên tục được sử dụng phổ biến nhất, phân biệt với nhau nhờ đặc điểm về cơ chế và các thành phần tham gia hệ thống lọc máu. SCUF (Slow Continuous Ultrafiltration: Siêu lọc liên tục chậm) Phương thức này chỉ sử dụng cơ chế siêu lọc, chủ yếu có tác dụng loại bỏ nước, kéo theo một lượng nhỏ các chất hòa tan khác nhưng không đủ để có sự thay đổi mang ý nghĩa lâm sàng [1], [50]. SCUF được áp dụng chủ yếu để quản lý bệnh nhân bị phù do bệnh lý và quá tải chất lỏng không đáp ứng với lợi tiểu, có thể suy giảm chức năng thận kèm theo. Mục đích của siêu lọc máu liên tục chậm là kiểm soát cân bằng dịch ở bệnh nhân chứ không nhằm thải trừ các chất hòa tan trong máu [50]. 4 Hình 1.1. Kĩ thuật SCUF [40] CVVH (Continuous Veno – Venous Hemofiltration: Siêu lọc TM – TM liên tục). Phương thức này sử dụng cơ chế siêu lọc – đối lưu, máu chạy qua quả lọc với dịch thay thế được đưa vào phía trước (dịch thay thế 1) hoặc sau quả lọc (dịch thay thế 2), không dùng dịch thẩm tách [1], [50]. Hình 1.2. Kĩ thuật CVVH [40] CVVHD (ContinuousVeno – VenousHemodialysis: Thẩm tách TM-TM liên tục). Phương thức này sử dụng cơ chế khuếch tán. Máu và dịch thẩm tách chạy ngược chiều nhau, không dùng dịch thay thế [10], [50]. Hình 1.3. Kĩ thuật CVVHD [40] 5 Phương thức này gần tương tự thẩm tách máu ngắt quãng và chỉ có hiệu quả trong việc loại bỏ các chất có trọng lượng phân tử từ nhỏ đến trung bình [10], [50]. CVVHDF (Continuous VenoVenous HemoDiaFiltration: thẩm tách – siêu lọc máu TM – TM liên tục). Phương thức này kết hợp các cơ chế khuếch tán, siêu lọc, đối lưu nhằm đạt được ưu điểm của tất cả các cơ chế trên [1], [50]. Hình 1.4. Kĩ thuật CVVHDF [40] 1.1.5. Chỉ định lọc máu liên tục Các chỉ định lọc máu liên tục được chia làm 2 nhóm, thứ nhất là các chỉ định liên quan đến thận (nhằm cải thiện tình trạng suy thận) và các chỉ định không liên quan đến thận (thực hiện khi chưa có dấu hiệu suy thận). Do tình trạng phức tạp của bệnh nhân lọc máu liên tục, sự phân chia này không phải lúc nào cũng chính xác, tuy nhiên sẽ giúp thuận tiện cho việc thực hành trên lâm sàng [50]. Chỉ định tại thận (a) Quá tải dịch Trước khi quyết định tiến hành CRRT, các bác sĩ lâm sàng sẽ bắt đầu điều trị thử với thuốc lợi tiểu. Chỉ định lọc máu liên tục thường được xem xét khi bệnh nhân quá tải chất lỏng hoặc có nguy cơ cao tích tụ chất lỏng; bệnh nhân có nền bệnh thận; điều trị thất bại, có khả năng thất bại hoặc gặp biến chứng khi sử dụng thuốc lợi tiểu [51]. (b) Thiểu niệu hoặc vô niệu Bắt đầu CRRT khi lượng nước tiểu <0.3 mL/kg/h trong 24 tiếng hoặc bệnh nhân vô niệu từ 12 tiếng trở lên. Ngoài ra, còn một số chỉ định tại thận khác như: nitơ máu và có các triệu chứng thiệu niệu, tăng kali máu liên quan đến thay đổi điện tâm đồ, nhiễm toan nặng [50], [77]. 6 Chỉ định ngoài thận (c) Loại bỏ thuốc và độc tố CRRT hiệu quả trong việc loại bỏ các chất có tỷ lệ liên kết với protein cao, các chất có thời gian bán hủy rất dài, các chất có Vd lớn hoặc mức độ gắn kết mô cao, các chất dễ xảy ra hiện tượng “bật bóng” (rebound phenomenon) [50], [51]. Hiện tượng bật bóng là sự xuất hiện của các triệu chứng đã biến mất hoặc đã được kiểm soát trong quá trình dùng thuốc, nhưng chúng quay trở lại khi bệnh nhân ngưng dùng thuốc hoặc giảm liều [107]. (d) Loại bỏ tác nhân cản quang CRRT có khả năng giảm nguy cơ bệnh thận do thuốc cản quang, nhất là khi bắt đầu trước hoặc cùng lúc với việc sử dụng thuốc cản quang [51]. (e) Loại bỏ cytokin Nhiều chất trung gian nội sinh trong quá trình nhiễm trùng huyết có thể bị loại bỏ nhờ cơ chế đối lưu (trong khi cơ chế thẩm tách không có tác dụng trong trường hợp này). Nhiều nhà nghiên cứu đã nhận thấy hiệu quả của CVVH trong điều trị nhiễm trùng huyết [51], tuy nhiên lưu ý rằng, cần cài đặt tốc độ lọc lớn hơn thường quy (≥35 mL/kg/giờ) [15]. (f) Một số chỉ định khác Lọc máu liên tục còn được áp dụng trong điều trị suy tim ứ huyết, hội chứng ly giải khối u, hội chứng vùi lấp, tăng thân nhiệt đe doạ tính mạng, phẫu thuật dùng máy tim phổi nhân tạo,… Tại Việt Nam, trong đề tài cấp Nhà nước “Nghiên cứu ứng dụng một số kỹ thuật lọc máu hiện đại trong cấp cứu điều trị một số bệnh” ĐTĐL 2008.G/29 [1], lọc máu liên tục được chỉ định trong điều trị suy đa tạng, sốc nhiễm khuẩn, viêm tụy, suy thận cấp. Chống chỉ định Không có chống chỉ định tuyệt đối, tuy nhiên cần thận trọng khi không nâng được huyết áp tâm thu ≥ 90 mmHg bằng các biện pháp truyền dịch và thuốc vận mạch; bệnh nhân gặp rối loạn đông máu nặng hoặc giảm tiểu cầu nghi ngờ do heparin [1]. 7 1.1.6. Thời điểm thích hợp để bắt đầu lọc máu liên tục Nên bắt đầu CRRT vào thời điểm nào, sử dụng chiến lược bắt đầu CRRT sớm hay trì hoãn sẽ mang lại lợi ích nhiều hơn cho bệnh nhân, đến nay vẫn là một vấn đề gây nhiều tranh cãi [14], [104], [106]. Đối với các bệnh nhân AKI, hiện nay chưa có bằng chứng rõ ràng về hiệu quả khi tiến hành CRRT sớm. Song, quan điểm của phần lớn các chuyên gia đều khuyến khích nên bắt đầu CRRT trước khi có biến chứng lâm sàng. Nhiều nghiên cứu cho thấy bắt đầu CRRT trong vòng 24 giờ đối với bệnh nhân AKI giúp tăng tỷ lệ sống sót [14], [104]. Tuy nhiên, mới đây, trong 1 nghiên cứu phân tích meta của Zhang Ling và cs (2020) [106], đã đưa ra kết quả cho thấy bắt đầu CRRT sớm không mang lại lợi ích cụ thể cho bệnh nhân AKI, thậm chí trì hoãn CRRT mang đến những kết quả khả quan hơn. Đối với bệnh nhân viêm tụy cấp, trong nghiên cứu của Nguyễn Gia Bình (2007), so với nhóm chứng, nhóm bệnh nhân được lọc máu liên tục sớm sẽ cải thiện tình trạng lâm sàng và cận lâm sàng, giảm rõ rệt tỷ lệ tử vong. Ngoài ra, trên nhóm bệnh nhân được cứu sống, CRRT giúp rút ngắn thời gian điều trị [1]. 1.2. Chiến lược sử dụng kháng sinh trên bệnh nhân lọc máu liên tục 1.2.1. Ảnh hưởng của quá trình lọc máu liên tục tới kết quả điều trị nhiễm khuẩn Hầu hết các nghiên cứu cho thấy lọc máu liên tục giúp cải thiện huyết động, giảm tỷ lệ tử vong trên các bệnh nhân nhiễm khuẩn [83], [1], [8]. Một số nghiên cứu khác lại không phát hiện được sự khác biệt về tỷ lệ tử vong giữa 2 nhóm bệnh nhân có và không lọc máu liên tục khi điều trị nhiễm khuẩn. Tuy nhiên, những nghiên cứu này được thực hiện trên đối tượng trẻ em [13] hoặc cài đặt tốc độ dịch thay thế thấp [79]. Từ đó cho thấy, nhìn chung, áp dụng kĩ thuật lọc máu liên tục mang lại kết quả khả quan trong điều trị nhiễm khuẩn. Không chỉ loại bỏ các cytokin và độc tố, kĩ thuật lọc máu liên tục có ảnh hưởng đến quá trình thải trừ của nhiều loại kháng sinh [50]. Cùng với đó, quần thể bệnh nhân lọc máu liên tục thường có tình trạng sức khỏe nghiêm trọng, làm thay đổi các thông số dược động và dược lực học của kháng sinh [32], [96]. Vì những lí do trên, nhằm tối ưu hóa hiệu quả của phác đồ kháng sinh trên bệnh nhân lọc máu liên tục, các bác sĩ lâm sàng cần cân nhắc một số vấn đề dưới đây để xây dựng chiến lược sử dụng kháng sinh phù hợp đối với bệnh nhân lọc máu liên tục. 8 1.2.2. Các yếu tố ảnh hưởng tới dược động học của kháng sinh Khi bắt đầu sử dụng kháng sinh trên bệnh nhân lọc máu liên tục, cần cân nhắc đến các yếu tố có thể ảnh hưởng đến quá trình phân bố, hấp thu và thải trừ của thuốc [32]. Có thể phân chia các yếu tố ảnh hưởng thành 3 nhóm: các yếu tố thuộc về bệnh nhân, các yếu tố thuộc về kĩ thuật lọc máu và các yếu tố đặc điểm của thuốc. Yếu tố thuộc về bệnh nhân Suy giảm chức năng đường tiêu hóa khiến bệnh nhân giảm hấp thu kháng sinh. Giảm gắn kết protein làm tăng tỷ lệ phân tử thuốc tự do, do đó lượng thuốc bị thải trừ qua CRRT cũng nhiều hơn. Hiện tượng này xảy ra khi bệnh nhân xuất hiện một số tình trạng như: giảm albumin huyết tương, giảm pH, tăng bililirubin huyết tương, tăng acid béo tự do; xơ gan, hội chứng thận hư, bỏng nặng… hoặc khi sử dụng salicylat, sulfonamid gây ức chế cạnh tranh [32]. Thay đổi thể tích phân bố (do tổn thương tế bào nội mô, cổ trướng và dò rỉ phúc mạc, tràn dịch màng phổi, dẫn lưu sau phẫu thuật…) dẫn đến thay đổi nồng độ thuốc trong máu, ảnh hưởng đến hiệu quả lọc [32]. Tuy nhiên đặc điểm này chỉ thấy rõ khi sử dụng các thuốc kháng sinh có thể tích phân bố nhỏ hơn 0,7 L/kg. Thanh thải của thận: nhiều bệnh nhân có chỉ định lọc máu liên tục do suy giảm chức năng thận. Khi đó, tổng độ thanh thải Cltot được xác định lại dựa trên thanh thải nội tại và thanh thải do lọc máu (Phụ lục 2). Vì vậy, thuốc phải được hiệu chỉnh liều [21]. Hiện tượng tăng thanh thải thận (ARC): nhiều bệnh nhân hồi sức sử dụng các thuốc vận mạch kết hợp đồng thời với lọc máu liên tục. Điều này làm tăng thải trừ anion ở ống thận, cuối cùng thanh thải của thận tăng, ảnh hưởng đến PK/PD của kháng sinh. Với kháng sinh phụ thuộc vào thời gian (β – lactam), quá trình lọc làm giảm nồng độ đáy, từ đó làm giảm thời gian T>MIC. Với kháng sinh phụ thuộc nồng độ (Cpeak/MIC), Cpeak bị ảnh hưởng không đáng kể bởi ARC nên ARC ít có ý nghĩa lâm sàng trong việc hiệu chỉnh liều. Còn đối với kháng sinh vừa phụ thuộc nồng độ, vừa phụ thuộc thời gian (quinolon, vancomycin), ARC có thể làm giảm AUC của các kháng sinh này [19], [102]. Yếu tố thuộc về lọc máu  Kĩ thuật lọc máu Mỗi kháng sinh có thể bị thải trừ bởi một hoặc nhiều cơ chế lọc máu, phụ thuộc vào kích thước của chúng và cơ chế lọc máu được áp dụng [12]. 9 Bảng 1.1. Ảnh hưởng của kĩ thuật lọc máu đến thải trừ kháng sinh Kích thước phân tử <500 Da 500 – 5000 Da Khuếch tán Cơ chế thải trừ Đối lưu Đối lưu 5000 – 50000 Da >50000 Da Đối lưu Hấp phụ Đối lưu  Hệ số sàng Hệ số sàng SC thể hiện khả năng một thuốc cụ thể được lọc qua màng. SC = 𝐶𝑢𝑓 𝐶𝑝 = 1 – PPB Trong đó: Cuf, Cp: nồng độ thuốc trong dịch thải và nồng độ thuốc trong máu PPB: tỷ lệ gắn protein Từ đó, có thể thấy, hệ số sàng phụ thuộc vào khả năng gắn protein của thuốc, vật liệu tạo màng lọc – kích thước lỗ lọc, tương tác thuốc – màng lọc và tốc độ dịch lọc [50].  Dịch thay thế Độ thanh thải CRRT tỷ lệ nghịch với tốc độ dịch thay thế. Ngoài ra, dịch thay thế sau màng có khả năng loại trừ thuốc tốt hơn dịch thay thế trước màng [98].  Tốc độ lọc Tốc độ lọc càng lớn thì mức độ lọc càng lớn, dẫn đến làm giảm nồng độ thuốc trong máu [50].  Màng lọc [32]  Kích thước lỗ lọc.  Hiệu ứng Gibbs-Donnan: các protein tích điện âm, có kích thước lớn (như albumin) bị giữ lại ở bên tiếp xúc với máu của màng lọc. Điều này dẫn đến việc giữ lại các loại thuốc tích điện dương. Ngược lại, các phân tử thuốc tích điện âm, kích thước nhỏ có thể dễ dàng đi qua màng [50].  Các màng lọc có nguồn gốc tự nhiên thường có lỗ lọc nhỏ, chỉ các phân tử nhỏ (không quá 500 Da) có thể đi qua. Màng lọc làm từ vật liệu sinh tổng hợp có kích thước lỗ lọc lớn, cho phép các tiểu phân lớn hơn đi qua màng [50]. Yếu tố thuộc về thuốc  Kích thước phân tử thuốc (Trình bày trong Bảng 1.1)  Thể tích phân bố 10