Tài liệu Khảo sát sử dụng kháng sinh colistin tại bệnh viện nhân dân 115

. BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH ----------------- NGUYỄN HƯƠNG TRÀ KHẢO SÁT SỬ DỤNG KHÁNG SINH COLISTIN TẠI BỆNH VIỆN NHÂN DÂN 115 LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC Thành phố Hồ Chí Minh – 2019 . . BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH ---------------- NGUYỄN HƯƠNG TRÀ KHẢO SÁT SỬ DỤNG KHÁNG SINH COLISTIN TẠI BỆNH VIỆN NHÂN DÂN 115 Chuyên ngành: Dược lý – Dược lâm sàng MÃ SỐ: 8720205 LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC Người hướng dẫn khoa học PGS.TS NGUYỄN TUẤN DŨNG Thành phố Hồ Chí Minh – 2019 . . LỜI CAM ĐOAN Tôi cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi. Các số liệu, kết quả nêu trong luận văn là trung thực và chưa từng được công bố trong bất kỳ công trình nào khác. Tác giả NGUYỄN HƯƠNG TRÀ . . TÓM TẮT KHẢO SÁT SỬ DỤNG COLISTIN TẠI BỆNH VIỆN NHÂN DÂN 115 Đặt vấn đề: Colistin là một kháng sinh là một kháng sinh cũ được tìm ra vào năm 1949 nhưng đã dần không được sử dụng do độc tính cao trên thận. Tuy nhiên sự gia tăng của các chủng vi khuẩn Gram âm đa kháng hiện nay khiến các bác sĩ phải cân nhắc đến viện sử dụng lại kháng sinh này. Do đó, việc cân bằng giữa hiệu qủa điều trị và giảm thiểu độc tính thông qua việc sử dụng liều phù hợp cùng với việc kiểm soát các yếu tố nguy cơ là hết sức quan trọng. Mục tiêu: Khảo sát việc sử dụng colistin, đặc điểm độc tính thận và xác định các yếu tố liên quan đến độc tính thận trên bệnh nhân sử dụng colistin. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu cắt ngang mô tả được thực hiện trên 212 bệnh nhân từ tháng 01/2018 đến tháng 12/2018 tại bệnh viện Nhân dân 115. Kết quả: 96,7% trường hợp sử dụng colistin là phác đồ thay thế, không phải phác đồ kinh nghiệm. Cặp phối hợp colistin + carbapenem đóng vai trò chủ yếu trong phác đồ với tỉ lệ cao (64,2% với meropenem và 27,4% với imipenem). 14,2% được bổ sung thêm colistin đường khí dung. Liều colistin trung bình hằng ngày là 5,86 ± 1,8 MIU/ngày, liều colistin tích luỹ là 65,81 ± 35,16 MIU. 31,3% bệnh nhân có xuất hiện độc tính trên thận. Mức độ độc thận R (18,2%), I (36,4%), F (45,5%). Thời gian xuất hiện độc thận trung vị 9 ngày. Có mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa khả năng xuất hiện độc tính thận với các yếu tố: liều colistin hằng ngày, thời gian dùng colistin và sử dụng kèm thuốc vận mạch. Kết luận: colistin chỉ sử dụng trong phác đồ thay thế điều trị nhiễm khuẩn Gram âm đa kháng, khi các kháng sinh khác không còn tác dụng. Tỉ lệ xuất hiện độc tính thận vẫn còn cao cho thấy sự cần thiết các biện pháp nhằm chỉ định thuốc và điều chỉnh liều hợp lý để gỉảm thiểu tỉ lệ độc thận cũng như tiên lượng tử vong cho bệnh nhân. Từ khoá: colistin, độc tính thận. . . ABSTRACT INVESTAGATION ON COLISTIN USE AT PEOPLE'S HOSPITAL 115 Nguyen Huong Tra. Supervisor: Nguyen Tuan Dung, Assoc. Prof. Background: Colistin is an old antibiotic that was discovered in 1949 but has not been used due to high nephrotoxicity. However, the proliferation of current multidrug-resistant Gram-negative strains causes doctors to consider using this antibiotic again. Therefore, the balance between the effectivenessb and the minimization of nephrotoxicity through the use of appropriate doses and the control of risk factors is extremely important. Objectives: To investigate the use of colistin, nephrotoxicity characteristics and identify risk factors related to nephrotoxicity in patients using colistin. Materials and methods: a descriptive cross-sectional study was conducted on 212 patients from January 2018 to December 2018 at People's Hospital 115. Results: 96.7% of all cases were alternative regimens, not empiric regimens. The combination of colistin + carbapenem plays a major role in the regimens (64.2% with meropenem and 27.4% with imipenem). 14.2% of cases were added inhaled colistin. The average daily dose of colistin is 5.86 ± 1.8 MIU/day, the cumulative colistin dose is 65.81 ± 35.16 MIU. 31.3% of patients had nephrotoxicity. The level of toxicity: R (18.2%), I (36.4%), F (45.5%). Nephrotoxicity occurred in 9 days (median). Nephrotoxicity is associated with daily colistin dose, duration of colistin use, and concomitant vasopressor use. Conclusion: Colistin is only used in alternative regimens for the treatment of multidrug-resistant gram-negative infections, when other antibiotics are no longer effective. The rate of occurrence of nephrotoxicity is still high, indicating the need for appropriate prescribing and dose adjustment to minimize the rate of nephrotoxicity as well as prognosis of death for patients. Keywords: colistin, nephrotoxicity. . . MỤC LỤC DANH MỤC BẢNG ................................................................................................. iv DANH MỤC HÌNH .................................................................................................. vi DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT ...................................................................... vii ĐẶT VẤN ĐỀ.............................................................................................................1 Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU .........................................................................3 1.1. Giới thiệu về colistin ........................................................................................3 1.1.1. Cấu trúc hóa học ........................................................................................3 1.1.2. Dạng thuốc và hàm lượng ..........................................................................4 1.1.3. Cơ chế tác dụng .........................................................................................5 1.1.4. Phổ tác dụng ..............................................................................................7 1.1.5. Sự đề kháng colistin...................................................................................7 1.1.6. Đặc điểm dược động học, dược lực học ....................................................9 1.1.7. Phản ứng bất lợi .......................................................................................10 1.1.8. Liều và chế độ liều ...................................................................................15 1.1.9. Phối hợp thuốc trong điều trị ...................................................................19 1.2. Một số nghiên cứu trong và ngoài nước .........................................................22 1.2.1. Trong nước...............................................................................................22 1.2.2. Trên thế giới.............................................................................................23 Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............................24 2.1. Đối tượng nghiên cứu .....................................................................................24 2.2. Phương pháp nghiên cứu ................................................................................24 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu .................................................................................24 2.2.2. Thời gian và địa điểm nghiên cứu ...........................................................24 2.2.3. Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu .........................................................24 2.2.4. Các bước thực hiện ..................................................................................24 2.2.5. Định nghĩa các biến số .............................................................................25 2.2.6. Phương pháp xử lý số liệu .......................................................................28 . i . 2.3. Đạo đức trong nghiên cứu ..............................................................................29 Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .....................................................................30 3.1. Đặc điểm bệnh nhân sử dụng colistin tại bệnh viện Nhân dân 115 ...............30 3.1.1 Giới tính ....................................................................................................30 3.1.2. Tuổi, cân nặng, điểm APACHE II, điểm SOFA .....................................31 3.1.3. Đặc điểm chức năng thận trước khi dùng colistin ...................................31 3.1.4. Khoa điều trị ............................................................................................32 3.1.5. Bệnh mắc kèm .........................................................................................33 3.1.6. Thủ thuật ..................................................................................................34 3.1.7. Vi sinh ......................................................................................................35 3.1.8. Tình trạng ra viện, tình trạng thở máy, thời gian nằm viện, thời gian thở máy.....................................................................................................................39 3.1.9. Loại nhiễm khuẩn ....................................................................................40 3.2. Tình hình sử dụng colistin tại bệnh viện Nhân dân 115 .................................41 3.2.1. Vị trí colistin trong trị liệu .......................................................................41 3.2.2. Kháng sinh dùng trước khi chỉ định colistin ...........................................41 3.2.3. Kháng sinh dùng phối hợp colistin ..........................................................43 3.2.4. Đường dùng và thời gian sử dụng colistin...............................................44 3.2.5. Liều nạp colistin ......................................................................................45 3.2.6. Chế độ liều colistin ..................................................................................46 3.3. Đặc điểm độc tính thận và các yếu tố liên quan đến độc tính thận trên bệnh nhân sử dụng colistin .............................................................................................47 3.3.1. Đặc điểm độc tính thận trên bệnh nhân sử dụng colistin.........................47 3.3.2. Phân tích các yếu tố nguy cơ liên quan đến độc tính thận trên bệnh nhân sử dụng colistin ..................................................................................................49 Chương 4. BÀN LUẬN ............................................................................................56 4.1 Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu .............................................................56 4.2 Đặc điểm sử dụng colistin ...............................................................................59 . ii . 4.3 Đặc điểm độc tính thận và các yếu tố liên quan đến độc tính thận trên bệnh nhân sử dụng colistin .............................................................................................62 4.3.1 Đặc điểm độc tính thận .............................................................................62 4.3.2. Phân tích các yếu tố nguy cơ liên quan đến tổn thuơng thận trên bệnh nhân sử dụng colistin .........................................................................................64 Chương 5. KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ................................................................67 5.1. Kết luận ..........................................................................................................67 5.1.1. Đặc điểm bệnh nhân sử dụng colistin tại bệnh viện Nhân dân 115.........67 5.1.2. Tình hình sử dụng colistin tại bệnh viện Nhân dân 115 ..........................67 5.1.3. Đặc điểm độc tính thận và các yếu tố liên quan đến độc tính thận trên bệnh nhân sử dụng colistin tại bệnh viện Nhân dân 115 ...................................68 5.2. Kiến nghị ........................................................................................................68 TÀI LIỆU THAM KHẢO .........................................................................................70 . iii . DANH MỤC BẢNG Bảng 1. 1 Mối quan hệ giữa các đơn vị liều ...............................................................5 Bảng 1. 2 Các yếu tố nguy cơ liên quan độc tính thận từ các nghiên cứu trên thế giới ...................................................................................................................................13 Bảng 1. 3 Chế độ liều tính theo thông số dược động học .........................................16 Bảng 1. 4 Chế độ liều hàng ngày của colistin theo cập nhật EMA và FDA 2016 ....17 Bảng 1. 5 Liều theo mức lọc cầu thận .......................................................................17 Bảng 1. 6 Hiệu quả hiệp đồng của việc phối hợp polymyxin với các KS khác ........21 Bảng 2. 1 Tiêu chuẩn RIFLE ....................................................................................27 Bảng 3. 1 Sự phân bố mẫu nghiên cứu theo giới tính ..............................................30 Bảng 3. 2 Tuổi, cân nặng và điểm APACHE II, điểm SOFA ..................................31 Bảng 3. 3 Đặc điểm chức năng thận trước khi dùng colistin ...................................31 Bảng 3. 4 Sự phân bố mẫu nghiên cứu theo khoa điều trị .......................................32 Bảng 3. 5 Sự phân bố số lượng bệnh mắc kèm và tỉ lệ từng loại bệnh mắc kèm ....33 Bảng 3. 6 Sự phân bố số lượng thủ thuật và tỉ lệ từng loại thủ thuật.......................34 Bảng 3. 7 Sự phân bố các loại bệnh phẩm ...............................................................35 Bảng 3. 8 Các chủng vi khuẩn được phân lập trong nghiên cứu .............................35 Bảng 3. 9 Tỉ lệ đề kháng kháng sinh của Acinetobacter baumannii ........................36 Bảng 3. 10 Tỉ lệ đề kháng kháng sinh của Pseudomonas aeruginosa ......................37 Bảng 3. 11 Tỉ lệ đề kháng kháng sinh của Pseudomonas cepacia ...........................37 Bảng 3. 12 Tỉ lệ đề kháng kháng sinh của Klebsiella pneumoniae .........................38 Bảng 3. 13 Tình trạng thở máy và nằm viện ............................................................39 Bảng 3. 14 Số lượng và tỉ lệ từng loại nhiễm khuẩn ................................................40 Bảng 3. 15 Vị trí của colistin trong liệu trình điều trị ..............................................41 Bảng 3. 16 Số lượng kháng sinh được sử dụng trước khi có chỉ định colistin ........41 Bảng 3. 17 Tỉ lệ từng loại kháng sinh cụ thể được dùng trước khi có chỉ định colistin ...................................................................................................................................42 . iv . Bảng 3. 18 Số lượng kháng sinh được sử dụng phối hợp với colistin .....................43 Bảng 3. 19 Tỉ lệ từng loại kháng sinh cụ thể phối hợp với colistin .........................43 Bảng 3. 20 Sự phân bố mẫu nghiên cứu theo đường dùng colistin và thời gian sử dụng colistin ..............................................................................................................44 Bảng 3. 21 Sự phân bố mẫu nghiên cứu theo chế độ liều nạp colistin ....................45 Bảng 3. 22 Liều colistin ...........................................................................................46 Bảng 3. 23 Tỉ lệ bệnh nhân có xuất hiện độc tính thận sau khi dùng colistin .........47 Bảng 3. 24 Thời gian xuất hiện độc tính thận ..........................................................47 Bảng 3. 25 Mức độ độc thận ....................................................................................48 Bảng 3. 26 Tỉ lệ bệnh nhân có hồi phục chức năng thận .........................................49 Bảng 3. 27 So sánh đặc điểm bệnh nhân giữa 2 nhóm có độc tính và không có độc tính thận .....................................................................................................................49 Bảng 3. 28 So sánh đặc điểm sử dụng thuốc giữa 2 nhóm có độc tính và không có độc tính thận ..............................................................................................................51 Bảng 3. 29 So sánh đặc điểm thuốc dùng kèm có độc thận giữa 2 nhóm có độc tính và không có độc tính thận .........................................................................................52 Bảng 3. 30 Kết quả phân tích hồi quy logistic đa biến giữa khả năng xuất hiện độc tính thận và các yếu tố liên quan ...............................................................................54 . v . DANH MỤC HÌNH Hình 1. 1 Cấu trúc hóa học của colistin và colistinmethate ........................................4 Hình 1. 2 Cơ chế tác dụng của colistin trên bề mặt tế bào vi khuẩn ...........................6 Hình 1. 3 Cơ chế đề kháng colistin .............................................................................8 Hình 1. 4 Con đường thải trừ của CMS và colistin.....................................................9 Hình 1. 5 Cơ chế độc thận thông qua quá trình chết tế bào theo chương trình và hoại tử................................................................................................................................12 Sơ đồ 3. 1 Quá tình lựa chọn mẫu nghiên cứu ..........................................................30 Đồ thị 3. 1 Đồ thị Kaplan-Meier mô tả xác suất tích luỹ độc tính thận theo thời gian ...................................................................................................................................48 . vi . DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Chữ viết tắt ACEI AKI ARB APACHE II AUC BAL BMI BN BUN BVND CBA ClCr CMS COPD Css DAB ĐM ĐT EMA ESRD Tiếng Anh Angiotensin converting enzyme inhibitors Acute kidney impairment Angiotensin receptor blocker Acute physiology and chronic health evaluation Area under the curve Bronchoalveolar Lavage Body mass index Blood Urea Nitrogen Colistin base active Creatinine clearin Colistinmethate sodium Chronic Obtructive Pulmonary Disease Steady state concentration diaminobutyric European Medicines Agency End stage renal disease FDA Food and drug administration GFR HSBA HSTC – CĐ ICU KS LPS MDR MIC MIU NSAIDs PAE PKD Glomerular Filtration Rate RCT Randomized controlled trial SCr SOFA TM VK Serum creatinine Sequential organ failure assessment Intensive care unit Lipopolysaccharide Multidrug-resistant Minimum Inhibitory Concentration Million international unit Non-steroidal anti- inflammatory drugs Post antibiotic effect . Tiếng Việt Ức chế men chuyển Suy thận cấp Chẹn thụ thể β Đánh giá độ nặng và tiên lượng tử vong Diện tích dưới đường cong Rửa phế quản Chỉ số khối cơ thể Bệnh nhân Nito của ure trong máu Bệnh viện nhân dân Colistin dạng hoạt tính Độ thanh lọc creatinin Natri colistimethat Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính Nồng độ ở trạng thái ổn định Động mạch Độc thận Cơ quan Y tế Châu Âu Suy thận giai đoạn cuối Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Độ lọc cầu thận Hồ sơ bệnh án Hồi sức Tích cực – Chống độc Đơn vị hồi sức Kháng sinh Lipopolysaccaric Đa kháng thuốc Nồng độ ức chế tối thiểu Triệu đơn vị quốc tế Kháng viêm non-steroid Tác dụng hậu kháng sinh Phun khí dung Thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng Creatinine huyết thanh Đánh giá mức độ suy tạng Tĩnh mạch Vi khuẩn vii . ĐẶT VẤN ĐỀ Nhiễm khuẩn bệnh viện hiện nay đang là một trong những vấn đề gây lo ngại hàng đầu của Việt Nam, làm gia tăng việc sử dụng kháng sinh, kéo dài thời gian nằm viện, tăng chi phí điều trị cũng như làm tăng tỉ lệ tử vong. Theo báo cáo của tác giả Cao Xuân Minh và cộng sự, tỉ lệ phân bố của Acinetobacter baumannii tại khoa ICU chiếm 13,9%, tỉ lệ tử vong lên đến 45,45% [5]. Tình hình đề kháng kháng sinh ngày càng gia tăng, xuất hiện những chủng vi khuẩn đa kháng thuốc hoặc thậm chí là toàn kháng kết hợp với sự khan hiếm các dòng kháng sinh mới khiến cho việc điều trị nhiễm khuẩn trở nên khó khăn vô cùng. Trước sự gia tăng mạnh mẽ của các bệnh lý nhiễm trùng do các chủng vi khuẩn Gram âm đa kháng như Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii và Klebsiella pneumoniae, colistin được sử dụng lại như là liệu pháp cứu cánh cho những trường hợp nhiễm khuẩn nặng, đặc biệt tại các đơn vị hồi sức [57], [66]. Colistin là một kháng sinh cũ được tìm ra vào năm 1949 nhưng đã dần không được sử dụng ở hầu hết các nơi trên thế giới bởi sự lo ngại khả năng gây độc tính ở thận và hệ thần kinh, đặc biệt là độc tính cao trên thận [95], [67]. Tuy nhiên, đứng trước sự gia tăng đề kháng của vi khuẩn, các bác sĩ phải cân nhắc đến việc sử dụng lại kháng sinh này, với chế độ liều cao, sử dụng kết hợp đường khí dung nhằm đảm bảo hiệu quả điều trị [63], [52], [20]. Khi đó, độc tính của thuốc cũng gia tăng, lại trở thành mối lo ngại cho các bác sĩ điều trị. Tỉ lệ xuất hiện độc tính thận trên bệnh nhân sử dụng colistin ghi nhận từ các nghiên cứu khác trên thế giới rất khác nhau, dao động trong khoảng từ 10,9 % đến 76,1% [9], [92]. Trước tình hình đó, việc cân bằng giữa hiệu quả điều trị và giảm thiểu độc tính, ngăn ngừa sự phát sinh đề kháng thuốc thông qua việc sử dụng chế độ liều phù hợp cùng với việc kiểm soát các yếu tố nguy cơ là việc hết sức quan trọng. Tại Bệnh viện Nhân dân 115, colistin cũng đã được đưa vào danh mục thuốc bệnh viện và chủ yếu được sử dụng tại các khoa hồi sức. Để có cái nhìn tổng quan hơn về việc sử dụng colistin tại bệnh viện, góp phần cung cấp thông tin hỗ trợ cho 1 . . bác sĩ trong công tác điều trị, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Khảo sát sử dụng kháng sinh colistin tại Bệnh viện Nhân dân 115” với các mục tiêu như sau: 1. Khảo sát đặc điểm bệnh nhân sử dụng colistin tại Bệnh viện Nhân dân 115. 2. Khảo sát tình hình sử dụng colistin tại Bệnh viện Nhân dân 115. 3. Khảo sát đặc điểm độc tính thận và xác định các yếu tố liên quan đến độc tính thận trên bệnh nhân sử dụng colistin tại Bệnh viện Nhân dân 115. 2 . . Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Giới thiệu về colistin Colistin (còn gọi là polymyxin E) là một kháng sinh thuộc nhóm polymyxin. Trong nhóm này chỉ có colistin và polymyxin B được sử dụng trên lâm sàng. Colistin lần đầu tiên được phân lập tại Nhật Bản từ chủng Bacillus polymyxa var colistinus vào năm 1949 [30] và được sử dụng trên lâm sàng từ những năm 1960 nhưng sau đó khoảng một thập kỷ đã bị thay thế bằng các kháng sinh khác bởi các tác dụng phụ nghiêm trọng, đặc biệt là trên thận [57], [66]. Trong khoảng 10 – 15 năm trở lại đây, với sự xuất hiện của chủng vi khuẩn gram âm đa kháng, đặc biệt là Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii và Klebsiella pneumonia, cùng với sự khan hiếm của việc nghiên cứu phát triển các kháng sinh mới, dẫn đến việc đưa colistin quay trở lại trong điều trị lâm sàng [57], [59], [66]. Tác dụng diệt khuẩn của colistin phụ thuộc vào nồng độ, ngoài ra colistin còn có tác dụng hậu kháng sinh (PAE) chống lại các vi khuẩn như Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii và Klebsiella pneumonia [45]. 1.1.1. Cấu trúc hóa học Polymyxin là nhóm kháng sinh có cấu trúc lipopeptid lưỡng cực với phần thân lipid nhờ có cấu trúc acyl béo và phần thân nước nhờ các acid 2,4-diaminobutyric (DAB). Chính vì cấu trúc lưỡng cực nên colistin dễ dàng phân bố vào trong máu (hòa tan tốt trong nước) và xuyên qua được màng lipid của vi khuẩn. Polymyxin gồm 2 loại là polymyxin B và polymyxin E (còn được gọi là colistin), khác nhau bởi một nhóm acid amin duy nhất trong cấu trúc vòng peptid, được sử dụng trên lâm sàng [68]. Colistin (polymyxin E) là dạng hỗn hợp của nhiều thành phần, trong đó có hai thành phần chính là polypeptid E1 và E2 còn được gọi là colistin A và colistin B (hình 1.1), khác nhau về độ dài của chuỗi acyl béo [68]. 3 . . Hình 1. 1 Cấu trúc hóa học của colistin và colistinmethate A: Colistin A (acid 6-methyloctanoic) và colistin B (acid 6-methylheptanoic) B: Colistinmethat A và colistinmethat B 1.1.2. Dạng thuốc và hàm lượng Hai dạng colistin có trên thị trường là colistin sulfate và natri colistimethate (còn gọi là colistin methanesulfate - CMS). Colistin sulfate được dùng bằng đường uống (viên nén hoặc sirô) để khử trùng ruột và bôi tại chỗ để điều trị nhiễm trùng da do vi khuẩn. Natri colistimethate được dùng bằng đường tiêm và có thể tiêm tĩnh mạch, tiêm bắp hoặc bằng đường phun khí dung. Natri colistimethate có hoạt lực kém hơn và ít độc hơn colistin sulfate. Natri colistimethate là tiền chất của colistin, được tạo ra bởi phản ứng của colistin với formaldehyd và natri bisulfit. Do đó, ở pH sinh lý, colistin là một polycation nhưng CMS là một polyanion. Cấu trúc hóa học khác nhau đã tạo ra sự khác biệt về dược động học, dược lực học giữa colistin và CMS [78], [67]. Do đã được đưa vào sử dụng từ những năm 1950 nên colistin đã không phải trải qua các giai đoạn nghiên cứu phát triển thuốc như hiện nay. Vì vậy, thông tin 4 . . hướng dẫn cho các nhà lâm sàng khi thuốc được sử dụng lại vẫn còn nhiều hạn chế. Một trong những vấn đề gây khó khăn là có nhiều đơn vị tính liều colistin khác nhau được sử dụng. Có 2 đơn vị quy ước chính được sử dụng trên toàn thế giới về liều lượng của colistin bao gồm: đơn vị quốc tế (IU) và đơn vị mg colistin dạng hoạt tính (CBA). Các hướng dẫn về chế độ liều cũng được tính theo 2 đơn vị quy ước này. Tuy nhiên, trên nhãn các sản phẩm thuốc tiêm có thể trình bày dưới dạng đơn vị quốc tế hoặc mg colistimethate dẫn đến những hiểu lầm và sai sót khi sử dụng trên lâm sàng. Trên thực tế, 1 triệu đơn vị (MIU) tương ứng với 80mg CMS và được quy đổi tương đương khoảng 33,3 mg dạng colistin có hoạt tính [28]. Để tránh nhầm lẫn giữa liều lượng CMS và colistin dạng base, liều nên được thể hiện dưới dạng đơn vị quốc tế (IU) của CMS [28] Bảng 1. 1 Mối quan hệ giữa các đơn vị liều CMS (IU) CMS (mg) Colistin dạng base (mg) 1 000 000 80 33,3 Một số dạng bào chế [6] - Viên nén 1.500.000 IU colistin sulfat (tương đương với 50 mg colistin base) - Sirô: 250.000 IU/5 ml (colistin sulfat) - Thuốc tiêm dạng bột 500.000 IU/lọ (tương đương với 40 mg CMS hoặc 16,6 mg colistin base); 1.000.000 IU/lọ (tương đương với 80 mg CMS hoặc 33,3 mg colistin base). Dung môi để pha kèm theo: ống 3 ml dung dịch natri clorid 0,9%. Ngoài ra còn có dạng thuốc dùng tại chỗ như: thuốc nước nhỏ tai, nhỏ mắt; thuốc mỡ tra mắt. 1.1.3. Cơ chế tác dụng Colistin là kháng sinh diệt khuẩn có hoạt lực phụ thuộc vào nồng độ ức chế tối thiểu vi khuẩn (MIC), khả năng diệt khuẩn theo thời gian và có tác dụng hậu kháng sinh (PAE - khả năng ức chế sự phát triển của vi khuẩn kể cả khi không còn kháng sinh tại ổ nhiễm khuẩn [58]. Ở vi khuẩn Gram âm, màng ngoài tế bào đóng vai trò là hàng rào ngăn thấm, được cấu tạo bởi lớp phospholipid bên trong và bên ngoài gồm 5 . . lipopolysaccharid (LPS), protein và phospholipid. Lipid A là thành phần quan trọng nhất của LPS có vai trò giữ chặt các chuỗi acyl béo ở bên trong nhờ đặc tính thân lipid, giúp ổn định toàn bộ cấu trúc màng ngoài của tế bào vi khuẩn. Một số cation hóa trị 2 như Ca2+ và Mg2+ giữ vai trò là cầu nối giữa các phân tử LPS cạnh nhau [91]. Cơ chế tác động chi tiết của colistin vẫn chưa được xác định rõ ràng, còn nhiều tranh cãi. Cơ chế được đồng thuận nhất hiện nay liên quan đến sự ly giải màng tế bào vi khuẩn. Màng tế bào vi khuẩn là vị trí hoạt động ban đầu của colistin [30]. Colistin mang nhiều điện tích dương (polycation), gắn tĩnh điện với nhóm phosphate mang điện tích âm trong thành phần của lipid A lớp màng ngoài của vi khuẩn Gram âm, thay thế chỗ cho các cation hóa trị hai là Ca2+ và ion Mg2+. Colistin thông qua sự tương tác tĩnh điện phá vỡ bề mặt màng tế bào và giải phóng LPS, tiếp tục thấm vào trong và phá vỡ lớp phospholipid kép ở màng trong dẫn đến màng tế bào bị ly giải và gây chết tế bào (hình 1.2) [61] Hình 1. 2 Cơ chế tác dụng của colistin trên bề mặt tế bào vi khuẩn Chính vì khả năng ly giải màng tế bào, colistin tạo con đường cho các kháng sinh thân nước như rifampicin, carbapenems, glycopeptid và tetracyclin dễ dàng đi vào trong tế bào vi khuẩn, mang đến tác dụng hiệp đồng trong điều trị. Colistin cũng 6 . . có khả năng gắn kết và trung hòa phân tử lipopolysaccharid của vi khuẩn và đây chính là hoạt tính kháng nội độc tố của thuốc [56]. 1.1.4. Phổ tác dụng Colistin có tác dụng tốt trên hầu hết các trực khuẩn Gram âm hiếu khí, bao gồm các loài Acinetobacter, P. aeruginosa, Klebsiella, Enterobacter, Escherichia coli, các loài Salmonella, Shigella, Citrobacter, Yersinia pseudotuberculosis, Morganella morganii, và Haemophilus influenzae [30], [38]. Colistin còn được chứng minh có tác dụng in vitro đáng kể trên các chủng Stenotrophomonas maltophilia (83 - 88% các chủng được kiểm tra cho kết quả nhạy cảm với colistin trong 2 nghiên cứu gần đây) [41]. Colistin cũng được báo cáo là có hoạt tính trên một số loài Mycobacteria, bao gồm Mycobacterium xenopi, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium phlei, và Mycobacterium smegmatis [30], [38]. Tuy nhiên, Pseudomonas mallei, Burkholderia cepacia, các loài Proteus, Providencia, Serratia, Edwardsiella, và Brucella đều kháng với colistin. Bên cạnh đó, colistin không có hoạt tính đối với trực khuẩn Gram dương, cầu khuẩn, tất cả các vi khuẩn kị khí, nấm, và kí sinh trùng [29], [38] 1.1.5. Sự đề kháng colistin Giống như những kháng sinh khác, colistin cũng không thoát khỏi sự đề kháng của các vi khuẩn. Mặc dù tỷ lệ kháng thuốc colistin hiện tương đối hiếm trên toàn thế giới, có thể phản ánh việc sử dụng colistin vẫn chưa phổ biến rộng rãi, các chủng kháng colistin gần đây đã được xác định trong một số chủng vi khuẩn gram âm như Acinetobacter baumannii, Klebsiella pneumoniae và Pseudomonas aeruginosa [75]. Mặc dù cơ chế kháng thuốc vẫn chưa rõ ràng, nhưng đề kháng với colistin bằng nhiều cơ chế phân tử kháng thuốc đã được xác định trên nhiều loài vi khuẩn khác nhau được phân lập trên lâm sàng, được cho là có liên quan đến việc sửa đổi LPS qua các con đường khác nhau. Các cơ chế này bao gồm: sự thay đổi cấu trúc màng ngoài và giảm tổng điện tích âm của LPS, tạo hệ thống bơm đẩy kháng sinh, sản xuất quá nhiều 7 . Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh. polysaccharid vỏ, thay đổi protein màng ngoài và mặc dù các cơ chế enzyme kháng thuốc chưa biết rõ nhưng cũng đã có báo cáo về việc tạo men colistinase trên chủng B. polymyxa [14], [60]. Kháng colistin ở vi khuẩn Gram âm thường gặp nhất do giảm liên kết với màng ngoài do vi khuẩn do sự thay đổi lipopolysaccharid gây ra bởi những thay đổi trong PhoPQ và PmrAB, cả hai hệ thống điều tiết thành phần, dẫn đến một lipid A anion dừng hoặc giảm tương tác ban đầu này với cơ chế khác nhau. Các locus pmr là một hệ thống truyền tải tín hiệu hai thành phần được điều chỉnh tự động, ngoài bộ cảm biến-kinase và bộ điều chỉnh đáp ứng, cũng bao gồm một bộ chuyển đổi ethanolamin. Ethanol transferase góp phần kháng colistin bằng cách thêm các ethanolamin vào lipid - một thành phần của LPS, làm giảm điện tích âm của màng vi khuẩn, và do đó làm giảm sự gắn kết của colistin tích điện dương. Mô hình biểu hiện của hai hệ thống điều tiết thành phần có sự hiện diện của colistin khác với colistin: tổng thể, pmrAB, pmrD và phoPQ biểu hiện cao nhất ở giai đoạn dừng khi không có colistin, nhưng biểu hiện của pmrD và phoPQ giảm với sự tăng trưởng trong sự hiện diện của colistin. Trong nhiều vi khuẩn Gram âm, kháng polymyxin thường xuyên nhất qua trung gian bằng cách thay thế lipid A bằng cách thêm 4-amino-4-deoxy-L-arabinose (LAra4N) và / hoặc phosphoethanolamin (PEtn). Hành động này đòi hỏi các sản phẩm của locus và ethanol và ugd và pbg, được trung gian bởi pmrC, do đó những thay đổi này loại bỏ các điện tích âm, làm giảm ái lực của LPS, do đó làm tăng tính kháng với polymyxins. Hình 1. 3 Cơ chế đề kháng colistin 8 .