Tài liệu Khảo sát một số đặc điểm lâm sàng, độ mô học, biểu hiện vegf và di căn hạch trong ung thư hốc miệng

. BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƢỢC TP.HỒ CHÍ MINH ---oOo--- NGUYỄN HẢI THẮNG KHẢO SÁT MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, ĐỘ MÔ HỌC, BIỂU HIỆN VEGF VÀ DI CĂN HẠCH TRONG UNG THƯ HỐC MIỆNG LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2019 . . BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƢỢC TP.HỒ CHÍ MINH ---oOo--- NGUYỄN HẢI THẮNG KHẢO SÁT MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, ĐỘ MÔ HỌC, BIỂU HIỆN VEGF VÀ DI CĂN HẠCH TRONG UNG THƯ HỐC MIỆNG Chuyên ngành: RĂNG HÀM MẶT MÃ SỐ: 62 72 28 01 LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ Người hướng dẫn khoa học: 1. TS. BÙI XUÂN TRƢỜNG 2. PGS.TS. NGUYỄN THỊ HỒNG THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2019 . . LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các dữ liệu và kết quả nêu trong luận văn này là trung thực và chưa từng được công bố trong bất kỳ công trình nào khác. NGUYỄN HẢI THẮNG . . MỤC LỤC Danh mục từ viết tắt Đối chiếu thuật ngữ Việt-Anh Danh mục bảng Danh mục biểu đồ Danh mục hình MỞ ĐẦU Trang i iii iv v vi 1 CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Tổng quan ung thư hốc miệng 1.2. Tình trạng di căn hạch cổ trong ung thư hốc miệng 1.3. Các hệ thống phân độ mô học và mối liên quan tình trạng di căn hạch 1.4. VEGF trong ung thư hốc miệng 3 3 8 10 16 CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Đối tượng nghiên cứu 2.2. Phương pháp nghiên cứu 2.3. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu 22 22 23 31 CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ 3.1. Đặc điểm dịch tễ và lâm sàng 3.2. Đặc điểm mô bệnh học 3.3. Kết quả hóa mô miễn dịch 33 33 37 51 CHƢƠNG 4. BÀN LUẬN 4.1. Đặc điểm dịch tễ và lâm sàng của mẫu nghiên cứu UTHM 4.2. Mối liên quan các yếu tố lâm sàng với tình trạng di căn hạch cổ 4.3. Đánh giá giải phẫu bệnh mẫu UTHM theo các phân loại mô học 4.4. Mối liên quan giữa biểu hiện VEGF với lâm sàng, giải phẫu bệnh 56 56 58 60 70 KẾT LUẬN 74 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC Phụ lục 1: Phiếu đồng ý tham gia nghiên cứu Phụ lục 2: Phiếu thu thập dữ liệu Phụ lục 3: Danh sách bệnh nhân tham gia nghiên cứu . . DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT Viết tắt Viết nguyên chữ AIDS Acquired immune deficiency syndrome ASR Age-standardized rate c.s. Cộng sự CD31 Cluster of differentiation 31 cN Clinical node metastasis CT Computed tomography DNA Deoxyribonucleic acid ĐLC Độ lệch chuẩn ECM Extracellular matrix EGF Epidermal Growth Factor FDA Food and Drug Administration HE Hematoxylin-Eosin HPV Human Papilloma Virus HRA Histologic Risk Assessment HRP Horseradish Peroxidase IARC International Agency for Research on Cancer LSAB Labeled Streptavidin Biotin LYVE1 Lymphatic vessel endothelial hyaluronan receptor 1 KPS Karfnoski performance status KTC Khoảng tin cậy MRI Magnetic resonance imaging NRP1 Neuropilin OR Odd ratio OSCC Oral Squamous Cell Carcinoma PCR Polymerase Chain Reaction PDGF Platelet-derived growth factor PET Positron emission tomography . . PlGF Placenta growth factor pN Pathologic node metastasis POI Pattern of invasion PROX1 Prospero homeobox protein 1 RTKs Receptor tyrosine kinases SCC Squamous cell carcinoma TBST Tris-Buffered Saline, 0,05% Tween 20 TNM Tumor Node Metastasis Tp.HCM Thành phố Hồ Chí Minh UICC Union For International Cancer Control UTHM Ung thư hốc miệng VEGF Vascular Endothelial Growth Factor VEGFR Vascular Endothelial Growth Factor Receptor WHO World Health Organization WPOI Worst pattern of invasion . . ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ VIỆT-ANH Tiếng Việt Tiếng Anh Sự sinh mạch Angiogenesis Chết tế bào theo lập trình Apoptosis (progammed cell death) Dấu ấn sinh học Biomarker Tiên lượng sống còn chung Overall survival Di căn xa Distant metastasis Đột biến gen Gene mutation Hóa mô miễn dịch Immunohistochemistry Cơ quan Nghiên cứu Ung thư quốc tế International Agency for Research on Cancer Di căn hạch Nodal metastasis Di căn hạch âm thầm Occult nodal metastasis Oncogen (gen ung thư) Oncogene Proto-oncogen (tiền gen sinh ung thư) Proto-oncogen Ung thư hốc miệng Oral cancer Biểu hiện quá mức Overexpression Phản ứng chuỗi polymerase Polymerase chain reaction (PCR) Bướu nguyên phát Primary tumor Đường truyền tín hiệu Signaling (transduction) pathway Carcinôm tế bào vảy (gai) Squamous cell carcinoma Liệu pháp nhắm trúng đích Targeted therapy Gen đè nén bướu Tumor suppressor gene Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch Vascular endothelial growth factor Tổ chức Y tế Thế giới World Health Organization . . DANH MỤC BẢNG STT Tên bảng Trang 1.1 Xếp hạng lâm sàng của UTHM (UICC, 2009) 7 1.2 Xếp hạng giai đoạn lâm sàng UTHM (UICC, 2009) 8 1.3 Phân loại Broders 11 1.4 Hệ thống phân độ Bryne 12 1.5 Hệ thống phân độ WHO 12 1.6 Hệ thống phân độ HRA 13 1.7 Hệ thống phân độ Anneroth và c.s. cải tiến 14 1.8 Kết quả một số nghiên cứu liên quan phân độ mô học với di căn hạch 15 1.9 Tổng hợp các nghiên cứu về VEGF trong ung thư hốc miệng 21 2.1 Các biến số về đặc điểm lâm sàng 24 2.2 Các biến số về đặc điểm giải phẫu bệnh và hóa mô miễn dịch 25 3.1 Phân bố nhóm tuổi theo giới tính bệnh nhân UTHM trong nghiên cứu 34 3.2 Phân bố thói quen nguy cơ theo giới tính 34 3.3 Tần suất UTHM theo hệ thống TNM của bệnh nhân trong nghiên cứu 36 3.4 Liên quan giữa đặc điểm lâm sàng với giai đoạn lâm sàng TNM 36 3.5 Dữ liệu nền của các tổn thương ung thư hốc miệng 37 3.6 Tần suất di căn hạch theo vị trí nhóm hạch cổ 38 3.7 Mối liên quan giữa phân độ Bryne và tình trạng di căn hạch cổ 39 3.8 Mối liên quan giữa phân loại Anneroth cải tiến với di căn hạch 41 3.9 Liên quan các yếu tố lâm sàng với phân loại Anneroth cải tiến 44 3.10 Mối liên quan giữa phân độ mô học theo WHO với di căn hạch 45 3.11 Mối liên quan giữa phân loại HRA với tình trạng di căn hạch 45 3.12 Mối liên quan giữa xâm lấn mạch và tình trạng di căn hạch 48 . . 3.13 So sánh giữa phân độ Bryne và Anneroth cải tiến trong mối liên quan 49 với tình trạng di căn hạch 3.14 So sánh phân độ Anneroth cải tiến với kết quả giải phẫu bệnh BVUB 50 3.15 Đánh giá liên quan các yếu tố lâm sàng với biểu hiện VEGF 54 3.16 Tương quan giữa một số yếu tố giải phẫu bệnh với biểu hiện VEGF 55 3.17 Tương quan biểu hiện VEGF với tình trạng di căn hạch 55 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Tên biểu đồ STT Trang 3.1 Phân bố UTHM theo tuổi và giới tính 33 3.2 Phân bố UTHM theo vị trí và giới tính 35 3.3 Liên quan giữa phân độ theo Bryne với tình trạng di căn hạch 40 3.4 Tỉ lệ di căn hạch theo hai phân độ Bryne và Anneroth’s cải tiến 50 3.5 Tỉ lệ biểu hiện VEGF-A trong UTHM 53 3.6 Tỉ lệ biểu hiện VEGF cao trong các phân loại mô học theo từng Grad 54 . . DANH MỤC HÌNH STT Tên hình Trang 1.1 Phân chia các nhóm hạch vùng cổ 8 1.2 Sự tăng sinh mạch máu và mạch bạch huyết trong tăng trưởng bướu 16 1.3 Cấu trúc dạng ruy băng của VEGF 17 1.4 Một số thành phần chính của con đường tín hiệu liên quan sự hình 18 thành mạch và sinh mạch bướu 1.5 Phân tích miễn dịch huỳnh quang SCC ở chuột chuyển gen VEGF-A 19 1.6 Các thuốc nhắm đích VEGF/VEGFR 20 2.1 Biểu hiện VEGF ở mô UTHM 30 3.1 Mức độ sừng hóa cao và dị dạng nhân ít theo phân độ Bryne’s 39 3.2 Mức độ sừng hóa thấp và dị dạng nhân rất nhiều theo phân độ Bryne’s 39 3.3 Dạng xâm lấn nhóm lớn >15 tế bào và thâm nhiễm tế bào viêm ít 40 3.4 Dạng xâm lấn nhóm nhỏ <15 tế bào và thâm nhiễm tế bào viêm nhiều 40 3.5 Mức độ sừng hóa kém và dị dạng nhân nhiều theo Anneroth 42 3.6 Mức độ sừng hóa cao và dị dạng nhân ít theo Anneroth, hình ảnh cầu 42 liên bào và sừng hóa bào tương rõ 3.7 Tế bào bướu đã xâm lấn vào cơ 42 3.8 Bướu xâm lấn tuyến nước bọt và đến sát cơ 42 3.9 Hình ảnh phân bào bất thường và nhân rất dị dạng 43 3.10 Hình ảnh quang trường nhiều phân bào và có phân bào bất thường 43 3.11 Tế bào bướu xâm lấn quanh thần kinh 46 3.12 Đám tế bào bướu dày đặc bao quanh sợi thần kinh 47 3.13 Đảo bướu cách xa phần bướu còn lại hơn 1mm so với mô bình thường 47 3.14 Đám tế bào bướu xâm lấn mạch 48 . . 3.15 Tế bào bướu xâm lấn vào lòng mạch 48 3.16 Hình ảnh biểu hiện VEGF tại tế bào biểu mô gai ung thư 51 3.17 Hình ảnh biểu hiện VEGF tại bào tương tế bào biểu mô gai ung thư, 52 cường độ biểu hiện mức độ mạnh trên 25% tế bào 3.18 Hình ảnh biểu hiện VEGF tại bào tương tế bào biểu mô gai ung thư, 52 cường độ biểu hiện mức độ nhẹ và biểu hiện dưới 25% tế bào 3.19 Hình ảnh biểu hiện VEGF tại tế bào nội mô lòng mạch và biểu hiện VEGF mức độ rất nhẹ ở tế bào biểu mô gai bình thường . 52 . MỞ ĐẦU . . MỞ ĐẦU Ung thư hốc miệng (UTHM) là một vấn đề sức khỏe toàn cầu. Mỗi năm trên thế giới có khoảng 350.000 ca mắc mới, tỉ lệ số ca mắc cao hơn ở những quốc gia đang phát triển. Đây là một trong những loại ung thư phổ biến nhất ở cả hai giới. Tỉ lệ mắc bệnh ở nam gấp 2 lần so với nữ [55]. Nhóm tuổi thường gặp là 50-60 tuổi và xu hướng ngày càng trẻ hóa [86]. Ở những giai đoạn đầu, bệnh thường khó phát hiện, với những triệu chứng không nổi bật. Y học hiện đại ngày càng phát triển và đã có những tiến bộ đáng kể tuy vậy hiện nay trên toàn thế giới mỗi năm ước tính vẫn hơn 170.000 ca tử vong do UTHM và tỉ lệ tử vong trong những thập niên qua vẫn không hề giảm [55]. Do tính chất nguy hiểm của loại ung thư này nên việc nâng cao năng lực của bác sĩ và phát triển những kỹ thuật chẩn đoán và điều trị hiệu quả là một vấn đề luôn giành được sự quan tâm lớn từ cộng đồng nói chung và y khoa nói riêng. Di căn là tình trạng lan truyền những tế bào ung thư từ vị trí nguyên phát qua mạch limphô hay mạch máu đến những cơ quan khác trong cơ thể và phát triển khối u tại đây. Đây là vấn đề đáng sợ nhất trong ung thư, chính là nguyên nhân của 90% ca tử vong do ung thư [27]. Đa số (khoảng 70%) UTHM phát hiện ở giai đoạn trễ, khi bướu đã lan rộng và/hoặc di căn, thường gặp nhất là di căn hạch vùng cổ. Di căn hạch cổ là một sự kiện trong quá trình tiến triển của ung thư, là một trong những yếu tố tiên lượng độc lập quan trọng nhất và khi tình trạng này đã xảy ra thì tỉ lệ sống còn giảm 50%. Đặc biệt di căn hạch âm thầm thường xảy ra sớm trong ung thư lưỡi, mặc dù chưa biểu hiện trên lâm sàng nhưng đã di căn hạch về vi thể, xảy ra trong 40% các trường hợp T1-T2 N0 và trong 60% T3N0 [5]. Việc chẩn đoán hạch đã di căn hay chưa giữ một vai trò cốt yếu trong việc đưa ra kế hoạch điều trị và quyết định đến tiên lượng sống còn của bệnh nhân. Trong thực hành lâm sàng, kế hoạch điều trị và tiên lượng của ung thư hốc miệng chủ yếu dựa vào hệ thống giai đoạn TNM, tuy nhiên hệ thống này không cung cấp được những thông tin quan trọng về đặc trưng sinh học và diễn tiến lâm sàng của ung thư [85]. Nhiều thập kỷ qua, việc phân loại độ mô học của các khối bướu đã được sử dụng trong nỗ lực dự đoán diễn tiến lâm sàng của ung thư. Đã có nhiều hệ thống . . phân loại độ mô học ra đời từ Broder 1920, Anneroth 1987, Bryne 1992,…Một số nghiên cứu đánh giá sự liên quan của các phân độ mô học với tình trạng di căn hạch, kết quả tương đối khác biệt. Việc chọn được loại phân độ mô học thực tế, hiệu quả phản ánh hành vi lâm sàng của bướu là nhu cầu cần thiết ở tất cả bệnh viện. Đến nay tại Việt Nam, chưa có nghiên cứu so sánh giữa những hệ thống phân loại độ mô học trong đánh giá liên quan với di căn hạch cổ ở bệnh nhân ung thư hốc miệng. Trong những thập niên gần đây, trên nền tảng sinh học phân tử phát triển mạnh mẽ, nhiều dấu sinh học liên quan đến ung thư và tình trạng di căn được nghiên cứu với mong muốn nâng cao khả năng chẩn đoán, một trong những dấu sinh học được quan tâm là yếu tố tăng trưởng nội mạch (VEGF) [109]. Trên thế giới đã có một số nghiên cứu đánh giá mối liên quan giữa yếu tố này đối với tình trạng di căn hạch, tuy nhiên kết quả còn chưa thống nhất [46], [71], [80], [100]. Cho đến nay, tại Việt Nam, cũng chưa có nghiên cứu về biểu hiện VEGF trên bệnh nhân UTHM di căn hạch. Câu hỏi nghiên cứu được đặt ra là “một, tăng biểu hiện VEGF có liên quan tình trạng di căn hạch ở bệnh nhân UTHM ở nước ta không?, hai, yếu tố giải phẫu bệnh (phân độ mô học) nào liên quan với tình trạng di căn hạch?” Từ những vấn đề nêu trên, nhằm tìm kiếm yếu tố liên quan tình trạng di căn hạch để giúp bác sĩ lâm sàng có thêm cơ sở đưa ra phương thức điều trị phù hợp cho từng người bệnh UTHM, chúng tôi tiến hành nghiên cứu “Khảo sát một số đặc điểm lâm sàng, độ mô học, biểu hiện VEGF và di căn hạch trong ung thƣ hốc miệng” với các mục tiêu sau: 1. Phân tích sự liên quan giữa một số yếu tố lâm sàng (gồm tuổi, giới, thời gian phát hiện bệnh, vị trí, kích thước bướu) và giải phẫu bệnh với tình trạng di căn hạch cổ trong ung thư hốc miệng. 2. So sánh các hệ thống phân loại độ mô học liên quan với tình trạng di căn hạch cổ trong ung thư hốc miệng. 3. Mô tả biểu hiện VEGF và bước đầu thăm dò sự liên quan giữa biểu hiện VEGF với tình trạng trạng di căn hạch cổ trong ung thư hốc miệng. . . CHƢƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU . . CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Tổng quan ung thƣ hốc miệng Hốc miệng là phần trên cùng của ống tiêu hóa, giới hạn phía trước là chỗ nối da – môi đỏ, giới hạn phía sau là đường nối khẩu cái cứng – khẩu cái mềm và kéo dài xuống trụ khẩu cái lưỡi. Hốc miệng được lót bởi biểu mô gai lát tầng với mức độ sừng hóa thay đổi. Bướu trong hốc miệng có thể phát sinh từ biểu mô bề mặt, từ tuyến nước bọt phụ, hay mô mềm dưới niêm, cũng như từ các cấu trúc của cơ quan tạo răng và xương hàm. 90-95% ung thư hốc miệng (UTHM) có nguồn gốc từ biểu mô gai [24]. 1.1.1. Dịch tễ ung thƣ hốc miệng Xuất độ UTHM thay đổi tùy mỗi quốc gia, từ 2% đến 45%. Nhìn chung, trong các loại ung thư thường gặp trên toàn thế giới, UTHM ở nam đứng hàng thứ tám và ở nữ đứng thứ mười hai [86]. Theo kết quả ghi nhận ung thư quần thể tại Tp. Hồ Chí Minh năm 2014, ung thư miệng - hầu có xuất độ chuẩn theo tuổi (ASR) là 3,6/100.000 dân (cụ thể ở nam là 5,3; và ở nữ là 2,1), xếp sau các ung thư ở phổi (22,3), đại trực tràng (21,3), gan (17,1), vú (17,1), cổ tử cung (8,5), tuyến giáp (7,4) và dạ dày (6,1) [3]. 1.1.1.1. Tuổi Xuất độ UTHM tăng dần theo tuổi, thường gặp nhất khoảng 60 tuổi và xu hướng ngày càng trẻ hóa [83]. 1.1.1.2. Giới tính UTHM thường gặp ở nam nhiều hơn nữ, với tỉ lệ nam/nữ là 2/1 [86]. Ngược lại, ở những nước phổ biến thói quen nhai trầu như Ấn Độ, UTHM xảy ra ở nữ nhiều hơn nam. 1.1.1.3. Vị trí Vị trí ung thư phản ảnh yếu tố nguy cơ. Những người da trắng và làm việc ngoài trời nhiều dễ bị ung thư môi do tia nắng mặt trời. Ba vị trí nguy cơ ung thư cao ở người nghiện rượu hay thuốc lá là bờ lưỡi, sàn miệng, và phức hợp khẩu cái mềm trụ amiđan - hậu hàm. Ở nước ta, lưỡi 2/3 trước là vị trí ung thư phổ biến nhất ở hốc . . miệng. Nam giới thường gặp nhất ung thư lưỡi và nữ giới thường gặp nhất ung thư niêm mạc má. Do cùng chịu tiếp xúc với các tác nhân sinh ung thư nên niêm mạc đường hô hấp-tiêu hóa trên có khả năng xuất hiện nhiều ổ ung thư cùng lúc hay lần lượt. Tỉ lệ ung thư thứ hai ở đường hô hấp-tiêu hóa là khoảng 5% mỗi năm. 1.1.2. Bệnh căn Mặc dù chưa chứng minh được chắc chắn nguyên nhân gây ra ung thư nhưng các nghiên cứu đều cho thấy ung thư hốc miệng liên quan đến một số yếu tố: thuốc lá, uống rượu, nhai trầu, nhiễm trùng, bức xạ, suy giảm miễn dịch,… Thuốc lá là yếu tố sinh ung thư quan trọng nhất. Nguy cơ ung thư tăng theo số năm và liều dùng. Các chất sinh ung thư như các hydrocarbon thơm có trong khói thuốc lá, các nitrosamin (nhất là N’- nitrosonornicotine) có thuốc lá nhai và hít. Ở nước ta, 88% bệnh nhân nam ung thư hốc miệng có thói quen hút thuốc (Bệnh viện Ung Bướu Tp.HCM, 2005-2006) [9]. Theo tổng kết của Masberg và c.s. (1989), nguy cơ ung thư hốc miệng tăng gấp 2 đến 4 lần nếu nghiện hút thuốc, gấp 2 đến 3 lần nếu nghiện rượu, nhưng tăng 6 đến 15 lần nếu kết hợp cả hai. Ở nước ta, 76,6% bệnh nhân nam ung thư hốc miệng có thói quen hút thuốc và uống rượu (Bệnh viện Ung Bướu Tp.HCM, 2005-2006) [9]. Nhai trầu là một trong những yếu tố nguy cơ ung thư hốc miệng quan trọng nhất ở các nước có thói quen này phổ biến. Trong thành phần miếng trầu, cau là yếu tố sinh ung thư chính. Tổng kết tại Bệnh viện Ung Bướu Tp.HCM ghi nhận tỉ lệ bệnh nhân nữ UTHM có thói quen nhai trầu là 76,1% (1993-1996) [9]. Candida albicans có thể là một nguyên nhân do sản xuất chất gây ung thư Nnitrosobenzylmethylamine. Trước đây, đã có lúc người ta cho rằng nhiễm xoắn khuẩn giang mai là nguyên nhân chủ yếu của ung thư lưng lưỡi. Tuy nhiên hiện nay ít có bằng chứng về sự liên quan này. Một số nghiên cứu tìm thấy vi rút bướu nhú người (human papillomavirus) (HPV) týp 16 và 18 trong UTHM. Tỷ lệ HPV khá cao trong UTHM như ở Ấn Độ (74%). Cơ chế gây ung thư là protein E6 của HPV phân hủy protein p53, và protein E7 của HPV, hủy protein Rb của tế bào. . . Bức xạ cực tím do phơi nắng quá độ được xem có liên quan đến ung thư da, ung thư môi. Tia cực tím làm tổn thương DNA bằng cách tạo ra liên kết chéo, làm gãy đứt chuỗi đơn và chuỗi đôi DNA và thay thế nucleotide. Kích thích mạn tính thường được xem như là yếu tố biến đổi hơn là yếu tố khởi phát UTHM. Chấn thương cơ học do hàm giả không khít sát, cạnh răng bén nhọn do vỡ hay mòn răng, vệ sinh răng miệng kém hầu như không gây ra UTHM. Tuy nhiên, nếu ung thư bắt đầu được từ một nguyên nhân khác thì những yếu tố này thúc đẩy nhanh quá trình sinh ung thư. Mặc dù tình trạng dinh dưỡng kém liên quan UTHM, nhưng chỉ có một yếu tố dinh dưỡng thuyết phục là sự thiếu sắt trong hội chứng Plummer-Vinson. Hội chứng này xảy ra ở nữ tuổi trung niên, biểu hiện lưỡi đỏ đau, teo niêm mạc, khó nuốt và nguy cơ ung thư miệng-hầu. Nguy cơ ung thư tế bào gai hốc miệng và lymphôm tăng ở những người điều trị ức chế miễn dịch sau khi ghép tạng. AIDS cũng bị nghi ngờ là khiến cho bệnh nhân dễ bị ung thư nhưng vẫn còn thiếu bằng chứng. 1.1.3. Bệnh sinh ung thƣ hốc miệng Quá trình sinh ung thư là một quá trình phát triển dòng tế bào đột biến có tiềm năng ác tính gia tăng, và là một tiến trình đa giai đoạn. UTHM tiến triển qua hai giai đoạn sinh học quan trọng. Đầu tiên mất kiểm soát chu trình tế bào và giảm sự chết tế bào theo lập trình. Giai đoạn tiếp theo là tăng sự di động tế bào bướu dẫn đến xâm lấn và di căn. Cả hai giai đoạn do sự hoạt hóa các oncogen và sự bất hoạt các gen đè nén bướu (suppressor gen). Các oncogen, hay proto-oncogen ở tình trạng bình thường, mã hóa các protein điều hòa các chức năng của tế bào bình thường theo kiểu dương. Biến đổi oncogen làm tăng biểu hiện quá mức protein của gen này, tạo ra dòng tế bào có tiềm năng tăng trưởng, di động. Các gen đè nén bướu mã hóa các protein điều hòa các chức năng của tế bào bình thường theo kiểu âm. Biến đổi các gen này cần thiết để “nhã phanh” cho tế bào sinh sản. UTHM xuất phát từ sự tích lũy một số biến đổi của các gen mã hóa các protein kiểm soát chu trình tế bào, sự sống còn tế bào, sự di động tế bào, sự dẫn truyền tín . . hiệu bên trong tế bào và sự sinh mạch. Sự hình thành và phát triển UTHM là do sự mất kiểm soát các quá trình này. 1.1.4. Đặc điểm ung thƣ hốc miệng 1.1.4.1. Tổn thƣơng tiền ung thƣ hốc miệng. Nhiều UTHM xuất hiện trên nền niêm mạc đã bị biến đổi sẵn là tổn thương tiền ung thư. Tiền ung thư là bệnh trạng chưa có đặc điểm của ung thư xâm lấn nhưng trong quá trình tiến triển có nguy cơ ung thư cao hơn ở mô bình thường [29]. Năm 2005, khái niệm về tiền ung thư, cùng với các vấn đề xung quanh phân loại và định nghĩa, nguyên nhân, chẩn đoán và xử trí đã được thảo luận tại cuộc họp các chuyên gia về ung thư và tiền ung thư hốc miệng. Thông qua sự đồng thuận, thuật ngữ “rối loạn có tiềm năng hóa ác” đã được lựa chọn để truyền đạt thực tế là không phải tất cả các tổn thương tiền ung thư sẽ chuyển thành ung thư mà là các tổn thương này có khả năng biến đổi ác tính . Các tổn thương có tiềm năng hóa ác được phân thành hai nhóm: nhóm có nguy cơ ung thư thấp (bao gồm bạch sản, liken phẳng, viêm môi xơ hóa do ánh nắng, xơ hóa dưới niêm mạc miệng) và nhóm có nguy cơ ung thư cao (hồng sản) [29]. Cho đến nay bạch sản là loại tổn thương có tiềm năng hóa ác phổ biến nhất. Theo Hiệp hội Ung thư Mỹ, khoảng 25% bạch sản phát triển thành ung thư, nhất là khi biểu hiện nghịch sản nặng. Cũng theo Hiệp hội Ung thư Mỹ, đa số hồng sản đã là ung thư tại thời điểm sinh thiết [19]. UTHM gồm các bệnh lý ác tính đa dạng, có nguồn gốc và biểu hiện khác nhau (như ung thư biểu mô, ung thư tuyến nước bọt, sarcoma mô mềm, melanoma); trong đó carcinoma tế bào gai phổ biến nhất, chiếm 90-95% các trường hợp, do đó UTHM hầu như được xem là ung thư tế bào gai hay ung thư niêm mạc miệng (UTNMM). Đa số có độ biệt hóa cao hay vừa [89]. UTHM bao gồm các ung thư tại các vị trí môi, niêm mạc má, lưỡi (2/3 trước), nướu răng, sàn miệng, khẩu cái cứng và vùng hậu hàm. 1.1.4.2. Dấu chứng lâm sàng Những dấu chứng gợi ý UTHM [86]: vết loét không lành, mảng trắng/đỏ, tổn thương chồi u, cứng lưỡi, dày niêm mạc, đau tai, nổi hạch cổ nhất là nhiều hạch dính, . . cứng, to nhanh, răng lung lay không rõ nguyên nhân. Bệnh nhân ung thư niêm mạc má thường ít triệu trứng hơn và do đó thường đến khám giai đoạn trễ hơn ung thư lưỡi. 1.1.4.3. Chẩn đoán giai đoạn lâm sàng Bảng 1.1. Xếp hạng lâm sàng của UTHM (theo UICC 2009) [106] T: bướu nguyên phát Tx : không tìm thấy bướu nguyên phát T0: không có bướu nguyên phát Tis: carcinoma tại chỗ T1: bướu có kích thước nhỏ hơn hay bằng 2 cm T2: bướu có kích thước lớn hơn 2 cm và nhỏ hơn hay bằng 4 cm T3: bướu có kích thước lớn hơn 4 cm T4a: (môi) bướu xâm lấn xương, thần kinh xương ổ dưới, sàn miệng, da; (hốc miệng) bướu xâm lấn xương, cơ lưỡi, xoang hàm, da mặt T4b: bướu xâm lấn khoang cắn, xương bướm, nền sọ, động mạch cảnh trong N: hạch vùng Nx: không xác định được hạch vùng N0: không có hạch sờ được trên lâm sàng N1: một hạch cùng bên, kích thước nhỏ hơn 3 cm N2a: một hạch cùng bên, kích thước lớn hơn 3 cm và nhỏ hơn 6 cm b: nhiều hạch cùng bên, kích thước nhỏ hơn 6 cm c: hạch hai bên hay đối bên, kích thước nhỏ hơn 6 cm N3: hạch có kích thước lớn hơn 6 cm M: di căn xa Mx: không xác định được di căn xa M0: không có di căn xa M1: có di căn xa .