Tài liệu Khảo sát hiệu quả chỉnh liều kháng sinh trên bệnh nhân bệnh thận mạn đang lọc máu tại bệnh viện thống nhất

Bản quyền tài liệu này thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH ----------------- ĐÀO THỊ MAI ANH KHẢO SÁT HIỆU QUẢ CHỈNH LIỀU KHÁNG SINH TRÊN BỆNH NHÂN BỆNH THẬN MẠN ĐANG LỌC MÁU TẠI BỆNH VIỆN THỐNG NHẤT LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2017 Bản quyền tài liệu này thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH ----------------- ĐÀO THỊ MAI ANH KHẢO SÁT HIỆU QUẢ CHỈNH LIỀU KHÁNG SINH TRÊN BỆNH NHÂN BỆNH THẬN MẠN ĐANG LỌC MÁU TẠI BỆNH VIỆN THỐNG NHẤT Chuyên ngành: Dược lý – Dược lâm sàng Mã số: 60.72.04.05 LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC THẦY HƯỚNG DẪN: TS. BS. LÊ ĐÌNH THANH PGS. TS. ĐỖ THỊ HỒNG TƯƠI Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2017 Bản quyền tài liệu này thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM iii LỜI CAM ĐOAN Tôi cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi. Các số liệu, kết quả nêu trong luận văn là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác. Tác giả Bản quyền tài liệu này thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM iv TÓM TẮT KHẢO SÁT HIỆU QUẢ CHỈNH LIỀU KHÁNG SINH TRÊN BỆNH NHÂN BỆNH THẬN MẠN ĐANG LỌC MÁU TẠI BỆNH VIỆN THỐNG NHẤT Mục tiêu: Khảo sát hiệu quả chỉnh liều kháng sinh trên bệnh nhân bệnh thận mạn đang lọc máu. Phương pháp: nghiên cứu cắt ngang mô tả. Kết quả: Có 85,6% bệnh nhân được chỉ định kháng sinh cần hiệu chỉnh liều, trong đó có 61,3% bệnh nhân không được hiệu chỉnh liều. Tỷ lệ toa thuốc có kháng sinh cần chỉnh liều là 72,9%, trong đó có 55,6% toa thuốc không được hiệu chỉnh liều theo các khuyến cáo. Tỷ lệ điều trị thành công ở các bệnh nhân có chỉnh liều và không chỉnh liều tương ứng là 97% và 83%. Tỷ lệ bệnh nhân gặp biến cố bất lợi nghi ngờ do kháng sinh ở các bệnh nhân được chỉnh liều và không chỉnh liều lần lượt là 14,9% và 28,3%. Sự khác biệt về tỷ lệ thành công và biến cố bất lợi ở hai nhóm khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,05). Kết luận: Tỷ lệ sử dụng kháng sinh không phù hợp còn khá cao. Cần xem xét hiệu chỉnh liều kháng sinh ở bệnh nhân lọc máu để đảm bảo hiệu quả điều trị, giảm nguy cơ tác dụng phụ do thuốc và sự đề kháng của vi khuẩn cũng như tiết kiệm chi phí điều trị cho bệnh nhân. Sự can thiệp của dược sĩ là cần thiết trong việc tối ưu hóa liều kháng sinh sử dụng trên bệnh nhân lọc máu. Bản quyền tài liệu này thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM v ABSTRACT SURVEY ON THE EFFECTIVENESS OF ANTIBIOTIC DOSE ADJUSTMENT IN PATIENTS WITH CHRONIC KIDNEY DISEASE RECEIVING HEMODIALYSIS AT THONG NHAT HOSPITAL Objectives: Survey on the effectiveness of antibiotic dose adjustment in patients with chronic kidney disease receiving hemodialysis. Methods: Cross-sectional, descriptive study. Results: There were 85.6% patients prescribed antibiotics requiring dose adjustment, and 61.3% of these got inapproriate doses. Dose adjustment was required for 72.9% antibiotic prescriptions of which 55.6% doses were not adjusted according to the guidelines. Among patients received antibiotics requiring dose adjustment, the treatment success rates of patients got dose adjusment and no dose adjustment were 97% and 83%, respectively. The proportions of patients with suspected antibiotic-related adverse events in two dosing groups were 14.9% and 28.3%, respectively. These differences were statistically significant (p < 0.05). Conclusions: Incidence of inappropriate antibiotics dosage prescribed to the hemodialysis patients was still high. Antibiotic dose adjustment should be considered in hemodialysis patients to ensure treatment efficacy, reduce risk of antibiotic-related adverse events and bacterial resistance as well as save drug costs. This requires pharmacists’ interventions to optimize antimicrobial doses in patients receiving hemodialysis. Bản quyền tài liệu này thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM vi MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT ............................................. viii DANH MỤC CÁC BẢNG.........................................................................................ix ĐẶT VẤN ĐỀ.............................................................................................................1 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU .....................................................................3 1.1. BỆNH THẬN MẠN ............................................................................................ 3 1.1.1. Định nghĩa và phân loại .................................................................................... 3 1.1.2. Cơ chế bệnh sinh ............................................................................................... 4 1.1.3. Chẩn đoán bệnh thận mạn .................................................................................4 1.1.4. Điều trị bệnh thận mạn ...................................................................................... 5 1.2. KHÁNG SINH .....................................................................................................7 1.2.1. Định nghĩa và phân loại .................................................................................... 7 1.2.2. Nguyên tắc sử dụng kháng sinh ........................................................................8 1.2.3. Tình trạng đề kháng kháng sinh ........................................................................9 1.3. SỬ DỤNG KHÁNG SINH Ở BỆNH NHÂN BỆNH THẬN MẠN .................10 1.3.1. Dược động học của kháng sinh ở bệnh nhân bệnh thận mạn .......................... 10 1.3.2. Hiệu chỉnh liều kháng sinh ở bệnh nhân bệnh thận mạn ................................ 11 1.3.3. Sử dụng kháng sinh ở bệnh nhân lọc máu ...................................................... 12 1.3.4. Tác dụng phụ của kháng sinh ở bệnh nhân bệnh thận mạn ............................ 13 1.3.5. Một số kháng sinh sử dụng trên bệnh nhân bệnh thận mạn ............................ 14 1.4. MỘT SỐ NGHIÊN CỨU KHẢO SÁT VIỆC SỬ DỤNG KHÁNG SINH TRÊN BỆNH NHÂN BỆNH THẬN MẠN ............................................................. 18 CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........................... 20 2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU ...........................................................................20 2.1.1. Tiêu chuẩn nhận mẫu ...................................................................................... 20 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ .......................................................................................... 20 2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU......................................................................20 2.2.1. Cỡ mẫu ............................................................................................................20 Bản quyền tài liệu này thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM vii 2.2.2. Thiết kế nghiên cứu ......................................................................................... 20 2.3. PHƯƠNG PHÁP ĐÁNH GIÁ ...........................................................................21 2.3.1. Phương pháp tiến hành .................................................................................... 21 2.3.2. Cơ sở dữ liệu đánh giá .................................................................................... 22 2.3.3. Các biến số trong nghiên cứu ..........................................................................23 2.3.4. Phương pháp xử lý số liệu ...............................................................................24 2.3. VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU.................................................25 CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ................................................................ 26 3.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA DÂN SỐ NGHIÊN CỨU......................................26 3.1.1. Phân bố bệnh nhân theo tuổi và giới ............................................................... 26 3.1.2. Phân bố bệnh nhân theo bệnh lý kèm theo...................................................... 27 3.1.3. Phân bố bệnh nhân theo độ lọc cầu thận ......................................................... 29 3.1.4. Phân bố bệnh nhân theo nguyên nhân dùng kháng sinh .................................30 3.1.5. Các xét nghiệm chẩn đoán nhiễm trùng .......................................................... 33 3.2. KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG KHÁNG SINH .....................................37 3.2.1. Tình hình sử dụng kháng sinh .........................................................................37 3.2.2. Tình hình hiệu chỉnh liều kháng sinh .............................................................. 41 3.3. KHẢO SÁT HIỆU QUẢ CHỈNH LIỀU KHÁNG SINH ..................................50 3.3.1. Kết quả điều trị ................................................................................................ 50 3.3.2. Biến cố bất lợi .................................................................................................52 KẾT LUẬN ...............................................................................................................55 KIẾN NGHỊ ..............................................................................................................57 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC Bản quyền tài liệu này thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM viii DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT Chữ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt ADE Adverse Drug Event Biến cố bất lợi do thuốc AUC Area Under the Curve Diện tích dưới đường cong AVF Arteriovenous Fistula Thông nối động tĩnh mạch AVG Arteriovenous Graft Ghép động tĩnh mạch BN Bệnh nhân BTM Bệnh thận mạn Cmax Nồng độ tối đa CRP C Reactive Protein CTNT Protein phản ứng C Chạy thận nhân tạo CVC Central Venous Catheter Cầu nối tĩnh mạch trung tâm eGFR estimated Glomerular Filtration Rate Độ lọc cầu thận ước tính Đường tĩnh mạch IV KDIGO Kidney Disease Improving Global Outcomes KS Hội đồng lượng giá cải thiện hiệu quả điều trị bệnh thận thế giới Kháng sinh MDRD Modification of Diet in Renal Disease MIC Minimal Inhibitory Concentration Nồng độ kháng sinh tối thiểu ức chế vi khuẩn MRSA Methicillin Resistant Staphylococcus aureus Tụ cầu kháng methicillin PCT Procalcitonin PO Đường uống T1/2 Thời gian bán hủy VAT Vascular Access Infection Nhiễm trùng cầu nối động tĩnh mạch WBC White Blood Cell Bạch cầu Bản quyền tài liệu này thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM ix DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh thận mạn ........................................................ 3 Bảng 1.2. Phân loại bệnh thận mạn dựa vào độ lọc cầu thận theo KDIGO 2012 ......3 Bảng 1.3. Phân loại kháng sinh theo thông số dược động - dược lực ........................ 7 Bảng 3.1. Phân bố bệnh nhân theo tuổi và giới ........................................................ 26 Bảng 3.2. Số lượng bệnh kèm theo ...........................................................................27 Bảng 3.3. Phân bố bệnh nhân theo bệnh lý kèm theo ...............................................27 Bảng 3.4. Phân bố bệnh nhân theo độ lọc cầu thận .................................................. 29 Bảng 3.5. Độ lọc cầu thận trung bình theo nhóm tuổi ..............................................30 Bảng 3.6. Phân bố bệnh nhân theo số lượng nhiễm trùng ........................................30 Bảng 3.7. Tình trạng nhiễm trùng của bệnh nhân .................................................... 31 Bảng 3.8. Các xét nghiệm chẩn đoán nhiễm trùng ................................................... 33 Bảng 3.9. Kết quả cấy vi khuẩn ................................................................................34 Bảng 3.10. Đặc điểm vi sinh vật phân lập ................................................................ 35 Bảng 3.11. Số lượng kháng sinh sử dụng trong nghiên cứu .....................................37 Bảng 3.12. Các nhóm kháng sinh được chỉ định trong điều trị ................................ 38 Bảng 3.13. Các kháng sinh được chỉ định trong điều trị .........................................39 Bảng 3.14. Đường sử dụng kháng sinh ....................................................................40 Bảng 3.15. Thời gian sử dụng kháng sinh ................................................................ 41 Bảng 3.16. Tỷ lệ bệnh nhân được chỉ định kháng sinh cần chỉnh liều ..................... 41 Bảng 3.17. Tỷ lệ bệnh nhân được hiệu chỉnh liều kháng sinh..................................41 Bảng 3.18. Tỷ lệ bệnh nhân được chỉnh liều theo nhóm độ lọc cầu thận.................42 Bảng 3.19. So sánh tỷ lệ hiệu chỉnh liều thuốc ở các nghiên cứu ............................ 43 Bảng 3.20. Tỷ lệ toa thuốc chỉnh liều của các kháng sinh .......................................44 Bảng 3.21. Kết quả điều trị của bệnh nhân ............................................................... 50 Bảng 3.22. Kết quả điều trị theo tình trạng nhiễm trùng ..........................................50 Bảng 3.23. Kết quả điều trị theo độ lọc cầu thận...................................................... 51 Bản quyền tài liệu này thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM x Bảng 3.24. Kết quả điều trị theo số ngày điều trị kháng sinh...................................51 Bảng 3.25. Kết quả điều trị của các bệnh nhân sử dụng kháng sinh cần chỉnh liều.51 Bảng 3.26. Biến cố bất lợi có thể liên quan đến kháng sinh ....................................52 Bảng 3.27. So sánh tỷ lệ ADE ở bệnh nhân chỉnh liều và không chỉnh liều ............53 Bản quyền tài liệu này thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Hiện nay, tỷ lệ người mắc các bệnh lý liên quan đến thận đang có xu hướng ngày càng gia tăng. Tại Mỹ, khoảng 26 triệu người có chức năng thận bị suy giảm hoặc có albumin niệu, phần lớn do đái tháo đường, tăng huyết áp, bệnh lý tim mạch [27]. Bệnh thận mạn đang ngày càng được công nhận là một vấn đề y tế toàn cầu. Theo thông điệp từ ngày thận thế giới được tổ chức hàng năm bắt đầu từ tháng 3/2006 gửi tới cộng đồng, các tổ chức y tế chính phủ, bác sĩ, chuyên gia y tế, bệnh nhân và gia đình, bệnh thận mạn được mô tả là “phổ biến, nguy hại và có thể điều trị” [45]. Năm 2010, bệnh thận mạn được xếp thứ 18 trong danh sách các nguyên nhân gây tử vong trên toàn thế giới, tăng 9 bậc so với năm 1990 [36]. Trên 2 triệu người trên toàn thế giới hiện đang được điều trị bằng các phương pháp lọc máu và ghép thận, tuy nhiên con số này mới chỉ thể hiện được khoảng 10% tổng số bệnh nhân bệnh thận mạn cần điều trị để duy trì sự sống [19]. Phần lớn bệnh nhân được điều trị đến từ các nước phát triển, được tiếp cận với nền y tế hiện đại và chế độ chăm sóc sức khỏe tốt. Trên thực tế, có khoảng 56% bệnh nhân được điều trị thay thế thận tập trung ở 5 quốc gia: Mỹ, Nhật Bản, Brazil, Ý và Đức, đại diện cho 12% dân số toàn cầu. Trong khi đó, có 112 quốc gia đại diện cho số dân 600 triệu người không có khả năng chi trả chi phí điều trị này, điều này dẫn đến 1 triệu ca tử vong mỗi năm do suy thận giai đoạn cuối trên toàn thế giới [25]. Bệnh thận mạn đang thực sự trở thành gánh nặng kinh tế của các quốc gia trên thế giới. Tại Mỹ, chi phí điều trị bệnh thận mạn chiếm khoảng 5,8% ngân sách y tế năm 2000 và tăng lên 16% vào năm 2009 [27]. Tại Việt Nam, hiện chưa có thống kê đầy đủ về tỷ lệ bệnh nhân bệnh thận mạn. Nghiên cứu của Võ Tam (2004) cho thấy tỷ lệ suy thận mạn tại Thừa Thiên Huế là 0,92% [10]. Theo báo cáo của tác giả Nguyễn Tất Thắng, tổng số bệnh nhân được điều trị thay thế thận năm 2010 là 11.800 bệnh nhân, trong đó 80,5% bệnh nhân chạy thận nhân tạo, 11,8% bệnh nhân thẩm phân phúc mạc và 7,6% bệnh nhân ghép thận [11]. Mặc dù chưa có nhiều công trình nghiên cứu ở Việt Nam, tuy Bản quyền tài liệu này thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 2 nhiên cũng như nhiều nước đang phát triển khác, bệnh thận mạn đang là một vấn đề rất cần được quan tâm. Kháng sinh là nhóm thuốc được sử dụng nhiều trên lâm sàng, đặc biệt đối với bệnh nhân bệnh thận mạn cần điều trị thay thế thận (lọc máu hoặc ghép thận) vì biến chứng thường gặp là nhiễm trùng. Tuy nhiên, dược động học của kháng sinh trên bệnh nhân suy thận thay đổi, do những biến đổi trong quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ, có thể dẫn tới gia tăng thời gian bán thải của một số thuốc, gây tích lũy thuốc và dẫn đến độc tính. Do đó, cần phải hiệu chỉnh liều kháng sinh để đảm bảo hiệu quả điều trị, giảm tỉ lệ tử vong do đề kháng kháng sinh và giảm tác dụng phụ. Vì vậy, đề tài “Khảo sát hiệu quả chỉnh liều kháng sinh trên bệnh nhân bệnh thận mạn đang lọc máu tại Bệnh viện Thống Nhất” được thực hiện với các mục tiêu cụ thể sau: 1. Khảo sát đặc điểm của bệnh nhân bị bệnh thận mạn đang lọc máu tại khoa Nội thận – Lọc máu Bệnh viện Thống Nhất. 2. Khảo sát tình hình sử dụng kháng sinh ở bệnh nhân bệnh thận mạn đang lọc máu tại khoa Nội thận – Lọc máu Bệnh viện Thống Nhất. 3. Khảo sát hiệu quả điều trị của việc hiệu chỉnh liều kháng sinh trên bệnh nhân bệnh thận mạn đang lọc máu. Bản quyền tài liệu này thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 3 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. BỆNH THẬN MẠN 1.1.1. Định nghĩa và phân loại Theo Hội Thận học quốc tế (KDIGO 2012), bệnh thận mạn được xác định khi có những bất thường về cấu trúc và chức năng thận hoặc độ lọc cầu thận GFR < 60 ml/phút/1,73 m2 (từ giai đoạn 3a đến giai đoạn 5), tồn tại kéo dài trên 3 tháng [54]. Bảng 1.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh thận mạn - Albumin niệu (albumin niệu ≥ 30 mg/24 giờ; tỉ số albumin/ creatinin ≥ 30 mg/g hoặc 3 mg/mmol). - Bất thường tổng phân tích nước tiểu. Những bằng chứng tổn - Rối loạn điện giải hoặc các bất thường khác do tổn thương thận thương ống thận. - Bất thường phát hiện bằng mô học. - Bất thường về cấu trúc dựa trên hình ảnh học. - Tiền sử ghép thận. Giảm độ lọc cầu thận GFR < 60 ml/phút/1,73 m2 Theo KDIGO 2012, bệnh thận mạn được chia thành 5 giai đoạn dựa vào độ lọc cầu thận được trình bày trong Bảng 1.2. Bảng 1.2. Phân loại bệnh thận mạn dựa vào độ lọc cầu thận theo KDIGO 2012 Giai đoạn GFR (ml/phút/1,73m2) 1 ≥ 90 2 60 – 89 GFR giảm nhẹ 3a 45 – 59 GFR giảm nhẹ - trung bình 3b 30 – 44 GFR giảm trung bình – nặng 4 15 – 29 GFR giảm nặng 5 < 15 Mô tả GFR bình thường hoặc tăng Suy thận Bản quyền tài liệu này thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 4 1.1.2. Cơ chế bệnh sinh Cơ chế bệnh sinh của bệnh thận mạn được giải thích dựa trên cơ sở lý luận của thuyết Nephron nguyên vẹn [17]. Cho dù tổn thương khởi phát ở cầu thận, hệ mạch thận, hay tổ chức ống kẽ thận thì các nephron bị thương tổn nặng cũng sẽ bị loại trừ khỏi vai trò chức năng sinh lý. Vì vậy, chức năng của thận chỉ được đảm nhiệm bởi các nephron nguyên vẹn còn lại. Tuy nhiên, số lượng các nephron này tiếp tục giảm dần do tiến triển của bệnh, dẫn đến suy giảm chức năng điều hòa nội môi và nội tiết của thận. Từ đó sẽ gây ra các hậu quả như rối loạn chuyển hóa, rối loạn cân bằng nước - điện giải, rối loạn bài tiết hormon. Bệnh thận mạn tiến triển nhanh hay chậm phụ thuộc vào nguyên nhân, các đợt tiến triển nặng lên của bệnh và chế độ điều trị. 1.1.3. Chẩn đoán bệnh thận mạn Chẩn đoán bệnh thận mạn bao gồm: xác định sự mạn tính của bệnh thận, chẩn đoán nguyên nhân gây bệnh, đánh giá và theo dõi chức năng thận [3]. Xác định sự mạn tính của bệnh thận Đây là điều cần thiết vì suy thận cấp tính có nhiều cơ hội hồi phục hơn suy thận mạn tính. Nhiều yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng có thể ảnh hưởng đến bệnh thận mạn như: - Tiền sử các bệnh lý về thận. - Tiểu đêm có thể là biểu hiện của rối loạn cô đặc nước tiểu và xuất hiện tương đối sớm trong tiến triển của suy thận mạn. - Ngứa. - Thiếu máu đẳng sắc, đẳng bào. - Teo thận hai bên trên hình ảnh học. Đôi khi có thể không có triệu chứng điển hình mặc dù suy thận đã rất tiến triển [3]. Chẩn đoán nguyên nhân gây bệnh Mục tiêu của việc tìm ra nguyên nhân gây bệnh là điều trị ngăn ngừa tổn thương thận diễn tiến. Tuy nhiên, điều này không phải lúc nào cũng thực hiện được [3]. Khi thận đã teo, mức lọc cầu thận dưới 20-30 ml/phút/1,73 m2, việc chẩn đoán nguyên nhân ít có hiệu quả trong điều trị bệnh căn nguyên và thường bệnh nhân cũng không có chỉ định sinh thiết thận trong giai đoạn này. Tuy nhiên, việc biết căn nguyên ở Bản quyền tài liệu này thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 5 suy thận mạn giai đoạn cuối vẫn có giá trị trong dự đoán tiên lượng bệnh thận tái phát sau ghép thận để chọn phương thức điều trị thay thế thận [5]. Đánh giá chức năng thận Chức năng thận thường được đánh giá dựa vào nồng độ và độ thanh thải creatinin. Sự sản xuất creatinin không đổi và tỷ lệ thuận với khối lượng của cơ. Creatinin được thải trừ chủ yếu qua lọc ở cầu thận nhưng cũng có một lượng nhỏ được bài tiết từ ống thận. Trừ khi có cung cấp một lượng protein quan trọng hay ly giải cơ, sự tăng cao của creatinin phản ánh sự giảm độ lọc cầu thận. Độ thanh thải creatinin là phương pháp chính xác hơn để xác định độ lọc cầu thận theo công thức CockroftGault dựa vào khối lượng cơ thể, tuổi và nồng độ creatinin huyết thanh. Ngoài ra có thể đánh giá độ lọc cầu thận dựa trên độ thanh thải cystatin C hoặc theo công thức Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) có thể chính xác hơn nhưng chưa áp dụng rộng rãi [3]. 1.1.4. Điều trị bệnh thận mạn Mục tiêu của điều trị bệnh thận mạn là làm chậm diễn tiến bệnh thông qua làm chậm tốc độ giảm mức lọc cầu thận, ngăn chặn các tổn thương thận từ các yếu tố bên ngoài và hạn chế các biến chứng của bệnh thận mạn. Điều trị bệnh thận mạn giai đoạn 1-2 Ở giai đoạn này, bệnh nhân thường ít khi có biểu hiện lâm sàng. Có thể phát hiện sự bất thường trong nước tiểu như tiểu máu hoặc protein niệu phụ thuộc vào nguyên nhân gây suy thận. Mục tiêu điều trị là làm giảm protein niệu càng nhiều càng tốt vì protein niệu là dấu hiệu của giảm độ lọc cầu thận. Một số nghiên cứu báo cáo cứ giảm 1 g protein niệu trong 3-6 tháng thì tốc độ giảm GFR chậm lại 1-2 ml/phút/năm. Trong bệnh thận mạn, sự giảm GFR tự nhiên là 5-10 ml/phút/năm. Tăng huyết áp xảy ra ở 30-60% bệnh nhân bệnh thận mạn giai đoạn 1 và 2. Tỷ lệ suy giảm chức năng thận tăng lên khi có tăng huyết áp và do đó điều hòa huyết áp góp phần làm chậm diễn tiến suy thận. Do đó, bước khởi đầu trong điều trị bệnh thận mạn giai đoạn 1, 2 nên bao gồm các thuốc nhóm ức chế men chuyển hoặc chẹn thụ thể angiotensin II. Các thuốc này có thể chỉ định ngay cả ở những bệnh nhân Bản quyền tài liệu này thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 6 không bị tăng huyết áp do tác dụng làm giảm protein niệu và giảm tác động của aldosteron. Bước tiếp theo trong điều trị bệnh thận mạn ở giai đoạn này là giảm lượng natri đưa vào cơ thể (3-6 g muối/ngày) vì khả năng bài tiết natri ở các đối tượng này bị giới hạn bởi chức năng thận. Ngoài ra người bệnh nên uống đủ 2-3 lít nước mỗi ngày để đảm bảo lưu lượng nước tiểu và ngăn ngừa tình trạng mất nước. Tuy nhiên lượng nước đưa vào nên được kiểm soát để tránh gây quá tải tuần hoàn. Có thể sử dụng thuốc lợi tiểu để giảm sự ứ dịch ngoại bào, hạ huyết áp và giảm protein niệu ở các bệnh nhân này. Béo phì và hút thuốc lá là hai yếu tố góp phần thúc đẩy tiến triển tổn thương thận. Tăng lipid máu có thể gặp ở các bệnh nhân bệnh thận mạn nhẹ/ trung bình, nhóm thuốc statin có thể được dùng để điều trị nhưng nên bắt đầu bằng liều thấp để tránh tác dụng phụ trên cơ [63]. Điều trị bệnh thận mạn giai đoạn 3-5 Trong các giai đoạn này, mục tiêu điều trị là giảm các biến chứng gây ra bởi bệnh thận như hội chứng urê huyết, thiếu máu, rối loạn chuyển hóa xương và nhiễm toan chuyển hóa. Tăng kali huyết rất thường xảy ra ở các bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn 4 và 5. Chế độ ăn hạn chế kali (các loại hạt, chocolate, trái cây) là cần thiết, ngoài ra có thể sử dụng các chất gắn kết (kayexalat kết hợp với sorbitol) và thuốc lợi tiểu quai (furosemid). Thiếu máu cũng thường gặp ở các bệnh nhân này do sự giảm sản xuất erythropoietin từ thận. Liều điều trị erythropoietin phải được dựa trên cân nặng của bệnh nhân và mục tiêu hemoglobin đạt được nên trong khoảng 11-12 g/dl. Chuyển hóa xương và khoáng chất thay đổi đặc trưng bởi sự tăng phosphat, giảm canxi huyết, giảm vitamin D và tăng hormon tuyến cận giáp. Do đó cần hạn chế phosphat trong chế độ ăn hoặc sử dụng các chất gắn kết phosphat và bổ sung vitamin D (calcitriol). Ngoài ra, bệnh nhân ở giai đoạn này còn có nguy cơ nhiễm toan do sự bài tiết ion H+ không đủ so với sự sản xuất acid nội sinh và ngoại sinh. Điều trị nhiễm toan chuyển hóa nên được bắt đầu khi nồng độ bicarbonat huyết thanh dưới 20 mmol/l hoặc khi có các triệu chứng ngay cả khi nồng độ bicarbonat còn cao. Có thể sử dụng calci carbonat hoặc thay thế bằng natri bicarbonat hay natri Bản quyền tài liệu này thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 7 acetat. Tình trạng nhiễm toan nặng không đáp ứng với điều trị nội khoa được xem là dấu hiệu để xem xét điều trị thay thế thận. Hiện nay có ba phương pháp điều trị thay thế thận: chạy thận nhân tạo, thẩm phân phúc mạc và ghép thận. Mỗi phương pháp có những ưu, nhược điểm khác nhau do đó bác sĩ cần tư vấn cho người bệnh và gia đình của họ để quyết định lựa chọn phương pháp thay thế thận an toàn và phù hợp với điều kiện cho phép của bệnh nhân [63]. 1.2. KHÁNG SINH 1.2.1. Định nghĩa và phân loại Theo hướng dẫn sử dụng kháng sinh của Bộ Y tế năm 2015, kháng sinh được định nghĩa là những chất kháng khuẩn được tạo ra bởi các chủng vi sinh vật (vi khuẩn, nấm, Actinomycetes), có tác dụng ức chế sự phát triển của các vi sinh vật khác. Có nhiều cách phân loại kháng sinh như phân loại theo phổ tác dụng (kháng sinh phổ rộng và kháng sinh có phổ chọn lọc), theo phương thức tác dụng (kháng sinh diệt khuẩn và kháng sinh kìm khuẩn), theo cấu trúc hóa học hoặc phân loại theo tính chất dược lực - dược động của kháng sinh [2]. Bảng 1.3. Phân loại kháng sinh theo thông số dược động - dược lực Chỉ số dược động/dược lực Phân loại kháng sinh Nhóm đại diện liên quan đến hiệu quả Kháng sinh diệt khuẩn phụ Beta-lactam thuộc thời gian và có tác dụng T > MIC hậu kháng sinh ngắn hoặc không có Kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ và có tác dụng hậu kháng sinh trung bình tới kéo dài Aminoglycosid Fluoroquinolon Daptomycin Metronidazol Kháng sinh diệt khuẩn phụ Macrolid thuộc thời gian và có tác dụng Clindamycin hậu kháng sinh trung bình Glycopeptid Tetracyclin Cmax/MIC và AUC/MIC AUC/MIC Bản quyền tài liệu này thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 8 1.2.2. Nguyên tắc sử dụng kháng sinh Lựa chọn kháng sinh Lựa chọn kháng sinh phụ thuộc hai yếu tố: người bệnh và vi khuẩn gây bệnh. Yếu tố liên quan đến người bệnh gồm: tuổi, tiền sử dị ứng, chức năng gan - thận, tình trạng suy giảm miễn dịch, mức độ nặng của bệnh, thời kỳ mang thai - cho con bú (đối với nữ giới), yếu tố di truyền… Yếu tố vi khuẩn gồm: loại vi khuẩn, độ nhạy cảm với kháng sinh của vi khuẩn, vị trí gây nhiễm trùng. Liều dùng của kháng sinh phụ thuộc nhiều yếu tố: tuổi người bệnh, cân nặng, chức năng gan - thận, mức độ nặng của bệnh. Đường uống được ưu tiên vì tính tiện dụng, an toàn và giá thành rẻ. Cần lưu ý chọn kháng sinh có sinh khả dụng cao và ít bị ảnh hưởng bởi thức ăn. Đường tiêm chỉ được dùng trong những trường hợp khi khả năng hấp thu qua đường tiêu hoá bị ảnh hưởng, bệnh nhân không thể uống được, hoặc khi cần nồng độ kháng sinh trong máu cao, khó đạt được bằng đường uống. Tuy nhiên, cần xem xét chuyển ngay sang đường uống khi có thể. Thời gian điều trị phụ thuộc nhiều yếu tố như tình trạng nặng nhẹ của bệnh nhân, tác nhân gây bệnh, nơi nhiễm trùng và tình trạng miễn dịch của bệnh nhân nên rất khó quy định thời gian điều trị cụ thể. Trường hợp nhiễm khuẩn nhẹ và trung bình thường đạt kết quả sau 7-10 ngày nhưng những trường hợp nhiễm khuẩn nặng thì đợt điều trị kéo dài hơn. Một số bệnh nhiễm khuẩn chỉ cần một đợt ngắn như nhiễm khuẩn tiết niệu sinh dục chưa biến chứng (khoảng 3 ngày, thậm chí một liều duy nhất) [2], [4]. Phối hợp kháng sinh Phối hợp kháng sinh nhằm các mục đích sau: - Ngăn chặn kháng thuốc khi sử dụng lâu dài. - Trong các bệnh nặng đe dọa tính mạng mà nguyên nhân chưa được biết. - Nhiễm trùng do vi khuẩn hỗn hợp, phối hợp kháng sinh trong trường hợp này để mỗi kháng sinh nhắm vào một vi khuẩn. - Tăng hiệu lực của kháng sinh. Tuy nhiên sự phối hợp kháng sinh cũng có nhiều bất lợi như tâm lý an tâm, không tích cực tìm tác nhân gây bệnh; dùng nhiều kháng sinh đồng nghĩa với tăng tác dụng Bản quyền tài liệu này thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 9 phụ hay tăng chi phí mà đôi khi hiệu quả trị liệu không tăng. Không nên phối hợp một kháng sinh kìm khuẩn và một kháng sinh diệt khuẩn vì sự phối hợp này gây tác dụng đối kháng; không phối hợp hai kháng sinh cùng cơ chế tác động vì có thể gây đề kháng chéo. Tốt nhất nên tìm tác nhân gây bệnh để chỉ sử dụng một kháng sinh mạnh nhất và hiệu quả nhất [4]. Tác dụng không mong muốn và độc tính khi sử dụng kháng sinh Tất cả các kháng sinh đều có thể gây ra tác dụng không mong muốn (Adverse Drug Reaction - ADR), do đó cần cân nhắc nguy cơ/lợi ích trước khi quyết định kê đơn. Gan và thận là hai cơ quan chính thải trừ thuốc, do đó sự suy giảm chức năng những cơ quan này dẫn đến giảm khả năng thải trừ kháng sinh, kéo dài thời gian lưu thuốc trong cơ thể, làm tăng nồng độ dẫn đến tăng độc tính. Do đó phải thận trọng khi kê đơn kháng sinh cho người cao tuổi, người suy giảm chức năng gan - thận và cần hiệu chỉnh lại liều lượng và/hoặc khoảng cách đưa thuốc theo chức năng gan - thận để tránh tăng nồng độ quá mức cho phép với những kháng sinh có độc tính cao trên gan và/hoặc thận. Với người bệnh suy thận, phải đánh giá chức năng thận theo độ thanh thải creatinin và hiệu chỉnh liều tương ứng. Với người bệnh suy gan, không có thông số hiệu chỉnh như người bệnh suy thận mà phải tuân theo hướng dẫn của nhà sản xuất, thường là căn cứ vào mức độ suy gan [2]. 1.2.3. Tình trạng đề kháng kháng sinh Tình trạng đề kháng kháng sinh của vi khuẩn có thể được phân loại là đề kháng tự nhiên và đề kháng thu được. Đề kháng tự nhiên do một số loài vi khuẩn không chịu tác dụng của một số kháng sinh nhất định. Đề kháng thu được do một biến cố di truyền là đột biến hoặc nhận được gen đề kháng để một vi khuẩn đang từ không có gen đề kháng trở thành có gen đề kháng, nghĩa là đang nhạy cảm trở thành có khả năng đề kháng kháng sinh. Nhiều nguyên nhân gây tình trạng kháng kháng sinh, trong đó việc lạm dụng kháng sinh trong y tế và nông nghiệp là yếu tố quan trọng nhất. Việc sử dụng kháng sinh không hợp lý, không hiệu quả đang là vấn đề ảnh hưởng ở mọi cấp độ chăm sóc y tế, là nguyên nhân làm tăng đáng kể chi phí khám chữa bệnh. Các biện pháp hạn chế gia tăng đề kháng kháng sinh: Bản quyền tài liệu này thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 10 - Hạn chế tăng đề kháng bằng sử dụng kháng sinh hợp lý: chỉ sử dụng kháng sinh khi bị bệnh nhiễm khuẩn, chọn đúng kháng sinh và đường dùng thuốc, sử dụng kháng sinh đúng liều lượng, đúng khoảng cách liều và đúng thời gian quy định, tuân thủ nguyên tắc phối hợp kháng sinh, có chiến lược quay vòng kháng sinh hợp lý. - Thực hiện tốt công tác kiểm soát nhiễm khuẩn: ngăn ngừa lây truyền vi khuẩn đề kháng giữa người bệnh với người bệnh, giữa người bệnh với nhân viên y tế hoặc ngăn ngừa lây lan từ môi trường trong các cơ sở chăm sóc y tế [2]. 1.3. SỬ DỤNG KHÁNG SINH Ở BỆNH NHÂN BỆNH THẬN MẠN Nhiễm trùng xảy ra trên 88% bệnh nhân suy thận cấp tính và 60% bệnh nhân suy thận mạn tính. Nhiễm trùng là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong ở bệnh nhân suy thận cấp và là nguyên nhân thứ hai ở bệnh nhân lọc máu. Do đó, bệnh nhân có tổn thương thận thường được điều trị bằng kháng sinh suốt đời và có thể gặp phản ứng có hại của thuốc [49]. Chức năng thận suy giảm có thể ảnh hưởng tới quá trình thải trừ thuốc ra khỏi cơ thể, dẫn đến nồng độ thuốc trong máu không thể dự đoán và có thể gây độc tính. Mặt khác, nếu nồng độ kháng sinh bị giới hạn bởi chức năng thận dẫn đến không đủ nồng độ tại nơi tác động, có thể dẫn đến thất bại điều trị, đặc biệt là trên bệnh nhân lọc máu do quá trình lọc có thể làm tăng độ thanh thải kháng sinh. 1.3.1. Dược động học của kháng sinh ở bệnh nhân bệnh thận mạn Hấp thu: Trong suy thận mạn, các yếu tố như buồn nôn, nôn, liệt dạ dày do đái tháo đường, phù nề ruột có thể làm giảm sự hấp thu thuốc qua đường tiêu hóa. Sự phân hủy urê thành amoniac bởi men urease, các antacid hoặc tác nhân kiềm hóa như bicarbonat và citrat làm tăng pH dịch vị, do đó làm giảm sinh khả dụng của các thuốc hấp thu trong môi trường acid. Ngoài ra, một số kháng sinh còn bị gắn kết bởi các antacid và chất kết dính phosphat là những thuốc thường sử dụng ở bệnh nhân suy thận. Sự chuyển hóa lần đầu tại gan có thể bị giảm trong hội chứng urê huyết, từ đó có thể làm tăng nồng độ của một số kháng sinh trong máu [31]. Phân bố: Thể tích phân bố của một số kháng sinh có thể tăng trên bệnh nhân suy thận do giảm liên kết giữa thuốc với protein huyết tương, làm tăng nồng độ thuốc tự do, dẫn tới thuốc sẽ gắn nhiều hơn vào nơi tác động. Mặt khác, thuốc cũng bị thải