Tài liệu Kết quả điều trị và tác dụng phụ của venlafaxine trên bệnh nhân rối loạn trầm cảm chủ yếu tại bệnh viện tâm thần tp. hồ chí minh

. BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH TRẦN THIỆN THẮNG KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ VÀ TÁC DỤNG PHỤ CỦA VENLAFAXINE TRÊN BỆNH NHÂN RỐI LOẠN TRẦM CẢM CHỦ YẾU TẠI BỆNH VIỆN TÂM THẦN TP. HỒ CHÍ MINH Ngành: NỘI KHOA (Tâm thần) Mã số: 8720107 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: TS.BS. NGÔ TÍCH LINH TP. HỒ CHÍ MINH – NĂM 2018 . . LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan: Bản luận văn tốt nghiệp này là công trình nghiên cứu thật sự của cá nhân, được thực hiện trên cơ sở nghiên cứu lý thuyết, kiến thức kinh điển, nghiên cứu xuất phát từ thực tiễn lâm sàng và dưới sự hướng dẫn của Tiến sĩ bác sĩ Ngô Tích Linh. Các số liệu, mô hình tính toán và kết quả trong luận văn là trung thực, chưa từng được công bố dưới bất kỳ hình thức nào trước đây. Người cam đoan Trần Thiện Thắng . . MỤC LỤC Trang phụ bìa Lời cam đoan Mục lục Danh mục từ viết tắt Danh mục các bảng Danh mục các hình vẽ đồ thị ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1 Chƣơng I TỔNG QUAN TÀI LIỆU .............................................................. 1 1.1 Trầm cảm ............................................................................................ 1 1.2 Các yếu tố nguy cơ của trầm cảm ....................................................... 3 1.3 Điều trị trầm cảm ................................................................................ 6 1.3.1 Các nhóm thuốc chống trầm cảm và cơ chế tác động ............ 6 1.3.2 Nguyên tắc điều trị chống trầm cảm ...................................... 7 1.4.3 Liều lượng và cách dùng ...................................................... 11 1.5 Các nghiên cứu về điều trị trầm cảm bằng venlafaxine.................... 12 1.5.1 Trong nước ........................................................................... 12 1.5.2 Nước ngoài ........................................................................... 13 Chƣơng II ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............. 15 2.1 Đối tượng nghiên cứu ....................................................................... 15 2.1.1 Tiêu chuẩn chọn ................................................................... 15 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ ............................................................... 15 2.2 Phương pháp nghiên cứu .................................................................. 16 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu .............................................................. 16 2.2.2 Phương pháp chọn mẫu ........................................................ 16 . . 2.3 Nội dung nghiên cứu ......................................................................... 16 2.4 Phương pháp thu thập số liệu ............................................................ 25 2.4.1 Các bước thu thập số liệu ..................................................... 25 2.4.2 Phương pháp hạn chế sai số ................................................. 26 2.5 Phương pháp xử lý số liệu và phân tích ............................................ 26 2.6 Đạo đức nghiên cứu .......................................................................... 27 Chƣơng III KẾT QUẢ .................................................................................. 28 3.1 Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu ................................................. 28 3.2 Kết quả điều trị và tác dụng phụ của thuốc ........................................ 35 3.3 Mối tương quan giữa các yếu tố và kết quả điều trị ......................... 40 3.4 Mối tương quan giữa các yếu tố và tỷ lệ tác dụng phụ của thuốc .... 43 Chƣơng IV BÀN LUẬN................................................................................ 47 4.1 Đặc điểm mẫu nghiên cứu ................................................................ 47 4.2 Kết quả điều trị và tác dụng phụ của thuốc....................................... 55 4.2.1 Kết quả điều trị ..................................................................... 55 4.2.2 Tỷ lệ ADR ............................................................................ 63 4.3 Tương quan giữa kết quả điều trị, tỷ lệ ADR và các yếu tố ............. 65 KẾT LUẬN .................................................................................................... 67 KIẾN NGHỊ ................................................................................................... 69 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC 1: BỘ CÂU HỎI NGHIÊN CỨU PHỤ LỤC 2: DANH SÁCH BỆNH NHÂN . . DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT Tiếng Việt CTC : Chống trầm cảm Tiếng Anh 5HT-1A : 5 Hydroxytryptamine 1A ADR : Adverse Drug Reaction (Phản ứng không mong muốn của thuốc) FDA : Food and Drug Administration (Cơ quan quản lý thực phẩm và dược phẩm Mỹ) HAMD : Hamilton Depression Rating Scale (Thang điểm đánh giá trầm cảm Hamilton) ICD : International Classification of Diseases (Phân loại quốc tế về bệnh) NASSA : Noradrenergic And Specific Serotonergic Antidepressant (Thuốc chống trầm cảm ức chế chuyên biệt serotonin và noradrenaline) NICE : National Institute for health and Care Excellence (Viện Y tế quốc gia về chất lượng điều trị - Anh Quốc) : Serotonin – Noradrenaline Reuptake Inhibitors SNRIs (Ức chế tái hấp thu chọn lọc serotonin và noradrenaline) SSRI : Selective Serotonin Reuptake Inhbitor (Ức chế tái hấp thu chọn lọc serotonin) WHO : World Health Organization (Tổ chức Y tế Thế giới). . . DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 3.1 Đặc điểm dân số học ........................................................................ 28 Bảng 3.2 Đặc điểm tiền sử trầm cảm và bệnh lý đi kèm ................................ 29 Bảng 3.3 Đặc điểm lâm sàng triệu chứng trầm cảm ....................................... 33 Bảng 3.4 Liều Venlafaxine ............................................................................. 35 Bảng 3.5 Kết quả điều trị ................................................................................ 35 Bảng 3.6 Kết quả thang điểm Hamilton.......................................................... 36 Bảng 3.7 Tỷ lệ tác dụng phụ ........................................................................... 38 Bảng 3.8 Tỷ lệ các tác dụng phụ ..................................................................... 39 Bảng 3.9 Kết quả điều trị và yếu tố dân số học .............................................. 40 Bảng 3.10 Kết quả điều trị và tiền sử bệnh lý ................................................. 41 Bảng 3.11 Kết quả điều trị và mức độ trầm cảm ............................................ 42 Bảng 3.12 Tỷ lệ tác dụng phụ và yếu tố dân số học ....................................... 43 Bảng 3.13 Tỷ lệ tác dụng phụ và tiền sử bệnh lý ............................................ 44 Bảng 3.14 Tỷ lệ tác dụng phụ và mức độ trầm cảm ....................................... 45 Bảng 3.15 Tỷ lệ tác dụng phụ và liều venlafaxine .......................................... 46 Bảng 3.16 Tỷ lệ tác dụng và liều venlafaxine khởi đầu................................. 46 . . DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ Trang Biểu đồ 3.1 Điểm trung bình theo thang điểm đánh giá trầm cảm Hamilton . 30 Biểu đồ 3.2 Mức độ trầm cảm theo thang Hamilton....................................... 31 Biểu đồ 3.3 Tỷ lệ xuất hiện của các triệu chứng ............................................. 32 Biểu đồ 3.4 Liều trung bình trong 6 tuần điều trị ........................................... 34 Biểu đồ 3.5: Đặc điểm triệu chứng trầm cảm sau điều trị .............................. 37 . . 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Điều trị trầm cảm ngày càng được quan tâm, trong đó vai trò của các thuốc chống trầm cảm là vô cùng lớn. Theo khuyến cáo của NICE trầm cảm mức độ trung bình đến nặng nên sử dụng thuốc và thuốc sử dụng đầu tay là nhóm ức chế tái hấp thu chọn lọc serotonine (SSRI) [33]. Do tác dụng chọn lọc lên quá trình tái hấp thu serotonine nên các SSRI dễ sử dụng, ít gây ra tác dụng phụ. So sánh trực tiếp giữa các SSRI không chỉ ra được vai trò vượt trội của bất kỳ thuốc nào [27][34]. Bác sĩ thường chọn một thuốc trong nhóm dựa trên tiền sử dùng thuốc, thời gian bán thải và tính chất tác dụng phụ của thuốc. Có sự khác nhau đáng kể về đáp ứng thuốc giữa các cá nhân, hơn 50% những người đáp ứng kém với một SSRI sẽ phản ứng thuận lợi với một SSRI khác vì vậy NICE cũng khuyến cáo trong khởi trị với một SSRI nếu thất bại nên chọn một thuốc khác cùng nhóm [33]. Tuy nhiên việc chấp nhận nguy cơ thất bại và chuyển sang một thuốc khác cùng nhóm có thể làm mất niềm tin của bệnh nhân. Đặt biệt các trường hợp ngoại trú, bác sĩ không có nhiều thời gian giải thích cho bệnh nhân và cũng không có đủ thông tin về các thuốc trị liệu và tác dụng phụ trước đó. Vì vậy lựa chọn một thuốc chống trầm cảm hiệu quả, ít tác dụng phụ vào điều trị ngoại trú là cần thiết. Mặc dù FDA không công nhận bất kỳ một thuốc chống trầm cảm nào ưu việt hơn thuốc khác nhưng điều này không có nghĩa là không có sự khác biệt [19][26][29]. Có lập luận cho rằng thuốc tác động lên cùng lúc lên cả hai hệ thống serotonine và norepinephrine có thể đạt tác dụng chống trầm cảm lớn hơn so với thuốc chỉ tác dụng chọn lọc trên hệ serotonine hay norepinephrine [38][44]. . . 2 Các thuốc tác động lên hai hệ này còn được gọi là nhóm ức chế tác động kép gồm có nhóm chống trầm cảm ba vòng (TCA) và nhóm ức chế tái hấp thu serotonin-norepinephrine (SNRI). Khác biệt giữa SNRI và TCA là SNRI có ái lực tương đối yếu với các thụ thể khác như muscarinic, histaminergic và adrenergic... Sự khác biệt này cho thấy các SNRI ít có tác dụng phụ và dung nạp tốt hơn [12][26][28]. SNRI phổ biến nhất là venlafaxine, thuốc cũng được FDA phê duyệt trong điều trị trầm cảm chủ yếu, rối loạn lo âu lan toả, ám ảnh sợ xã hội và rối loạn hoảng loạn [19][36]. Phân tích các nghiên cứu đối đầu cũng chỉ ra rằng venlafaxine có tiềm năng thuyên giảm ở bệnh nhân trầm cảm chủ yếu cao hơn so với các SSRI [34][38][48]. Vì vậy chúng tôi xin đề xuất nghiên cứu “Kết quả điều trị và tác dụng phụ của venlafaxine trên bệnh nhân rối loạn trầm cảm chủ yếu tại bệnh viện Tâm thần TP.Hồ Chí Minh.” Với các mục tiêu sau: - Xác định hiệu quả điều trị của venlafaxine trên bệnh nhân rối loạn trầm cảm. - Xác định tỷ lệ tác dụng phụ của venlafaxine trong điều trị. . . 1 Chương I TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Trầm cảm 1.1.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán Trầm cảm là rối loạn cảm xúc rất phổ biến trên lâm sàng, các triệu chứng bao gồm buồn bã, chán nản, giảm tập trung, mất sinh lực… Trầm cảm làm giảm sức khỏe, đời sống tinh thần, giảm sút khả năng lao động, học tập, dễ dẫn đến lạm dụng hoặc nghiện chất, tan vỡ cuộc sống gia đình, đặc biệt là vấn đề tự sát. Rối loạn này cần được phát hiện và điều trị kịp thời, nếu không, bệnh nhân dễ trở thành gánh nặng cho gia đình và xã hội [13]. Ít nhất 10-15% dân số trưởng thành có ít nhất một cơn trầm cảm chủ yếu trong giai đoạn nào đó của cuộc sống [13]. Năm 2012, trầm cảm ảnh hưởng 350 triệu người trên thế giới. Theo WHO, đến năm 2020, trầm cảm được dự đoán trở thành căn bệnh đứng thứ hai trong việc gây giảm số năm cuộc đời do bệnh lý ở tất cả các lứa tuổi [50]. Tiêu chuẩn chẩn đoán theo ICD-10, 1992 [49]: - Ba triệu chứng chủ yếu: (1) Khí sắc trầm. (2) Mất mọi quan tâm, thích thú. (3) Giảm năng lượng, tăng mệt mỏi và giảm hoạt động. - Bảy triệu chứng phổ biến khác: (1) Giảm sút tập trung và sự chú ý. (2) Giảm sút tự trọng và lòng tự tin, khó khăn trong việc quyết định. (3) Ý tưởng buộc tội và không xứng đáng. (4) Nhìn vào tương lai ảm đạm và bi quan. . . 2 (5) Ý tưởng và hành vi hủy hoại hoặc tự sát. (6) Rối loạn giấc ngủ. (7) Rối loạn ăn uống (giảm hoặc thèm muốn ăn uống) và thay đổi trọng lượng cơ thể (5%). Thời gian tối thiểu của cả giai đoạn trầm cảm phải kéo dài ít nhất 2 tuần. Dựa vào số lượng các triệu chứng chủ yếu và các triệu chứng phổ biến, mức độ trầm trọng của các triệu chứng, cũng như thời gian diễn biến của giai đoạn trầm cảm, người ta chia ra 3 mức độ nhẹ, vừa và nặng. Xếp loại trầm cảm Trầm cảm nhẹ Trầm cảm vừa Trầm cảm nặng Tiêu chuẩn chủ yếu Ít nhất 2 Ít nhất 2 Cả 3 Tiêu chuẩn thứ yếu Ít nhất 2 3 hoặc 4 Ít nhất 4 Độ nặng của Không có triệu Có thể có một số Tất cả các triệu triệu chứng chứng nặng triệu chứng nặng chứng đều nặng Thời gian của bệnh Ít nhất 2 tuần Ít nhất 2 tuần 2 tuần hoặc ít hơn 1.1.2 Thang đánh giá trầm cảm Hamilton Thang đánh giá trầm cảm Hamilton (HAMD) được xây dựng vào cuối những năm 1950 bởi Max Hamilton, một nhà tâm thần học người Anh. Thang gồm 17 mục lớn, mô tả về các biểu hiện của trạng thái trầm cảm. Mỗi mục lớn có từ 3 đến 5 câu trả lời, đánh giá cụ thể trạng thái cảm xúc của đối tượng với 3 mức độ từ 0 đến 2, hay 5 mức độ từ 0 đến 4 [22][47]. 17 Mục lớn bao gồm [21]: 1. Khí sắc trầm cảm (buồn, tuyệt vọng, kiệt sức, đánh giá thấp bản thân). 2. Cảm giác tội lỗi. 3. Tự tử. 4. Mất ngủ lúc đầu hôm (lúc mới đi ngủ). . . 3 5. Mất ngủ giữa hôm (nửa đêm). 6. Mất ngủ về sáng. 7. Công việc và hoạt động. 8. Chậm chạp về mặt tâm thần vận động (biểu hiện qua suy nghĩ, lời nói, giảm khả năng tập trung, giảm hoạt động vận động). 9. Sự kích động. 10. Lo âu tâm lý. 11. Những bệnh thể chất kèm lo âu. 12. Triệu chứng thực thể dạ dày-ruột. 13. Triệu chứng tâm thể tổng quát. 14. Triệu chứng sinh dục (mất khoái cảm, rối loạn kinh nguyệt). 15. Trạng thái nghi bệnh. 16. Sụt cân. 17. Tình trạng nhận thức bệnh. Phân tích kết quả: dựa vào tổng số điểm của 17 mục lớn thu được ≤7 điểm: không có trầm cảm. 8-13 điểm: trầm cảm nhẹ. 14-18 điểm: trầm cảm trung bình. ≥19 điểm: trầm cảm nặng và rất nặng. 1.2 Các yếu tố nguy cơ của trầm cảm Giới tính: Các nghiên cứu cho thấy tỷ lệ trầm cảm ở nữ nhiều hơn ở nam. Theo Đào Trần Thái, trầm cảm thường gặp ở nữ gấp 2 lần so với nam [13]. Theo Bùi Quang Huy, ở hầu hết các quốc gia, không phân biệt về văn hóa, đều thấy tỷ lệ trầm cảm của nữ cao hơn nam từ 1,5 đến 3 lần. Lý do của sự khác biệt này có thể do có sự khác biệt về nội tiết tố và do phụ nữ phải sinh con, cũng như sự khác biệt về yếu tố chấn thương tâm lý xã hội khác nhau giữa nam và nữ [13][18]. Nghiên cứu tại Hà Tây, Nguyễn Văn Siêm nhận . . 4 thấy tỷ lệ trầm cảm của nữ/nam là 5/1 [11]. Kết quả nghiên cứu của Scott Pattern ở Canada cho thấy trầm cảm chủ yếu phổ biến ở phụ nữ (5%) hơn ở nam giới (2,9%) [39]. Tuổi: Trầm cảm có thể xảy ra ở bất kỳ tuổi nào và thường nhất trong lứa tuổi 20-50. Tuổi trung bình thường gặp khoảng 40 tuổi [13]. Tỷ lệ bệnh nhân trầm cảm là thanh niên và vị thành niên đang tăng lên, nguyên nhân là do lạm dụng rượu, ma túy và đặc biệt là trò chơi điện tử [13][16]. Tuy nhiên, theo Nguyễn Văn Siêm, tuổi mắc trầm cảm có sự cao hơn: tỷ lệ mắc ở độ tuổi 30-59 là 58,21%, từ 60 tuổi trở lên là 36,9% [11]. Nghề nghiệp: Tỷ lệ trầm cảm ở nhóm không có việc làm hoặc vừa mới nghỉ hưu cao hơn so với nhóm có việc làm. Theo nghiên cứu của Scott Pattern, tỷ lệ trầm cảm ở nhóm thất nghiệp cao hơn so với trong nhóm người có việc làm là 4,6% so với 3,5% [39]. Theo Nguyễn Thanh Cao, tỷ lệ mắc trầm cảm cao ở nhóm không có nghề nghiệp (18,1%) và nhóm học sinh, sinh viên (13,8%), đặc biệt nông dân không có trường hợp nào mắc trầm cảm [3]. Tình trạng học vấn: Khảo sát trên người trưởng thành khỏe mạnh, Nguyễn Thanh Cao ghi nhận tỷ lệ mắc trầm cảm ở nhóm trung học phổ thông (5,6%) và nhóm chuyên nghiệp (4,5%) cao hơn các nhóm khác, nhóm mù chữ không có trường hợp nào mắc trầm cảm [3]. Tuy nhiên, trong nghiên cứu của mình, Scott B Pattern kết luận tỷ lệ mắc trầm cảm chủ yếu không liên quan đến trình độ học vấn [39]. Tình trạng hôn nhân: Tỷ lệ của rối loạn trầm cảm chủ yếu cao đáng kể ở những người có quan hệ xã hội kém hoặc ly dị, ly thân, góa bụa [9]. Tỷ lệ mắc trầm cảm ở đối tượng ly dị/ly thân cao nhất (21,1%), sau đó đến nhóm góa vợ/chồng (10,5%), nhóm có tỷ lệ trầm cảm thấp nhất là nhóm kết hôn 3,1%. Các công trình nghiên cứu gần đây chứng minh rằng kết hôn làm cho tình trạng trầm cảm giảm đi cả ở hai giới [16]. . . 5 Tình trạng kinh tế xã hội: Tình trạng kinh tế xã hội thấp có liên quan đến trầm cảm. Người có thu nhập cá nhân thấp bị trầm cảm nhiều hơn người có thu nhập cao: trong nhóm có thu nhập dưới 10 triệu đồng/tháng, trầm cảm chiếm 80% trong khi với nhóm có thu nhập trên 10 triệu/tháng, trầm cảm chiếm 20% [7]. Nghiên cứu tại Canada, Scott Patten ghi nhận tỷ lệ trầm cảm trong nhóm có thu nhập thấp nhất chiếm tỷ lệ cao nhất là 8,5% và nhóm thu nhập cao nhất có tỷ lệ thấp nhất là 3,2% [39]. Kết quả cũng tương tự ở nghiên cứu của Nguyễn Thanh Cao: tỷ lệ mắc trầm cảm ở nhóm nghèo cao nhất (8,9%), sau đó là nhóm cận nghèo (4,4%) [3]. Nơi sống: Trầm cảm thường gặp ở những vùng nông thôn hơn thành thị [9]. Tuy nhiên, theo nghiên cứu của Patten và cộng sự không có sự khác biệt có ý nghĩa giữa trầm cảm trên nhóm cư dân thành thị và nhóm ở nông thôn [39]. Các bệnh mạn tính: Bệnh mạn tính làm gia tăng tỷ lệ mắc trầm cảm. Bất cứ bệnh mạn tính hoặc bệnh nặng nào cũng có thể dẫn đến trầm cảm [40]. Tỷ lệ trầm cảm sẽ cao hơn ở bệnh nhân có bệnh kèm theo. Tỷ lệ trầm cảm trong ĐTĐ là 14,4%, viêm khớp là 14,3%, tăng huyết áp là 16,4%, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính là 17,9%, sau nhồi máu cơ tim là 20%, sau đột quỵ là 100% [7][9][25]. Những sự kiện gây căng thẳng tinh thần: Trong nghiên cứu của Linchuang Wang, tỷ lệ trầm cảm ở nhóm bệnh nhân phải trải qua những sự kiện gây căng thẳng tinh thần như thay đổi tình trạng việc làm (thay đổi nơi làm việc, mất việc, nghỉ hưu…), mâu thuẫn kéo dài nơi làm việc, áp lực, quá tải trong công việc, thua lỗ trong kinh doanh, người thân mắc bệnh hoặc qua đời… trong vòng một tháng trở lại thì cao hơn so với nhóm không trải qua những sự kiện này với p=0,039, OR=4,49 [31]. Theo Nguyễn Thanh Cao, tỷ . . 6 lệ mắc trầm cảm cao nhất ở nhóm người hưu trí hay mất sức lao động (24%), nhóm có thua lỗ trong kinh doanh gặp 11,9% [3]. 1.3 Điều trị trầm cảm 1.3.1 Các nhóm thuốc chống trầm cảm và cơ chế tác động Ngày nay có nhiều loại thuốc chống trầm cảm [12][19]. - Từ năm 1952 đã có các thuốc nhóm MAOI được áp dụng có hiệu quả trong điều trị trầm cảm. Đến nay ít được sử dụng vì có nhiều tác dụng không mong muốn, một số tác giả quan tâm trong điều trị những trường hợp trầm cảm kháng thuốc. - Các chống trầm cảm 3 vòng xuất hiện từ năm 1957 gồm Imipramin, Amitriptiline, đến nay thuốc chống trầm cảm 3 vòng là sự lựa chọn chủ yếu và quan trọng nhất của các nhà tâm thần học. - Năm 1987 thuốc chống trầm cảm nhóm SSRI gồm Fluoxetine, Paroxetine, Sertraline. Cho đến nay nhiều tác giả đã thừa nhận tính ưu việt của SSRI trên thực tế lâm sàng bệnh nhân trầm cảm, nhất là tính an toàn và giảm nhẹ các triệu chứng không mong muốn so với loại CTC 3 vòng. Nhóm thuốc này được sử dụng thuận lợi cho những bệnh nhân trầm cảm là người cao tuổi, người trầm cảm có những bệnh khác đi kèm. - Đến năm 1996 có nhóm thuốc chống trầm cảm mới nữa ra đời là nhóm SNRIs đó là: Venlafaxine, thuốc được dùng điều trị những trường hợp trầm cảm kháng thuốc. - Năm 1996 có thuốc CTC nhóm NASSA đó là: Mitazapine thuốc được hấp thu tốt và nhanh thời gian bán thải 20-40h nên chỉ dùng 1 lần/ngày, hiệu quả lâm sàng nhanh và an toàn. . . 7 1.3.2 Nguyên tắc điều trị chống trầm cảm Điều trị trầm cảm bao gồm hóa trị liệu và tâm lý trị liệu và bao gồm một số các nguyên tắc như sau: (1) Phải phát hiện được sớm, chính xác trạng thái trầm cảm kể cả trầm cảm nhẹ, trầm cảm biểu hiện bằng các triệu chứng cơ thể của nhiều bệnh chuyên khoa khác. (2) Phải xác định được mức độ trầm cảm đang có ở người bệnh. (3) Phải xác định rõ nguyên nhân là trầm cảm nội sinh, trầm cảm phản ứng hay trầm cảm thực tổn. (4) Phải chỉ định kịp thời các thuốc chống trầm cảm, biết chọn lựa đúng tác dụng của thuốc, loại thuốc, liều lượng, cách dùng. (5) Phải nhận rõ trầm cảm có kèm theo những rối loạn loạn thần khác hay không. (6) Phải biết chỉ định kết hợp các thuốc an thần kinh khi cần thiết. (7) Sốc điện vẫn cần được sử dụng trong các trường hợp trầm cảm nặng, có ý tưởng hành vi tự sát dai dẳng hoặc kháng thuốc. (8) Đi đôi với điều trị bằng thuốc còn phải sử dụng các liệu pháp tâm lý. (9) Khi điều trị trầm cảm có kết quả, cần được duy trì trong thời gian tối thiểu là 6 tháng, có khi hàng năm để phòng ngừa tái phát [13][16][18]. Khuyến cáo của NICE trong điều trị trầm cảm [33]: - Thuốc chống trầm cảm không được khuyến cáo như một lựa chọn đầu tiên trong trầm cảm vừa và nhẹ, hướng dẫn các phương pháp tự giúp đỡ, điều trị nhận thức hành vi và tập thể dục được ưu tiên. - Thuốc chống trầm cảm được khuyến cáo cho các trường hợp từ trung bình đến nặng. - Khi lựa chọn một thuốc chống trầm cảm, nhóm thuốc SSRI được khuyến cáo sử dụng đầu tiên. - Tất cả bệnh nhân cần được thông báo về hội chứng ngưng thuốc khi sử dụng thuốc chống trầm cảm. . . 8 - Trong trường hợp kháng trị, có thể kết hợp lithium hoặc một thuốc chống loạn thần hoặc một thuốc chống trầm cảm khác. - Đối với bệnh nhân đã có hơn 2 giai đoạn trầm cảm hoặc ảnh hưởng đến chức năng nên được điều trị tối thiểu 2 năm. - Choáng điện (Electroconvuslsive Therapy – ECT) được sử dụng trong trầm cảm nặng và trầm cảm kháng trị. 1.4 Venlafaxine 1.4.1 Cơ chế chung Venlafaxine là một thuốc thuộc nhóm ức chế tái hấp thu serotoninnorepinephrine (SNRIs) được chấp nhận sử dụng tại Hoa Kỳ. Venlafaxine có tác dụng tăng cường hoạt tính dẫn truyền thần kinh của hệ thần kinh trung ương do venlafaxine và chất chuyển hoá của nó là O-desmethyl venlafaxine (ODV) ức chế mạnh sự thu hồi serotonin và noradrenaline, ức chế yếu sự thu hồi dopamine của nơron [19][26]. Dược động học: Venlafaxine thường được dùng đường uống. Nồng độ venlafaxine đỉnh trong huyết tương trung bình khoảng 33-172ng/ml sau khi dùng liều đơn từ 25-150mg và đạt được sau khoảng 4,3 giờ. Venlafaxine được chuyển hóa chủ yếu ở gan bởi CYP2D6 thành chất chuyển hóa chính là ODV, ngoài ra được chuyển hóa thành N-desmethyl venlafaxine rồi thành các chất chuyển hóa phụ khác nhờ xúc tác bởi CYP3A3/4. T1/2 của venlafaxine và ODV tương ứng vào khoảng 5 giờ và 11 giờ. Dưới 35% venlafaxine và ODV gắn với protein huyết tương. Venlafaxine và các chất chuyển hóa của nó chủ yếu được thải trừ qua thận. Dùng venlafaxine với thức ăn làm kéo dài nhẹ thời gian đạt nồng độ đỉnh nhưng không ảnh hưởng đến nồng độ đỉnh hay khả năng hấp thu của venlafaxine [12][19][26]. . . 9 Tương tác thuốc: Venlafaxine được chuyển hóa ở gan chủ yếu bởi cytochrome P45O (CYP) 2D6 isoenzyme. Thuốc ức chế isoenzyme này thường không ảnh hưởng xấu đến điều trị. Venlafaxine là một chất ức chế tương đối yếu của CYP 2D6, mặc dù nó có thể làm tăng nồng độ của các chất nền, chẳng hạn như desipramine hoặc risperidone. Venlafaxine gây ra ít hoặc không có sự ức chế CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C 19, 4 CYP 3A4. Venlafaxine chống chỉ định ở những bệnh nhân dùng thuốc ức chế men MAOI vì nguy cơ tương tác dược lực học (tức là hội chứng serotonin). Không nên bắt đầu sử dụng một MAOI trong ít nhất là 7 ngày sau khi ngừng venlafaxine. Vài dữ liệu có sẵn chỉ ra mối liên quan của sự kết hợp giữa venlafaxine với thuốc an thần không điển hình, benzodiazepines, lithium, và thuốc chống co giật. Do đó việc đánh giá lâm sàng nên được thực hiện khi kết hợp thuốc [12][19][26]. 1.4.2 Chỉ định và tác dụng không mong muốn Chỉ định: Venlafaxine được FDA phê chuẩn để điều trị bốn bệnh là trầm cảm chủ yếu, rối loạn lo âu lan toả, ám ảnh sợ xã hội và rối loạn hoảng loạn [19]. Tác dụng phụ: Venlafaxine được cho là an toàn và khả năng dung nạp tương tự của các nhóm SSRI được kê đơn rộng rãi. Buồn nôn là tác dụng phụ thường gặp nhất có liên quan tới venlafaxine. Bắt đầu điều trị với liều lượng thấp có thể làm giảm buồn nôn. Khi không thể kiểm soát, có thể thay thế bằng cách kê đơn thuốc đối kháng 5-HT chọn lọc hay mirtazapine [19]. Venlafaxine có các tác dụng phụ đến hoạt động tình dục, chủ yếu làm giảm ham muốn tình dục và chậm trễ trong việc đạt cực khoái hoặc xuất tinh. Tỷ lệ mắc tác dụng phụ có thể vượt quá 30-40% khi đánh giá chi tiết về chức năng tình dục. . . 10 Tác dụng phụ thường gặp khác bao gồm đau đầu, mất ngủ, buồn ngủ, khô miệng, chóng mặt, táo bón, mệt mỏi, ra mồ hôi, và căng thẳng. Mặc dù một số tác dụng phụ là gợi ý của tác dụng kháng acetylcholin, nhưng những loại thuốc này không có ái lực với thụ thể muscarinic hoặc nicotinic. Như vậy, chất chủ vận noradrenergic có khả năng là thủ phạm [19][12]. Điều trị venlafaxine liều cao có liên quan với tăng nguy cơ cao huyết áp. Kinh nghiệm dùng thuốc phóng thích nhanh trong các nghiên cứu của các bệnh nhân trầm cảm chỉ ra rằng tăng huyết áp có liên quan đến liều venlafaxine. Huyết áp tăng 3-7% với liều 100-300 mg mỗi ngày và tăng đến 13% ở liều lớn hơn 300 mg mỗi ngày. Trong bộ số liệu này, liệu pháp venlafaxine không ảnh hưởng xấu đến sự kiểm soát huyết áp của bệnh nhân đang dùng thuốc hạ huyết áp và thực sự giảm giá trị trung bình của bệnh nhân với huyết áp cao trước khi điều trị. Trong các nghiên cứu có đối chứng việc dùng viên phóng thích kéo dài venlafaxine thì nguy cơ cao huyết áp chỉ khoảng hơn 1% khi so sánh với giả dược [26]. Venlafaxine thường liên quan đến hội chứng cai. Hội chứng này được đặc trưng bởi sự xuất hiện của một loạt tác dụng phụ khi giảm nhanh hoặc chấm dứt thuốc đột ngột, bao gồm chóng mặt, khô miệng, mất ngủ, buồn nôn, căng thẳng, đổ mồ hôi, chán ăn, tiêu chảy, buồn ngủ, và rối loạn cảm giác. Có khuyến cáo rằng, bất cứ khi nào có thể, một lịch trình giảm thuốc từ từ nên được sử dụng khi phải dừng đợt điều trị lâu dài lại. Ngoài ra cũng có thể cân nhắc việc thay thế bằng một vài liều phóng thích chậm của fluoxetine để giúp vượt qua quá trình chuyển đổi này [19]. Không có tử vong liên quan đến việc sử dụng thuốc quá liều ở thử nghiệm venlafaxine, mặc dù có thay đổi trên điện tim (ví dụ, kéo dài khoảng QT, block nhánh, khoảng QRS kéo dài), nhịp tim nhanh, chậm nhịp tim, hạ . . 11 huyết áp, tăng huyết áp, hôn mê, hội chứng serotonin, và co giật đã được báo cáo. Quá liều gây tử vong đã được ghi nhận thường liên quan đến uống venlafaxine phối hợp với thuốc khác, rượu, hoặc cả hai. Thông tin liên quan đến sử dụng của venlafaxine với phụ nữ mang thai và cho con bú không có sẵn tại thời điểm này. Ta chỉ có thể biết rằng Venlafaxine được bài tiết qua sữa mẹ nên các bác sĩ cần cẩn thận cân nhắc những rủi ro và lợi ích của việc sử dụng venlafaxine ở phụ nữ có thai và cho con bú [26]. 1.4.3 Liều lƣợng và cách dùng Venlafaxine có sẵn trong viên nén 25 mg, 37,5 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg và viên nang phóng thích chậm 37,5 mg, 75 mg, 150 mg. Các viên nén và các viên nang phóng thích chậm có tác dụng tương đương nhau nên một người đang dùng ổn định với viên này có thể chuyển sang một liều lượng tương đương của viên khác. Các thuốc viên phóng thích nhanh ít được sử dụng vì có xu hướng gây buồn nôn và cần phải dùng nhiều lần trong ngày, các khuyến nghị về liều lượng được tham chiếu theo viên nang phóng thích chậm [19]. Ở những người bị trầm cảm, venlafaxine chứng minh một đường cong đáp ứng liều. Liều điều trị ban đầu là 75 mg mỗi ngày một lần mỗi ngày. Tuy nhiên, hầu hết mọi người đều bắt đầu ở liều 37,5 mg cho 4-7 ngày để giảm thiểu tác dụng phụ, đặc biệt là buồn nôn. Một bộ kit khởi động thuận tiện cho loại thuốc có sẵn thuốc cho 1 tuần với liều 37,5mg và cả 75 mg. Nếu chuẩn độ nhanh chóng được thích ứng, liều dùng có thể tăng lên 150 mg mỗi ngày sau ngày thứ 4. Theo quy định, liều dùng có thể tăng lên 75 mg mỗi 4 ngày hoặc nhiều ngày. Mặc dù liều lượng khuyến cáo trên của thuốc phóng thích chậm là 225 mg mỗi ngày, nó được FDA chấp thuận cho sử dụng ở liều lên .