Tài liệu Hiệu quả hóa trị phác đồ carboplatin – paclitaxel trong ung thư cổ tử cung tái phát, di căn

.� BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH -------------------- VŨ HẢI HẰNG HIỆU QUẢ HÓA TRỊ PHÁC ĐỒ CARBOPLATIN – PACLITAXEL TRONG UNG THƯ CỔ TỬ CUNG TÁI PHÁT, DI CĂN LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC TP. Hồ Chí Minh – Năm 2018 Thông tin kết quả nghiên cứu . .� BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH -------------------- VŨ HẢI HẰNG HIỆU QUẢ HÓA TRỊ PHÁC ĐỒ CARBOPLATIN – PACLITAXEL TRONG UNG THƯ CỔ TỬ CUNG TÁI PHÁT, DI CĂN Ngành: Ung thư Mã số: 60720149 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS. VÕ ĐĂNG HÙNG TS. TRẦN ĐẶNG NGỌC LINH TP. Hồ Chí Minh – Năm 2018 Thông tin kết quả nghiên cứu . .� LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình của riêng tôi. Các số liệu, kết quả nêu trong luận văn này là trung thực và chưa từng được công bố trong bất kỳ công trình nào khác. Vũ Hải Hằng Thông tin kết quả nghiên cứu . .� MỤC LỤC Danh mục các bảng Danh mục các biểu đồ Danh mục các hình Danh mục các chữ viết tắt Bảng đối chiếu thuật ngữ Việt – Anh Đặt vấn đề.......................................................................................................... 1 Chương 1: Tổng quan tài liệu ........................................................................... 3 1.1. Dịch tễ học và yếu tố nguy cơ ....................................................... 3 1.2. Xếp giai đoạn ................................................................................. 3 1.3. Điều trị ung thư cổ tử cung theo giai đoạn .................................... 8 1.4. Chẩn đoán ung thư cổ tử cung tái phát, di căn ............................ 15 1.5. Điều trị ung thư cổ tử cung tái phát tại chỗ ................................. 17 1.6. Điều trị ung thư cổ tử cung di căn ............................................... 20 1.7. Hóa trị .......................................................................................... 22 Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu ........................................ 27 2.1. Đối tượng nghiên cứu .................................................................. 27 2.2. Phương pháp nghiên cứu ............................................................. 27 Chương 3: Kết quả .......................................................................................... 34 3.1. Đặc điểm nhóm bệnh nhân được nghiên cứu .............................. 34 3.2. Điều trị ......................................................................................... 38 3.3. Sống còn toàn bộ.......................................................................... 47 Chương 4: Bàn luận ........................................................................................ 52 4.1. Đặc điểm nhóm bệnh nhân được nghiên cứu .............................. 52 4.2. Điều trị ......................................................................................... 59 4.3. Sống còn toàn bộ.......................................................................... 63 Chương 5: Kết luận ......................................................................................... 66 Thông tin kết quả nghiên cứu . .� Chương 6: Kiến nghị ....................................................................................... 67 Tài liệu tham khảo Phụ lục Thông tin kết quả nghiên cứu . .� DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 2.1 Phân độ độc tính ........................................................................... 30 Bảng 2.2 Phân nhóm nguy cơ theo Moore ................................................... 31 Bảng 3.1 Phân bố tuổi của nhóm bệnh nhân ................................................ 34 Bảng 3.2 Phân bố tuổi lập gia đình của nhóm bệnh nhân ............................ 34 Bảng 3.3 Phân bố tuổi sinh con đầu của nhóm bệnh nhân........................... 35 Bảng 3.4 Phân bố thời gian tái phát ............................................................. 36 Bảng 3.5 Giai đoạn bệnh .............................................................................. 36 Bảng 3.6 Phương pháp điều trị trước ........................................................... 37 Bảng 3.7 Loại mô học .................................................................................. 37 Bảng 3.8 Vị trí tái phát ................................................................................. 38 Bảng 3.9 Thời gian điều trị .......................................................................... 39 Bảng 3.10 Độc tính của phác đồ .................................................................... 39 Bảng 3.11 Đáp ứng điều trị ............................................................................ 44 Bảng 3.12 Liên quan đáp ứng điều trị với một số đặc điểm của bệnh nhân .. 45 Bảng 3.13 Cải thiện triệu chứng cơ năng ....................................................... 46 Bảng 3.14 Sống còn toàn bộ theo đáp ứng điều trị ........................................ 48 Bảng 3.15 Sống còn toàn bộ theo vị trí tái phát ............................................. 49 Bảng 3.16 Sống còn toàn bộ theo mô học ...................................................... 50 Bảng 3.17 Sống còn toàn bộ theo phân nhóm nguy cơ .................................. 51 Bảng 4.1 Tuổi trung bình trong các nghiên cứu........................................... 52 Bảng 4.2 Tuổi lập gia đình ........................................................................... 52 Bảng 4.3 Tuổi sinh con đầu .......................................................................... 53 Bảng 4.4 Loại mô học .................................................................................. 56 Bảng 4.5 Tỷ lệ độc tính chung ..................................................................... 59 Bảng 4.6 Tỷ lệ độc tính độ 3 và độ 4 ........................................................... 60 Bảng 4.7 Đáp ứng điều trị ............................................................................ 61 Bảng 4.8 Trung vị thời gian sống còn .......................................................... 63 Thông tin kết quả nghiên cứu . .� DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Độc tính của phác đồ ................................................................ 40 Biểu đồ 3.2 Giảm bạch cầu .......................................................................... 41 Biểu đồ 3.3 Giảm bạch cầu hạt..................................................................... 41 Biểu đồ 3.4 Giảm Hemoglobin..................................................................... 42 Biểu đồ 3.5 Giảm tiểu cầu ............................................................................ 42 Biểu đồ 3.6 Tăng AST .................................................................................. 43 Biểu đồ 3.7 Tăng ALT ................................................................................. 43 Biểu đồ 3.8 Tăng creatinine ......................................................................... 44 Biểu đồ 3.9 Sống còn toàn bộ tính chung .................................................... 47 Biểu đồ 3.10 Sống còn toàn bộ theo đáp ứng điều trị .................................... 48 Biểu đồ 3.11 Sống còn toàn bộ theo vị trí tái phát ......................................... 49 Biểu đồ 3.12 Sống còn toàn bộ theo mô học.................................................. 50 Biểu đồ 3.13 Sống còn toàn bộ theo phân nhóm nguy cơ .............................. 51 Thông tin kết quả nghiên cứu . .� DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1 Xếp hạng T1................................................................................ 5 Hình 1.2 Xếp hạng T2a .............................................................................. 5 Hình 1.3 Xếp hạng T2b.............................................................................. 6 Hình 1.4 Xếp hạng T3................................................................................ 6 Thông tin kết quả nghiên cứu . .� DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Viết tắt AJCC Nghĩa tiếng Việt Nguyên gốc American Joint Committee on Hiệp hội Ung thư Hoa Kỳ Cancer ALT Aspartate Amino Transferase Aspartate Amino Transferase AST Alanin Amino Transferase Alanin Amino Transferase CIN Cervical Intraepithelial Tân sinh trong biểu mô cổ tử Neoplasia cung CR Complete Response Đáp ứng hoàn toàn CT Computed Tomography Chụp điện toán cắt lớp CTCAE Common Toxicity Criteria for Tiêu chuẩn thông dụng để Adverse Events đánh giá các sự cố bất lợi Epidermal Growth Factor Thụ thể yếu tố tăng trưởng Receptor biểu bì EGFR FDA Food and Drug Administration Cơ quan quản lý thực phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ FIGO International Federation of Hiệp hội Sản Phụ khoa Quốc Obstetrics and Gynecology tế GOG Gynecologic Oncology Group Nhóm Ung thư Phụ khoa HER2 Human Epidermal Growth Thụ thể yếu tố tăng trưởng Factor Receptor 2 biểu bì người 2 High Grade Squamous Tổn thương biểu mô tế bào gai Intraepithelial Lesion mức độ cao Japan Clinical Oncology Nhóm ung thư học lâm sàng Group Nhật Bản HSIL JCOG Thông tin kết quả nghiên cứu . .� LEEP Loop Electrosurgical Excision Thủ thuật cắt bằng vòng điện Procedure MRI Magnetic Resonance Imaging Chụp cộng hưởng từ NCCN National Comprehensive Mạng lưới quốc gia (Hoa Kỳ) Cancer Network toàn diện về ung thư NCI National Cancer Institute Viện ung thư quốc gia PD Progressive Disease Bệnh tiến triển PDGFR Platelet Derived Growth Thụ thể yếu tố tăng trưởng Factor Receptor dẫn xuất từ tiểu cầu PR Partial Response Đáp ứng một phần RECIST Response Evaluation Criteria Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng in Solid Tumors cho bướu đặc SD Stable Disease Bệnh ổn định TNM Tumor – Node – Metastasis Bướu nguyên phát – Hạch vùng – Di căn xa VEGFR Vascular Endothelial Growth Thụ thể yếu tố tăng trưởng nội Factor Receptor mạc mạch máu Thông tin kết quả nghiên cứu . .� BẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ VIỆT – ANH Các thuật ngữ dịch từ tiếng Anh, chủ yếu căn cứ vào: Từ điển giải nghĩa bệnh học của tác giả Trần Phương Hạnh 1997 Từ điển Y học Anh – Việt của tác giả Bùi Khánh Thuần 1993 Ung thư học lâm sàng của tác giả Nguyễn Chấn Hùng và cộng sự 1986 Tiếng Việt Tiếng Anh Biến chứng Complication Bướu nguyên phát Primary tumor Bướu kích thước lớn Bulky tumor Carcinôm tại chỗ Carcinoma in situ Carcinôm xâm lấn Invasive carcinoma Carcinôm gai tuyến Adenosquamous carcinoma Carcinôm tế bào gai Squamous cell carcinoma Carcinôm tuyến Adenocarcinoma Chu cung Parametrium Di căn hạch Lymph node metastasis Di căn xa Distant metastasis Giai đoạn Stage Giai đoạn bệnh học Pathologic stage Hạch cạnh động mạch chủ bụng Paraaortic lymph node Hạch vùng Regional lymph node Hóa trị Chemotherapy Hóa trị tân hỗ trợ Neoadjuvant chemotherapy Hóa xạ trị đồng thời Concurrent chemoradiation Kháng nguyên Antigen Thông tin kết quả nghiên cứu . .� Khoét chóp Conization Kiểm soát tại chỗ Local control Kiểm soát vùng chậu Pelvic control Phác đồ điều trị Treatment protocol Phân liều Fraction Phẫu trị Surgery Phù bóng nước Bullous edema Sinh thiết Biopsy Soi bàng quang Cystoscopy Soi cổ tử cung Colposcopy Soi trực tràng Proctoscopy Sống còn Survival Sống còn không bệnh tiến triển Progression free survival Sống còn không bệnh Disease free survival Sống còn toàn bộ Overall survival Tái phát tại chỗ Local recurrence Tăng liều xạ Boost Thận câm Non functioning kidney Thận ứ nước Hydronephrosis Thất bại điều trị Treatment failure Thử nghiệm lâm sàng Clinical trial Tiên lượng Prognosis Tiến xa tại chỗ Locally advanced Tổng liều Total dose Tổng thời gian điều trị Overall treatment time Xạ hình xương Bone scan Xạ trị Radiation therapy Thông tin kết quả nghiên cứu . .� Xạ trị sau mổ Post operative radiation therapy Xạ trị triệt để Definitive radiation therapy Xạ trị ngoài External Beam radiation therapy Xạ trị trong Brachytherapy Xâm lấn khoang mạch bạch huyết Lymphovascular invasion Xâm lấn sớm Early invasive Xếp giai đoạn Staging Xếp giai đoạn lâm sàng Clinical staging Xếp giai đoạn phẫu thuật Surgical staging Xếp hạng Classification Thông tin kết quả nghiên cứu . .� 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Tính chung trên toàn thế giới, ung thư cổ tử cung là ung thư thường gặp thứ tư ở phụ nữ và thường gặp thứ bảy tính chung cho cả hai giới nhưng là ung thư phụ khoa thường gặp nhất ở các nước đang phát triển. Trong năm 2012, ước tính trên toàn thế giới có 528000 ca mới mắc. Khoảng 85% gánh nặng toàn cầu xảy ra ở những nước đang phát triển, nơi mà ung thư cổ tử cung chiếm khoảng 12% tất cả các ung thư ở phụ nữ. Những vùng nguy cơ cao, bao gồm Đông Phi, Malenesia, Nam Phi, Trung Phi; tỷ lệ thấp nhất ở Australia/ New Zealand và Tây Á. Ung thư cổ tử cung vẫn là ung thư thường gặp nhất ở phụ nữ Đông Phi và Trung Phi [20]. Trong năm 2012, trên toàn thế giới có khoảng 266000 người tử vong do ung thư cổ tử cung, chiếm 7,5% tất cả các ca tử vong do ung thư ở phụ nữ. Gần 9/10 (87%) ca tử vong do ung thư cổ tử cung xảy ra ở những nước đang phát triển.[20] Tại Việt Nam, ung thư cổ tử cung là ung thư thường gặp thứ tư ở phụ nữ, sau ung thư vú, xấp xỉ ung thư phổi và ung thư gan. Ước tính năm 2012 có 5146 (9,4%) ca mới mắc và 2423 (6,8%) ca tử vong do ung thư cổ tử cung [1], [4], [20]. Mặc dù ung thư cổ tử cung là ung thư có thể điều trị tốt nhưng một tỷ lệ không nhỏ ung thư cổ tử cung tái phát, di căn. Tỷ lệ tái phát, di căn tăng theo giai đoạn, từ 10% – 15% giai đoạn IB, đến 20% – 30% giai đoạn IIB và 30% – 50% giai đoạn IIIB. Điều trị các trường hợp tái phát, di căn chủ yếu là hóa trị [24], [40]. Hóa trị ung thư cổ tử cung tái phát, di căn chủ yếu là dựa trên Cisplatin. Nghiên cứu đầu tiên hóa trị ung thư cổ tử cung dùng Cisplatin đơn chất cho Thông tin kết quả nghiên cứu . .� 2 thấy cải thiện trung vị thời gian sống còn. Hóa trị kết hợp Cisplatin + Paclitaxel được thử nghiệm trong nghiên cứu GOG 169, tăng tỷ lệ đáp ứng từ 19% lên 36% [18], [35]. Carboplatin ít độc hại hơn so với Cisplatin. Phác đồ Carboplatin + Paclitaxel có hiệu quả tương tự như phác đồ Cisplatin + Paclitaxel để điều trị ung thư cổ tử cung tái phát, di căn [23]. Nhiều nghiên cứu đánh giá kết hợp thuốc hóa trị Platinum + Paclitaxel vẫn cho thấy đáp ứng tốt và được lựa chọn là phác đồ chuẩn trong điều trị. Gần đây Bevacizumab được dùng kết hợp thêm với Platinum + Paclitaxel cho thấy có giúp tăng tỷ lệ đáp ứng, tăng sống còn toàn bộ và đã được chấp thuận bởi FDA cho chỉ định điều trị [56]. Tại Việt Nam, ung thư cổ tử cung thường gặp, số ca mắc bệnh nhiều, số ca tái phát, di căn nhiều. Tại Bệnh viện Ung Bướu Tp. Hồ Chí Minh một năm có hơn 1000 ca ung thư cổ tử cung mới được chẩn đoán và điều trị, số tái phát, di căn khoảng 400 – 500 ca. Phác đồ điều trị chính trong giai đoạn tái phát, di căn là Carboplatin + Paclitaxel [3]. Như vậy, hiệu quả của hóa trị phác đồ Carboplatin + Paclitaxel trên bệnh nhân ung thư cổ tử cung tái phát, di căn như thế nào? Mục tiêu nghiên cứu: 1. Khảo sát một số đặc điểm lâm sàng của nhóm bệnh nhân ung thư cổ tử cung tái phát, di căn. 2. Đánh giá độc tính của phác đồ hóa trị Carboplatin + Paclitaxel trên bệnh nhân ung thư cổ tử cung tái phát, di căn. 3. Đánh giá đáp ứng của phác đồ hóa trị Carboplatin + Paclitaxel trên bệnh nhân ung thư cổ tử cung tái phát, di căn. 4. Khảo sát trung vị thời gian sống còn toàn bộ. Thông tin kết quả nghiên cứu . .� 3 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. DỊCH TỄ HỌC VÀ YẾU TỐ NGUY CƠ Tính chung trên toàn thế giới, ung thư cổ tử cung là ung thư thường gặp thứ tư ở phụ nữ và thường gặp thứ bảy tính chung cho cả hai giới. Xuất độ ung thư cổ tử cung thay đổi nhiều theo vùng. Nhìn chung, các nước đang phát triển có xuất độ ung thư cổ tử cung cao, các nước phát triển có xuất độ ung thư cổ tử cung thấp. Tại Việt Nam, ung thư cổ tử cung là ung thư thường gặp thứ tư ở phụ nữ. Tuổi: thường gặp nhất là 40 – 60 tuổi, trung bình 48 – 52 tuổi. Nguyên nhân: Hiện nay, nhiễm virus sinh u nhú ở người (Human Papilloma Virus: HPV) được xem là nguyên nhân của ung thư cổ tử cung. Một nghiên cứu trên 932 mẫu mô ung thư cổ tử cung từ 22 quốc gia đã tìm thấy DNA của HPV trong 99,7%, trong đó trên 70% nhiễm các type HP 16, 18. DNA của HPV gắn kết vào bộ gen của tế bào cổ tử cung bình thường làm bất hoạt gen p53 và Rb là 2 gen đè nén bướu rất quan trọng, gây gián đoạn cơ chế kiểm soát chu trình tế bào dẫn đến ung thư. Yếu tố thuận lợi: phụ nữ lập gia đình sớm, sinh đẻ nhiều; quan hệ tình dục sớm, quan hệ tình dục với nhiều người; có người bạn tình quan hệ tình dục với nhiều người; thiếu vệ sinh cá nhân, vệ sinh sinh dục; người ở tầng lớp xã hội thấp bị nhiều hơn ở tầng lớp xã hội cao; các yếu tố khác như thuốc lá, thiếu vitamin C, nhiễm Herpes Simplex virus nhóm 2, HIV cũng làm tăng nguy cơ bị ung thư cổ tử cung [24]. 1.2. XẾP GIAI ĐOẠN Hệ thống xếp giai đoạn của Hiệp hội Sản phụ khoa Quốc tế (FIGO) là xếp giai đoạn lâm sàng và là hệ thống tiêu chuẩn có thể áp dụng cho tất cả các loại mô học. Khi có nghi ngờ về giai đoạn của bệnh nhân, nên chọn giai đoạn sớm hơn. Sau khi đã tiến hành điều trị, không được thay đổi giai đoạn khi có thêm Thông tin kết quả nghiên cứu . .� 4 bằng chứng lâm sàng khác hơn đánh giá ban đầu hay có thêm những bằng chứng từ phẫu thuật [41]. Hệ thống xếp hạng TNM của Hiệp hội Ung thư Hoa Kỳ (AJCC) cũng dựa trên những thông tin lâm sàng. AJCC cũng khuyến cáo rằng các bằng chứng có được khi phẫu thuật và kết quả bệnh học sẽ được ghi nhận như là xếp hạng bệnh học (pTMN), nhưng không thay đổi xếp giai đoạn lâm sàng ban đầu [14], [16]. 1.2.1. Xếp giai đoạn FIGO [14], [16], [19]: Giai đoạn 0: Bướu tại chỗ, trong biểu mô (in situ). Giai đoạn I: Bướu khu trú ở cổ tử cung. IA: Ung thư xâm lấn chỉ chẩn đoán được trên vi thể. IA1: Xâm lấn mô đệm ≤ 3mm chiều sâu và ≤ 7mm chiều rộng. IA2: Xâm lấn mô đệm > 3mm nhưng ≤ 5mm chiều sâu và ≤ 7mm chiều rộng. IB: Bướu quan sát được trên lâm sàng hoặc chỉ quan sát được trên vi thể nhưng lớn hơn giai đoạn IA2. IB1: Bướu có đường kính lớn nhất ≤ 4cm. IB2: Bướu có đường kính lớn nhất > 4cm. Giai đoạn II: Bướu xâm lấn xa hơn cổ tử cung vào chu cung nhưng chưa tới vách chậu hoặc lan âm đạo nhưng chưa tới 1/3 dưới. IIA: Không xâm lấn chu cung. IIA1: Bướu có đường kính lớn nhất ≤ 4cm. IIA2: Bướu có đường kính lớn nhất > 4cm. Thông tin kết quả nghiên cứu . .� 5 IIB: Có xâm lấn chu cung. Giai đoạn III: Bướu lan tới vách chậu và/ hoặc đến 1/3 dưới âm đạo và/ hoặc gây ứ nước hoặc mất chức năng thận. IIIA: Bướu lan 1/3 dưới âm đạo nhưng không lan tới vách chậu. IIIB: Bướu lan tới vách chậu và/ hoặc gây ứ nước hoặc mất chức năng thận. Giai đoạn IVA: Bướu xâm lấn niêm mạc bàng quang hoặc trực tràng và/ hoặc lan xa hơn vùng chậu. Giai đoạn IVB: Di căn xa (bao gồm lan phúc mạc, hạch trên đòn, hạch trung thất, hạch cạnh động mạch chủ, phổi, gan, xương). 1.2.2. Xếp hạng TNM [14], [16], [19]: Hình 1.1: Xếp hạng T1 Hình 1.2: Xếp hạng T2a Thông tin kết quả nghiên cứu . .� 6 Hình 1.3: Xếp hạng T2b Hình 1.4: Xếp hạng T3 (Nguồn: Carolyn C. Compton, et al (2012), "Cervix Uteri", AJCC Cancer Staging Atlats, Springer Publisher, Berlin, 2nd edition, pp. 463 – 476 [14]) Bướu nguyên phát (T): Tx: Bướu nguyên phát không đánh giá được. T0: Không có bằng chứng của bướu nguyên phát. Tis, T1a1, T1a2, T1b1, T1b2, T2a, T2b, T3a, T3b giống như giai đoạn 0, IA1, IA2, IB1, IB2, IIA, IIB, IIIA, IIIB của xếp giai đoạn FIGO. Thông tin kết quả nghiên cứu . .� 7 Hạch vùng (N): Các hạch vùng là hạch vùng chậu, bao gồm: cạnh cổ tử cung, cạnh tử cung (chu cung), hạch bịt, chậu ngoài, chậu trong, chậu chung, và trước xương cùng. Nx: Không thể đánh giá được hạch vùng. N0: Không có di căn hạch vùng. N1: Có di căn hạch vùng. Di căn xa (M): Di căn ngoài vùng chậu, di căn hạch cạnh động mạch chủ bụng được tính là di căn xa. Mx: Không thể đánh giá di căn xa. M0: Không di căn xa. M1: Có di căn xa. Giai đoạn 0: TisN0M0 Giai đoạn IA: T1aN0M0 Giai đoạn IB: T1bN0M0 Giai đoạn IIA: T2aN0M0 Giai đoạn IIB: T2bN0M0 Giai đoạn IIIA: T3aN0M0 Giai đoạn IIIB: T1-3aN1M0 hay T3b N bất kỳ M0 Giai đoạn IVA: T4 N bất kỳ M0 Giai đoạn IVB: T bất kỳ, N bất kỳ, M1 Ghi chú [10]: Thông tin kết quả nghiên cứu .