Tài liệu Di căn hạch nách theo phân nhóm sinh học trong ung thư vú giai đoạn sớm

. BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH ------------- TRẦN THẾ ĐỦ DI CĂN HẠCH NÁCH THEO PHÂN NHÓM SINH HỌC TRONG UNG THƯ VÚ GIAI ĐOẠN SỚM Chuyên ngành: Ung Thư Mã số: 8720108 Luận văn tốt nghiệp Thạc sĩ Y học NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS CUNG THỊ TUYẾT ANH THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2018 . . LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các kết quả nghiên cứu được trình bày trong luận án là trung thực, khách quan và chưa từng được công bố ở bất kỳ nơi nào. Tác giả luận văn Trần Thế Đủ . . MỤC LỤC Danh mục các bảng Trang Danh mục các biểu đồ và sơ đồ Danh mục các hình Danh mục các chữ viết tắt, bảng đối chiếu thuật ngữ Việt–Anh ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1 Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU ............................................................ 3 1.1 Di căn hạch trong ung thư vú ...................................................................... 3 1.2 Phân nhóm sinh học trong ung thư vú ........................................................ 6 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............. 26 2.1 Đối tượng nghiên cứu................................................................................ 26 2.2 Phương pháp nghiên cứu ........................................................................... 27 Chương 3: KẾT QUẢ ................................................................................... 36 3.1 Đặc điểm chung mẫu nghiên cứu.............................................................. 36 3.2 Đặc điểm phân nhóm sinh học và di căn hạch nách ................................. 40 3.3 Phân tích đơn biến tìm mối liên quan giữa đặc tính sinh học, một số yếu tố lâm sàng và bệnh học với di căn hạch nách .............................................. 42 3.4 Di căn hạch nách theo phân nhóm sinh học .............................................. 44 . . Chương 4: BÀN LUẬN ................................................................................. 47 4.1 Đặc điểm phân nhóm sinh học và di căn hạch nách ................................. 47 4.2 Liên quan giữa đặc tính sinh học, một số yếu tố lâm sàng và bệnh học với di căn hạch nách ........................................................................................ 52 4.3 Di căn hạch nách theo phân nhóm sinh học .............................................. 57 KẾT LUẬN .................................................................................................... 65 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC 1: PHIẾU THU THẬP SỐ LIỆU PHỤ LỤC 2: XẾP GIAI ĐOẠN UNG THƯ VÚ THEO AJCC 2010 . . DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 1.1: Sự khác nhau giữa phân nhóm sinh học theo Hội nghị đồng thuận về ung thư vú St.Gallen năm 2011 và 2013................................................... 15 Bảng 2.1: Tiêu chuẩn chia phân nhóm sinh học theo St.Gallen 2015 ............ 29 Bảng 2.2: Chẩn đoán độ mô học theo hệ thống Nottingham .......................... 30 Bảng 2.3: Thang điểm Allred .......................................................................... 32 Bảng 2.4: Điểm quy đổi theo Allred ............................................................... 32 Bảng 2.5: Bảng đánh giá HER 2 theo hướng dẫn ASCO/CAP 2013 ............. 33 Bảng 3.1: Đặc điểm của bướu ......................................................................... 38 Bảng 3.2: Đặc điểm diện cắt, da trên bướu, cân cơ ngực và núm vú sau mổ . 39 Bảng 3.3: Đặc điểm sinh học và phân nhóm sinh học .................................... 40 Bảng 3.4: Di căn hạch nách lâm sàng và bệnh học......................................... 41 Bảng 3.5: Liên quan giữa đặc tính sinh học với di căn hạch nách ................. 42 Bảng 3.6: Liên quan giữa một số yếu tố lâm sàng và bệnh học với di căn hạch nách ........................................................................................................... 43 . . Bảng 3.7: Phân tích đơn biến về mối liên quan giữa phân nhóm sinh học với di căn hạch nách ............................................................................................ 44 Bảng 3.8: Phân tích đa biến về mối liên quan giữa phân nhóm sinh học, các yếu tố lâm sàng và bệnh học với di căn hạch nách .......................................... 45 . . DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ VÀ SƠ ĐỔ Trang Biểu đồ 3.1: Phân bố bệnh nhân theo tuổi ...................................................... 36 Biểu đồ 3.2: Phân bố bệnh nhân theo tình trạng kinh nguyệt ......................... 37 Sơ đồ nghiên cứu ............................................................................................. 35 . . DANH MỤC CÁC HÌNH Trang Hình 1.1: Sự ảnh hưởng của PR đến hoạt động của ER ................................... 7 Hình 1.2: Đánh giá ER, PR theo hướng dẫn ASCO/CAP 2010 ....................... 8 Hình 1.3: Cơ chế hoạt động của HER 2 và thuốc kháng HER 2 .................... 10 Hình 1.4: Hóa mô miễn dịch thụ thể HER 2 ................................................... 11 Hình 1.5: Mức độ dương tính của Ki–67 ........................................................ 13 Hình 1.6: Đặc điểm tiên lượng các phân nhóm sinh học ................................ 23 Hình 2.1: Mức độ dương tính của ER, PR theo ASCO/CAP 2010 ................ 33 Hình 4.1: Toán đồ (nomogram) nguy cơ di căn hạch ..................................... 59 . . DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT Tiếng Việt Hạch (+) Hạch dương tính (di căn hạch) Hạch (-) Hạch âm tính (không di căn hạch) KTC Khoảng tin cậy OTV ống tuyến vú TP.Hồ Chí Minh Thành phố Hồ Chí Minh Tiếng Anh Apolipoprotein B MRNA Editing Enzyme APOBEC3B Catalytic Subunit 3B AJCC American Joint Committee on Cancer American Society of Clinical Oncology/ College ASCO/CAP of American Pathologists AURKA Aurora Kinase A BCL 2 B-cell lymphoma 2 BRCA1 Breast Cancer 1 CISH Chromogenic in situ hybridization CK 5/6 Cytokeratins 5/6 CTscan Computed tomography scan CXCR4 C-X-C Motif Chemokine Receptor 4 DNA Deoxyribonucleic acid E2 Estradiol EGF Epidermal growth factor EGFR Epidermal Growth Factor Receptor . . ER Estrogen receptor ESR1 Estrogen Receptor 1 ERK1/2 Extracellular regulated kinase ½ Ets variant 6–neurotrophic tyrosine kinase, ETV6-NTRK3 receptor, type 3 FGFR2 Fibroblast Growth Factor Receptor 2 FISH Fluorescence in situ hybridization FOXA1 Forkhead Box A1 FOXC1 Forkhead Box C1 G1 Gap 1 G2 Gap 2 GATA3 GATA Binding Protein 3 HER 2 Human epithelial receptor 2 IGF-IR Insulin-like growth factor-I receptor NST No special type MAPKs Mitogen-activated protein kinases MKI67 marker of proliferation Ki–67 MRI Magnetic resonance imaging MYB-NFIB Myeloblastosis-Nuclear factor 1 B-type mTOR Mammalian target of rapamycin PARP poly-(ADP ribose) polymerase Positron emission tomography/ Computed PET/CT tomography PI3K/Akt Phosphoinositide 3-Kinase/Protein Kinase B Phosphatidylinositol-4,5-Bisphosphate 3-Kinase PIK3CA Catalytic Subunit Alpha . . PR Progesteron receptor prox-1 PTEN prospero homeobox 1 RNA Ribonucleic acid RTK Receptor-tyrosine kinase S Synthesis SERDS Selective estrogen receptor down-regulators SERMS Selective estrogen receptor modulators St.Gallen Saint Gallen TNM Tumor, Node, Metastasis TP53 Tumor Protein P53 VEGF-C Vascular endothelial growth factor-C VEGF-D Vascular endothelial growth factor-D VEGFR-3 Vascular endothelial growth factor receptor-3 WHO World Health Organization Phosphatase and tensin homolog . . BẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ VIỆT–ANH Tiếng Việt Tiếng Anh Carcinôm bọc dạng tuyến Adenoid cystic carcinoma Carcinôm dạng chuyển sản Metaplastic carcinoma Carcinôm dạng đỉnh tiết Apocrine carcinoma Carcinôm dạng nhầy Mucinous carcinoma Carcinôm dạng nhú Papillary carcinoma Carcinôm dạng ống nhỏ Tubular carcinoma Carcinôm dạng tủy Medullary carcinoma Carcinôm ống tuyến vú xâm Invasive ductal carcinoma no special nhập dạng NST type (NST) Carcinôm tiểu thùy xâm nhập Invasive lobular carcinoma Carcinôm thể đa dạng Polymorphous carcinoma Carcinôm với đặc điểm dạng tủy Carcinoma with medullary features Dạng đáy Basel like ER dương tính (+) ER positive ER âm tính (-) ER negative HER 2 dương tính (+) HER 2 positive HER 2 âm tính (-) HER 2 negative Hóa mô miễn dịch Immunohistochemistry Khoảng tin cậy Confidence interval Lai chất tạo màu tại chỗ CISH Lai huỳnh quang tại chỗ FISH Ngưỡng Cut off . . Pha G1 Gap 1 phase Pha G2 Gap 2 phase Pha M Mitosis phase Pha S Synthesis phase Phân nhóm sinh học Molecular subtype Phối tử Ligand PR dương tính (+) PR positive PR âm tính (-) PR negative Tam âm Tripple negative Tín hiệu tăng trưởng Growth factor signaling Vùng kết nối phối tử ngoại bào Extracellular ligand-binding domain Vùng xuyên màng Transmembrane domain . . ĐẶT VẤN ĐỀ Trong ung thư nói chung, và ung thư vú nói riêng, hạch vùng luôn là vấn đề quan trọng hàng đầu trong điều trị cũng như tiên lượng cho bệnh nhân.Trong ung thư vú, hạch nách được xem là nhóm hạch vùng đầu tiên tế bào bướu cho di căn. Do đó, tình trạng hạch nách di căn luôn ảnh hưởng xấu đến sống còn của người bệnh. Theo y văn, sống còn 5 năm khi không di căn hạch nói chung là 83%, đối với 1–3 hạch di căn là 73%, 4–12 hạch di căn là 46%, còn đối với 13 hạch trở lên tỷ lệ sống còn giảm xuống còn khoảng 28% [51]. Hiện nay, hạch nách di căn được chia thành 3 mức độ, vùng di căn trong hạch < 0,2 mm, vùng hạch di căn 0,2–2 mm, vùng di căn hạch > 2 mm. Hạch nách di căn có ý nghĩa trong tiên lượng và điều trị khi vùng di căn ≥ 2 mm trở lên. Khi thực hành lâm sàng, chúng ta thường khó đánh giá di căn hạch trước mổ khi vùng hạch di căn còn nhỏ, chưa thay đổi nhiều về mặt cấu trúc, để có thể thấy được trên hình ảnh học và sờ thấy được trên lâm sàng [28], [60]. Theo nghiên cứu cắt ngang của tác giả Nguyễn Đỗ Thùy Giang tại bệnh viện ung bướu TP.Hồ Chí Minh năm 2008, với tổng số 3195 bệnh nhân ung thư vú giai đoạn sớm, có khoảng 23,7% di căn hạch nách trên bệnh nhân không sờ thấy hạch trên lâm sàng, khoảng 40,1% ung thư vú giai đoạn I–II có di căn hạch nách sau mổ [2]. Chính vì thế, trên thế giới đã có nhiều công trình nghiên cứu đánh giá nguy cơ di căn hạch, thậm chí có nhiều nghiên cứu còn xây dựng nên toán đồ (nomogram) để ứng hợp nguy cơ di căn hạch theo từng bệnh nhân. Hầu hết các nghiên cứu đều cho thấy, các yếu tố như kích thước bướu to, grad mô học cao, xâm lấn lympho mạch máu đều làm tăng nguy cơ di căn hạch nách. Tuy nhiên, . . ảnh hưởng của các phân nhóm sinh học đối với di căn hạch nách hiện nay vẫn chưa thống nhất giữa các nghiên cứu [59], [52], [48],[80], [62]. Vậy, câu hỏi đặt ra là: “Liệu phân nhóm sinh học có thật sự ảnh hưởng tới tình trạng di căn hạch nách trong ung thư vú giai đoạn sớm hay không?” Để trả lời câu hỏi này, chúng tôi thực hiện đề tài nghiên cứu “Di căn hạch nách theo phân nhóm sinh học trong ung thư vú giai đoạn sớm” với 2 mục tiêu: 1. Khảo sát tỷ lệ các phân nhóm sinh học và tỷ lệ di căn hạch nách trong ung thư vú giai đoạn sớm. 2. Khảo sát tỷ lệ di căn hạch nách theo các phân nhóm sinh học . . Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 DI CĂN HẠCH TRONG UNG THƯ VÚ 1.1.1 Phân chia hạch nách Hạch nách được chia thành 3 nhóm, dựa vào mối liên quan với cơ ngực bé. Nhóm I nằm ngoài cơ ngực bé, nhóm II nằm ngay dưới cơ ngực bé, nhóm III nằm phía trong cơ ngực bé. Bạch huyết sẽ dẫn lưu theo tuần tự nhóm I, II, III. Hạch nhóm I chia thành nhóm hạch bên, nhóm hạch dưới xương vai, nhóm hạch cơ ngực. Nhóm hạch bên nằm gần bó mạch nách và thường nhận bạch huyết từ chi trên. Nhóm hạch dưới xương bả vai thường nằm dọc theo đường đi của bó mạch ngực lưng, nhận bạch huyết theo sự phân nhánh của mạch máu này, đa số nhận bạch huyết vùng xương vai và thành ngực sau. Nhóm hạch ngực nằm dọc theo đường đi động mạch ngực ngoài và là trung tâm của mô mỡ vùng nách, chủ yếu nhận bạch huyết từ tuyến vú. Thông thường các hạch bạch huyết nằm gần các mạch máu và gần cơ. Hạch nhóm II nằm trong mô mỡ sau cơ ngực bé, bao gồm cả hạch Rotter’s và nhận bạch huyết từ hạch nhóm I. Hạch bạch huyết nhóm III nhận bạch huyết từ hạch nhóm II, sau đó đổ vào thân bạch huyết dưới đòn và hạch trên đòn, hạch nhóm III còn gọi là nhóm hạch dưới đòn [28]. 1.1.2 Sự lan tràn ung thư vào hệ thống bạch huyết Di căn theo đường bạch huyết đến hạch vùng là bước đầu trong quá trình lan tràn tế bào ung thư của hầu hết các bướu đặc. Hạch vùng thường là vị trí di . . căn đầu tiên. Các tế bào ung thư có thể di chuyển theo đường bạch huyết sẵn có hoặc theo các bạch mạch tân sinh. Hệ thống mạch bạch huyết là con đường tốt nhất cho tế bào ung thư di căn. Bạch mạch ban đầu có đường kính lớn hơn mao mạch, có màng đáy không hoàn chỉnh, dòng chảy bạch huyết chậm, hằng định hơn dòng chảy của máu và tương đương với dòng chảy của dịch khoang kẽ, vì thế tế bào ung thư dễ dàng đi qua. Tăng sinh mạch bạch huyết thường hiện diện trong quá trình lan tràn tế bào ung thư. Gần đây có nhiều dấu ấn phân tử được ứng dụng để phát hiện tăng sinh bạch mạch. Trong đó phải kể đến các chất như: podoplanin, prox–1, LYVE–1. Đây là những chất đặc hiệu cho nội mô mạch bạch huyết. Mặc dù cơ chế tăng sinh mạch bạch huyết chưa được biết rõ, nhưng các nghiên cứu gần đây cho thấy, một số yếu tố tăng trưởng nội mạch như VEGF–C, VEGF–D có vai trò quan trọng trong quá trình phát triển và tăng sinh bạch mạch, từ đó giúp cho tế bào ung thư có khả năng lan tràn đến hạch vùng của bướu. Các nhà nghiên cứu cũng hy vọng rằng, khi khám phá ra nguyên lý của tăng sinh bạch mạch, con người có thể ứng dụng phương pháp điều trị mới, hiệu quả hơn để chống lại sự di căn của ung thư theo đường bạch huyết [50]. 1.1.3 Di căn hạch trong ung thư vú Di căn sớm vào hạch là một vấn đề thường gặp trong ung thư vú. Tuy nhiên, cơ chế cho quá trình này vẫn chưa được hiểu rõ. Có thể do tăng sinh bạch mạch hoặc do sự xâm lấn vào mạch bạch huyết có sẵn của mô. Trước đây, người ta cho rằng, di căn hạch là do các tế bào bướu xâm lấn và phá hủy thành mạch bạch huyết. Đồng thời, các nghiên cứu còn cho thấy, có sự liên quan giữa tăng sinh bạch mạch trong u với di căn hạch và di căn xa. Một vài nghiên cứu sử dụng dấu ấn sinh học LYVE–1 để tìm sự tăng sinh bạch mạch trong mô bướu, thông qua xét nghiệm hóa mô miễn dịch. Các kết quả cho thấy, mức độ . . biểu hiện LYVE–1 tăng ở mô ung thư vú, nhất là ở trường hợp có di căn hạch vùng so với mô vú thông thường. Ngoài ra, LYVE–1 còn tăng cùng với các yếu tố tăng trưởng nội mạch như VEGF–C và VEGF–D trên cùng một mô bướu. Ngoài LYVE–1, còn có dấu ấn sinh học VEGFR–3. Cho đến nay, khi mô bướu được cố định trong paraffin, khả năng phát hiện tăng sinh bạch mạch chỉ có thể dựa vào 2 dấu ấn này. Các nhà nghiên cứu cho rằng, có thể phương pháp hóa mô miễn dịch của chúng ta hiện nay chưa đủ nhạy để phát hiện các mạch bạch huyết trong bướu, vì thế cần nghiên cứu và tìm ra các phương pháp mới hiệu quả hơn [50]. 1.1.4 Các phương pháp đánh giá hạch trước mổ: Trong thực hành lâm sàng, thường phối hợp khám lâm sàng, siêu âm, chọc hút hạch bằng kim nhỏ hoặc sinh thiết lõi kim hạch. Siêu âm được thực hiện khi lâm sàng sờ chạm hoặc không sờ chạm hạch nách. Chọc hút hạch bằng kim nhỏ hoặc sinh thiết hạch bằng lõi kim khi có dấu hiệu nghi ngờ hạch di căn trên siêu âm hoặc khám lâm sàng. Việc chọc hút hoặc sinh thiết bằng lõi kim thường được thực hiện dưới hướng dẫn siêu âm. Siêu âm phối hợp chọc hút hạch bằng kim nhỏ có độ nhạy khoảng 25–87,2%. Sinh thiết hạch bằng lõi kim dưới hướng dẫn siêu âm có độ nhạy thường cao hơn nhiều, khoảng 90–94% [28], [55]. Các phương tiện khác như CTscan, MRI, PET/CT thường ít được sử dụng trong đánh giá hạch trước mổ . . 1.2 PHÂN NHÓM SINH HỌC TRONG UNG THƯ VÚ 1.2.1 Các dấu ấn sinh học trong phân nhóm sinh học 1.2.1.2 Thụ thể nội tiết Đặc điểm thụ thể estrogen (ER): biểu lộ 10–20% ở mô vú bình thường, đóng vai trò sinh lý quan trọng kể cả trong thai kỳ và tuổi dậy thì đối với mô tuyến vú [19]. Thụ thể ER có 2 loại ER–α và ER–β. Hai thụ thể này có một số đặc điểm khác nhau. ER–α biểu hiện chủ yếu ở tế bào biểu mô và mô đệm của vú, tử cung, nhau thai, gan, thần kinh trung ương, xương. ER–β biểu hiện chính yếu ở tiền liệt tuyến, tinh hoàn, buồng trứng, lách, tuyến ức, da và các tuyến nội tiết như: tuyến giáp, tuyến cận giáp, tuyến thượng thận, tụy. Trong ung thư vú, khi nội tiết tố estrogen gắn vào ER–α sẽ kích thích tế bào ung thư vú phát triển. Chính vì thế, ER–α được ứng dụng trong điều trị bằng liệu pháp nội tiết [66]. Tỷ lệ ER–α (+) trong ung thư vú chiếm khoảng 60–80%. Các thuốc kết hợp trực tiếp với thụ thể nội tiết chia làm 3 nhóm. Nhóm có tác dụng đồng vận và đối vận với thụ thể nội tiết ER (SERMS) như tamoxifen, raloxifen. Nhóm có tác dụng đối vận và làm biến đổi thụ thể nội tiết sau khi gắn kết (SERDS) như fulvestran. Nhóm vừa có tác dụng của SERMS vừa có tác dụng của SERDS như bazedoxifene. Trong thực hành lâm sàng, có khoảng 40% kháng điều trị nội tiết sau thời gian sử dụng. Trong đó, 80% bệnh nhân kháng điều trị nội tiết vẫn không thay đổi mức độ biểu hiện thụ thể nội tiết so với trước khi điều trị nội tiết [30], [61]. Đặc điểm thụ thể progesterone (PR): PR là thụ thể nội tiết giúp phát triển tiểu thùy trong mô tuyến vú bình thường. Thụ thể này có 2 loại: PR–A và PR–B. Trong đó, PR–A có vai trò trong quá trình phát triển của ung thư vú. Tỷ lệ PR dương tính khoảng 60–70% trong ung thư vú. Mặc dù vai trò PR có phần mờ nhạt hơn ER trong ung thư vú, nhưng các nghiên cứu gần đây cho thấy: PR . . dường như đóng vai trò như một gen điều hòa hoạt động của ER. Khi ER, PR cùng biểu hiện, tiên lượng bệnh tốt hơn nhóm bệnh nhân có ER (+), PR (-). Cơ chế ảnh hưởng của PR đến hoạt động ER vẫn chưa thật sự rõ ràng. Một số quan điểm cho rằng, PR có vai trò như một thụ thể điều hòa tín hiệu xuôi dòng của ER và làm giảm các tín hiệu tăng trưởng từ thụ thể ER. Khi thụ thể PR (-), các tín hiệu tăng trưởng tác động lên thụ thể ER sẽ trở nên mạnh hơn và lộ trình tín hiệu sẽ đi theo con đường khác, ví dụ như theo con đường tín hiệu của Her và IGF–IR (hình 1.1) [24], [53], [61], [69]. Hình 1.1: Sự ảnh hưởng của PR đến hoạt động của ER (Nguồn: Cui X., et al. (2005), J Clin Oncol, 23 (30):7721–7735 [24]) Trong thực hành lâm sàng, ER và PR được xác định bằng hóa mô miễn dịch. Trước đây, có nhiều hệ thống đánh giá mức độ dương tính của thụ thể ER và PR như hệ thống tính điểm của Remmele (1987), Mc Carty (1985), và Allred (1990). Trong đó, hệ thống tính điểm của Allred được sử dụng nhiều nhất trong thực hành. Cả ba hệ thống này đều dựa vào độ bắt màu của nhân và phần trăm .