Tài liệu Dấu ấn sinh học galectin 3 trong suy tim cấp

. BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH -- BỘ Y TẾ ĐẶNG QUANG TOÀN DẤU ẤN SINH HỌC GALECTIN-3 TRONG SUY TIM CẤP Ngành: Nội khoa Mã số: 8720107 LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP THẠC SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS. BS. TẠ THỊ THANH HƯƠNG THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – Năm 2018 . . LỜI CẢM ƠN Đây là lần đầu tiên tôi thực hiện một đề tài nghiên cứu khoa học. Tuy còn nhiều bỡ ngỡ và khó khăn lúc ban đầu, tôi đã hoàn thành luận văn mà đối với tôi có ý nghĩa rất sâu sắc. Trải qua quá trình đó là sự giúp đỡ của nhiều cá nhân và tập thể. Tôi xin gửi lời cám ơn đến: Cô Tạ Thị Thanh Hương là người thầy hướng dẫn tỉ mỉ, tận tâm với học trò. Đối với em được cô hướng dẫn là sự may mắn. Thật trùng hợp khi cô cũng chính là người sửa cho em bệnh án nội khoa đầu tiên lúc em còn là sinh viên Y3 và giờ cô là người hướng dẫn luận văn đầu tiên của em. Cô Châu Ngọc Hoa là người đã gợi ý đề tài cho em cũng như nhóm Nội trú. Cô đã luôn là một người thầy lớn giúp đỡ che chở cho các học sinh của mình. Thầy Hoàng Văn Sỹ đã giúp đỡ chúng em trong quá trình lấy mẫu tại khoa Nội Tim Mạch bệnh viện Chợ Rẫy. Thầy đã giúp đỡ giải quyết những thủ tục và tạo điều kiện cho chúng em hoàn thành tốt nhất công việc nghiên cứu tại khoa. Anh Trần Thành Vinh, trưởng khoa Sinh Hóa bệnh viện Chợ Rẫy đã hỗ trợ em rất nhiều trong việc liên hệ với công ty phân phối của Abbott tại Việt Nam cũng như mọi quy trình về lưu trữ mẫu, xét nghiệm galectin-3. Anh Nguyễn Minh Tâm, kỹ thuật viên khoa Sinh Hóa bệnh viện Chợ Rẫy là người đã trực tiếp lưu trữ, chạy mẫu cho em. Anh đã hướng dẫn cho em các kiến thức về xét nghiệm. Em thấy mình may mắn khi được anh giúp đỡ, anh là một người làm việc rất chuyên nghiệp và rất giỏi về chuyên môn. Chị Võ Thị Thúy Diễm, anh Trần Đại Cường, em Phạm Hoài Phương, em Mai Thanh Hải, bạn Nguyễn Hồng Thoại, bạn Cao Ngọc Mai Hân, tập thể bác sĩ và điều dưỡng khoa Nội Tim Mạch bệnh viện Chợ Rẫy giúp đỡ tôi trong quá trình lấy mẫu. Mong chúc mọi người nhiều sức khỏe và niềm vui. Những tình cảm và biết ơn trên xin được khắc sâu trong lòng. Thành phố Hồ Chí Minh, ngày tháng Đặng Quang Toàn . năm 2018 . LỜI CAM ĐOAN Tôi cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết quả được trình bày trong luận văn là trung thực và chưa từng được công bố trong bất kỳ công trình nào khác. Thành phố Hồ Chí Minh, ngày tháng Tác giả Đặng Quang Toàn . năm 2018 . MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN Trang LỜI CAM ĐOAN MỤC LỤC DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT DANH MỤC BẢNG DANH MỤC BIỂU ĐỒ DANH MỤC HÌNH DANH MỤC SƠ ĐỒ ĐẶT VẤN ĐỀ.............................................................................................................1 MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU........................................................................................3 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU .....................................................................4 1.1. Suy tim cấp ...........................................................................................................4 1.2. Dấu ấn sinh học galectin-3 trong suy tim ..........................................................17 CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........................27 2.1. Đối tượng nghiên cứu.........................................................................................27 2.2. Phương pháp nghiên cứu....................................................................................28 2.3. Phương pháp tiến hành .......................................................................................29 2.4. Lưu đồ nghiên cứu .............................................................................................30 2.5. Các định nghĩa dùng trong nghiên cứu ..............................................................30 2.6. Thu thập và xử lý số liệu ....................................................................................33 2.7. Y đức của đề tài ..................................................................................................35 CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .................................................................36 3.1. Đặc điểm đối tượng ............................................................................................36 3.2. Mối liên quan giữa nồng độ galectin-3 huyết tương và một số yếu tố ở bệnh nhân suy tim cấp........................................................................................................51 . . 3.3. Vai trò của galectin-3 trong tiên lượng ngắn hạn suy tim cấp ...........................57 CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN ........................................................................................69 4.1. Đặc điểm dân số nghiên cứu ..............................................................................69 4.2. Mối liên quan giữa nồng độ galectin-3 huyết tương với một số yếu tố ở bệnh nhân suy tim cấp........................................................................................................79 4.3. Vai trò của galectin-3 trong tiên lượng ngắn hạn suy tim cấp ...........................84 KẾT LUẬN ...............................................................................................................93 HẠN CHẾ .................................................................................................................95 KIẾN NGHỊ ..............................................................................................................96 TÀI LIỆU THAM KHẢO Phụ lục 1: Mẫu thu thập số liệu Phụ lục 2: Bản thông tin dành cho đối tượng nghiên cứu và chấp thuận nghiên cứu Phụ lục 3: Lấy mẫu và xét nghiệm galectin-3 Phụ lục 4: Các xét nghiệm dùng trong nghiên cứu Phụ lục 5: Danh sách bệnh nhân Phụ lục 6: Giấy xác nhận đã bổ sung, sửa chữa luận văn theo ý kiến của Hội đồng chấm luận văn thạc sĩ . . DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT HATTh Huyết áp tâm thu HATTr Huyết áp tâm trương KTC Khoảng tin cậy TP Toàn phần TIẾNG ANH – VIỆT 8-OHdG 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine ACC American College of Cardiology Trường môn Tim Hoa Kỳ ADHERE Acute Decompensated Heart Sổ bộ quốc gia suy tim Failure Nation Registry mất bù cấp AHA American Heart Association Hội Tim Hoa Kỳ ALARM-HF Acute Heart Failure Global Survey Khảo sát toàn cầu về of Standard Treatment điều trị tiêu chuẩn suy tim cấp ALT Alanine transaminase ANP Atrial Natriuretic Peptide AST Aspartate transaminase AUC Area under the curve Peptide bài niệu nhĩ Diện tích dưới đường cong AVP Arginine vasopressin . . BACH Biomakers in Acute Heart Failure Dấu ấn sinh học trong suy tim cấp BGM BG Medicine BIVA Bioelectrical impedance vector Phân tích vector trở analysis kháng sinh học BM Bender Medsystems BMI Body Mass Index Chỉ số khối cơ thể BNP B-type natriuretic peptide Peptide bài niệu týp B BUN Blood Urea Nitrogen CKD-EPI Chronic Kidney Disease Hợp tác dịch tễ học bệnh Epidemiology Collaboration thận mạn Coordinating study evaluating Nghiên cứu phối hợp outcomes of Advising and đánh giá kết quả của Counseling in Heart failure khuyến cáo và tư vấn COACH trong suy tim CORONA CRD Controlled Rosuvastatin Thử nghiệm đa quốc gia Multinational Trial in Heart về Rosuvastatin có kiểm Failure soát trong suy tim Carbohydrate regconition domain Domain nhận dạng carbohydrate CRP C-reactive protein EDTA Ethylenediaminetetraacetic acid EF Ejection fraction . Protein phản ứng C Phân suất tống máu . eGFR EHFS estimated Glomerular Filtration Độ lọc cầu thận ước Rate đoán EuroHeart Failure Survey Khảo sát suy tim tại Châu Âu ELISA Enzyme-Linked ImmunoSorbent Xét nghiệm hấp thụ miễn Assay dịch liên kết với enzyme ESC European Society of Cardiology Hội Tim Châu Âu ESC-HF EUROobservation Research Chương trình nghiên cứu Programme: The heart failure quan sát suy tim châu Âu Food and Drug Administration Cục quản lý thực phẩm FDA và dược phẩm Hoa Kỳ GALA GALectin-3 in Acute heart failure Galectin-3 trong suy tim cấp GDF15 Growth differentiation factor 15 Yếu tố biệt hóa tăng trưởng 15 GSTP1 Glutathione S-transferase pi 1 H-FABP Heart-type fatty acid binding Protein gắn kết acid béo protein kiểu tim High Density Lipoprotein Lipoprotein tỷ trọng cao HDL-C Cholesterol Hs-Troponin T High-sensitivity Troponin T IL-6 Interleukin 6 KIM-1 Kidney Injury Molecule-1 Troponin T độ nhạy cao Phân tử tổn thương thận 1 . . LDL-C Low Density Lipoprotein Lipoprotein tỷ trọng thấp Cholesterol LR Likelihood ratio Tỷ số khả dĩ MDRD Modification of Diet in Renal Thay đổi chế độ ăn trong Disease bệnh thận MPO Myeloperoxidase MR-proADM Mid-regional pro-adrenomedullin MR-proANP Mid-regional pro-atrial natriuretic peptide MRI Magnetic Resonance Imaging NGAL Neutrophil gelatinase-associated Chụp cộng hưởng từ lipocalin NT-proBNP N-terminal pro B-type natriuretic peptide NYHA New York Heart Association Hội Tim New York OPTIMIZE-HF Organized Program to Initiate Chương trình tổ chức để Lifesaving Treatment in khởi đầu điều trị cứu Hospitalized Patients with Heart sống bệnh nhân nhập Failure viện có suy tim OR Odds ratio PREVEND Prevention of REnal and Vascular Ngăn ngừa bệnh thận và ENd-stage Disease mạch máu giai đoạn cuối The N-terminal Pro-BNP Nghiên cứu NT-proBNP Investigation of Dyspnea in the trong khó thở tại khoa Emergency Department cấp cứu PRIDE . . PROTECT ProBNP Outpatient Tailored NT-ProBNP trong điều Chronic Heart Failure Therapy trị bệnh nhân suy tim mạn ngoại trú RAAS RELAX-AHF RLU Renin Angiotensin Aldosterone Hệ renin angiotensin System aldosterone Serelaxin, recombinant human Serelaxin, relaxin-2 relaxin-2, for treatment of acute người tái tổ hợp trong heart failure điều trị suy tim cấp Relative light unit Đơn vị ánh sáng tương đương RNA Rebonucleic acid ROC Receiver operating characteristic Đặc trưng hoạt động của bộ thu nhận Nguy cơ tương đối RR Relative risk S100-B S100 calcium-binding protein B SP-A Surfactant Protein A Protein hoạt diện A SP-B Surfactant Protein B Protein hoạt diện B sST2 soluble Suppression of Chất ức chế sinh khối u 2 Tumorigenicity 2 hòa tan Translational Initiative on Unique Khởi đầu chuyển giao and Novel Strategies for chiến lược độc nhất và Management of Patients with mới trong điều trị bệnh Heart Failure nhân suy tim TRIUMPH TRX1 Thioredoxin1 . . Val-HeFT Valsartan Heart Failure Trial Thử nghiệm Valsartan trong suy tim Vascular endothelial growth factor Thụ thể yếu tố tăng VEGFR-1 receptor 1 trưởng nội mạc mạch máu 1 . . DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1: Các phương pháp thực hiện xét nghiệm galectin-3 ..................................20 Bảng 3.2: Đặc điểm tiền căn nhóm chứng ................................................................36 Bảng 3.3: Đặc điểm lâm sàng nhóm chứng ..............................................................37 Bảng 3.4: Đặc điểm xét nghiệm nhóm chứng ...........................................................38 Bảng 3.5: Đặc điểm siêu âm tim nhóm chứng ..........................................................39 Bảng 3.6: Đặc điểm tiền căn nhóm bệnh ..................................................................40 Bảng 3.7: Đặc điểm lâm sàng nhóm bệnh ................................................................41 Bảng 3.8: Đặc điểm xét nghiệm nhóm bệnh .............................................................42 Bảng 3.9: Đặc điểm siêu âm tim nhóm bệnh ............................................................44 Bảng 3.10: Đặc điểm điều trị nhóm bệnh .................................................................45 Bảng 3.11: Đặc điểm dân số học và tiền căn giữa nhóm bệnh và nhóm chứng .......47 Bảng 3.12: Đặc điểm lâm sàng giữa nhóm bệnh và nhóm chứng ............................47 Bảng 3.13: Đặc điểm cận lâm sàng giữa nhóm bệnh và nhóm chứng ......................48 Bảng 3.14: Đặc điểm dân số học và tiền căn giữa nhóm tử vong và không tử vong 57 Bảng 3.15: Đặc điểm lâm sàng giữa nhóm tử vong và không tử vong .....................58 Bảng 3.16: Đặc điểm xét nghiệm giữa nhóm tử vong và không tử vong .................59 Bảng 3.17: Đặc điểm siêu âm tim giữa nhóm tử vong và không tử vong ................60 Bảng 3.18: Đặc điểm điều trị giữa nhóm tử vong và không tử vong ........................61 Bảng 3.19: Điểm cắt galectin-3 trong tiên lượng ngắn hạn suy tim cấp...................63 Bảng 3.20: Mô hình hồi quy logistic của galectin-3 trong theo dõi tử vong 30 ngày ...................................................................................................................................64 Bảng 3.21: Diện tích dưới đường cong ROC của galectin-3+BNP trong tiên lượng tử vong 30 ngày .........................................................................................................65 Bảng 3.22: Diện tích dưới đường cong ROC của galectin-3+tuổi+thở máy trong tiên lượng tử vong 30 ngày ..............................................................................................67 . . Bảng 3.23: Phân nhóm nguy cơ bệnh nhân...............................................................67 Bảng 3.24: Nguy cơ tử vong của các phân nhóm nguy cơ .......................................68 Bảng 4.25: Tuổi trung bình suy tim cấp trong các nghiên cứu .................................69 Bảng 4.26: Phân bố giới tính trong các nghiên cứu ..................................................70 Bảng 4.27: Sinh hiệu lúc nhập viện bệnh nhân suy tim cấp .....................................72 Bảng 4.28: Nồng độ galectin-3 huyết tương ở bệnh nhân suy tim cấp trong các nghiên cứu .................................................................................................................78 Bảng 4.29: Diện tích dưới đường cong ROC của galectin-3 trong tiên lượng tử vong ngắn hạn ....................................................................................................................90 Bảng 4.30: Điểm cắt galectin-3 trong tiên lượng tử vong ngắn hạn .........................91 . . DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1: Tỷ lệ giới nhóm chứng .........................................................................36 Biểu đồ 3.2: Tần số phân phối nhóm chứng theo nồng độ galectin-3 huyết tương ..39 Biểu đồ 3.3: Tỷ lệ giới nhóm suy tim cấp .................................................................40 Biểu đồ 3.4: Tần số phân phối nhóm bệnh theo nồng độ galectin-3 huyết tương ....44 Biểu đồ 3.5: Tần suất tử vong 30 ngày .....................................................................46 Biểu đồ 3.6: Nồng độ galectin-3 giữa nhóm bệnh và nhóm chứng ..........................50 Biểu đồ 3.7: Nồng độ galectin-3 theo nhóm tuổi ......................................................51 Biểu đồ 3.8: Đồ thị phân tán giữa nồng độ galectin-3 và tuổi ..................................52 Biểu đồ 3.9: Nồng độ galectin-3 theo giới tính .........................................................53 Biểu đồ 3.10: Nồng độ galectin-3 theo phân nhóm eGFR ........................................54 Biểu đồ 3.11: Đồ thị phân tán giữa nồng độ galectin-3 và eGFR .............................55 Biểu đồ 3.12: Đồ thị phân tán giữa nồng độ galectin-3 và BNP...............................56 Biểu đồ 3.13: Nồng độ galectin-3 giữa nhóm tử vong và không tử vong.................62 Biểu đồ 3.14: Đường cong ROC của galectin-3 trong tiên lượng tử vong 30 ngày .63 Biểu đồ 3.15: Đường cong ROC của galectin-3+BNP trong tiên lượng tử vong 30 ngày ...........................................................................................................................65 Biểu đồ 3.16: Đường cong ROC của galectin 3+tuổi+thở máy trong tiên lượng tử vong 30 ngày .............................................................................................................66 Biểu đồ 4.17: Tương quan giữa nồng độ galectin-3 và tuổi .....................................80 Biểu đồ 4.18: Liên quan giữa nồng độ galectin-3 và eGFR .....................................81 Biểu đồ 4.19: Tương quan giữa nồng độ galectin-3 và eGFR ..................................81 Biểu đồ 4.20: Tương quan giữa nồng độ galectin-3 và peptide natri bài niệu ..........83 Biểu đồ 4.21: Nồng độ galectin-3 ở nhóm tử vong và nhóm không tử vong qua các nghiên cứu .................................................................................................................85 . . Biểu đồ 4.22: Diện tích dưới đường cong ROC của galectin-3 trong tiên lượng tử vong ...........................................................................................................................87 Biểu đồ 4.23: AUC của galactin-3 tại nhiều thời điểm lấy mẫu trong tiên lượng suy tim cấp .......................................................................................................................89 . . DANH MỤC HÌNH Hình 1.1: Phân nhóm bệnh nhân suy tim cấp dựa vào sung huyết, tưới máu .............9 Hình 1.2: Dấu ấn sinh học và các cơ quan tiết đặc hiệu ...........................................11 Hình 1.3: Các dạng cấu trúc của galectin ..................................................................18 . . DANH MỤC SƠ ĐỒ Sơ đồ 1.1: Lưu đồ tiếp cận chẩn đoán suy tim cấp theo khuyến cáo ESC 2012.......10 Sơ đồ 1.2: Yêu cầu của một dấu ấn sinh học theo thời gian .....................................12 Sơ đồ 1.3: Khuyến cáo của ACC/AHA 2017 về các dấu ấn sinh học trong suy tim 26 Sơ đồ 2.4: Lưu đồ nghiên cứu ...................................................................................30 . . 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Suy tim cấp là sự tiến triển hay thay đổi nhanh chóng triệu chứng cơ năng và thực thể của suy tim khiến bệnh nhân phải nhập viện và cần điều trị kịp thời. Suy tim cấp là một trong những nguyên nhân nhập viện hàng đầu của người lớn tuổi ở các nước phương Tây, và dù đã có những tiến bộ trong điều trị, tỷ lệ tử vong và bệnh tật vẫn còn khá cao. Do đó, suy tim cấp là một vấn đề sức khỏe cộng đồng quan trọng, một gánh nặng kinh tế to lớn và là một thách thức cho các nghiên cứu về tim mạch hiện thời. Trong hầu hết các nghiên cứu về dịch tễ học cho thấy tỷ lệ tử vong nội viện và sau xuất viện của suy tim cấp vẫn còn cao và dường như không cải thiện đáng kể trong những thập kỉ qua. Cứ 5 bệnh nhân sẽ có 1 người tử vong tại thời điểm 1 năm [9], [10], [84]. Một chi phí khổng lồ phát sinh khi điều trị những bệnh nhân suy tim vào đợt cấp và có chiều hướng gia tăng trong những năm gần đây [170]. Do đó, việc tìm ra phương pháp tốt hơn giúp chẩn đoán, tiên lượng và theo dõi điều trị bệnh nhân suy tim cấp là cần thiết. Có thể nói trong những năm gần đây, việc quản lý bệnh nhân suy tim cấp đã thay hình đổi dạng do sự ra đời và hiểu biết về những dấu ấn sinh học mới. Dấu ấn sinh học tiêu chuẩn vàng hiện thời là BNP và NT-proBNP, có vai trò quan trọng trong chẩn đoán, tiên lượng, cũng như theo dõi điều trị bệnh nhân suy tim cấp. Điều này có thể thấy rõ trong các hướng dẫn của Hội Tim Châu Âu hay Trường môn Tim và Hội Tim Hoa Kỳ [165], [178]. Tuy nhiên các peptide bài niệu cũng không phải là những dấu ấn hoàn hảo nhất. Chúng có thể thay đổi giá trị trong những trường hợp khác nhau tùy thuộc vào chức năng thận, tình trạng béo phì của bệnh nhân, … và qua các nghiên cứu cho thấy bản thân peptide bài niệu không đủ giúp phân tầng nguy cơ một cách chính xác nhất trong thời đại cần thiết phải cá thể hóa những bệnh nhân suy tim. Do đó, những dấu ấn sinh học khác nhau phản ánh sinh lý bệnh phức tạp khác nhau trong suy tim đã và đang được quan tâm. Bảy nhóm dấu ấn sinh học trong suy tim được biết đến là dấu ấn của dãn cơ tim như BNP, NT-proBNP, tổn thương cơ tim như . . 2 troponin tim siêu nhạy, H-FABP, GSTP1, quá trình viêm như GDF-15; rối loạn chức năng thận như NGAL, KIM-1; hoạt hóa thần kinh thể dịch như adrenomedullin, MRproADM, copeptin, stress oxy hóa như ceruloplasmin, MPO, 8-OHdG, Trx1 và cuối cùng là tái cấu trúc chất nền như sST2, galectin-3 [169]. Trong những dấu ấn đó, dấu ấn sinh học galectin-3 phản ánh quá trình xơ hóa tim cũng như quá trình viêm đang được quan tâm và chứng minh là có giá trị trong tiên lượng và phân tầng nguy cơ bệnh nhân suy tim cấp [147]. Galectin-3 qua nhiều nghiên cứu đã được chứng minh có vai trò tốt hơn các peptide bài niệu trong tiên lượng ngắn hay dài hạn bệnh nhân suy tim cấp mặc dù giá trị chẩn đoán còn hạn chế [174]. Trong hướng dẫn của Trường môn Tim và Hội Tim Hoa Kỳ về điều trị suy tim năm 2013 lần đầu tiên đã đưa vào việc định lượng galectin3 ở bệnh nhân suy tim cấp nhập viện nhằm tiên lượng hay phân tầng nguy cơ thêm vào với mức khuyến cáo IIb và mức chứng cứ A [177]. Tại Việt Nam, công trình “Nghiên cứu nồng độ galectin-3 huyết tương bệnh nhân suy tim” của tác giả Nguyễn Thúy Nga, Đỗ Doãn Lợi, Phạm Thiện Ngọc cho thấy nồng độ galectin-3 tăng cao có ý nghĩa ở nhóm bệnh nhân suy tim so với nhóm chứng là người bình thường [5]. Có thể nói tại Việt Nam chưa có nhiều công trình nghiên cứu về vai trò của dấu ấn sinh học galectin-3 trong suy tim. Việc xác định nồng độ và giá trị trong chẩn đoán hay tiên lượng của galectin-3 trong suy tim cấp là cần thiết, nhằm góp phần vào y học chứng cứ, giúp kiểm soát bệnh nhân tốt hơn trong thời đại phát triển của các dấu ấn sinh học. . . 3 MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU MỤC TIÊU TỔNG QUÁT Khảo sát vai trò của galectin-3 huyết tương trong tiên lượng ngắn hạn suy tim cấp. MỤC TIÊU CỤ THỂ 1. Xác định nồng độ galectin-3 huyết tương ở bệnh nhân suy tim cấp. 2. Khảo sát mối liên quan giữa nồng độ galectin-3 huyết tương với các yếu tố: tuổi, giới, độ lọc cầu thận ước đoán, và BNP ở bệnh nhân suy tim cấp. 3. Xác định vai trò của nồng độ galectin-3 huyết tương trong tiên lượng tử vong do mọi nguyên nhân trong 30 ngày (tính từ ngày xuất viện) ở bệnh nhân suy tim cấp. .