Tài liệu đánh giá tình trạng nhiễm trùng trên bệnh nhân bạch cầu cấp dòng tủy sau giai đoạn củng cố có sử dụng cytarabine liều cao tại bệnh viện truyền máu huyết học thành phố hồ chí minh

. BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH ---oOo--- HUỲNH DƯƠNG BÍCH TRÂM ĐÁNH GIÁ TÌNH TRẠNG NHIỄM TRÙNG TRÊN BỆNH NHÂN BẠCH CẦU CẤP DÒNG TỦY SAU GIAI ĐOẠN CỦNG CỐ CÓ SỬ DỤNG CYTARABINE LIỀU CAO TẠI BỆNH VIỆN TRUYỀN MÁU HUYẾT HỌC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ NỘI TRÚ THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2019 . . BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH ---oOo--- HUỲNH DƯƠNG BÍCH TRÂM ĐÁNH GIÁ TÌNH TRẠNG NHIỄM TRÙNG TRÊN BỆNH NHÂN BẠCH CẦU CẤP DÒNG TỦY SAU GIAI ĐOẠN CỦNG CỐ CÓ SỬ DỤNG CYTARABINE LIỀU CAO TẠI BỆNH VIỆN TRUYỀN MÁU HUYẾT HỌC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH Chuyên ngành: Huyết học – Truyền máu Mã số: NT 62 72 25 01 LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ NỘI TRÚ Người hướng dẫn khoa học: TS. BS. HUỲNH VĂN MẪN THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2019 . . i LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu và kết quả nêu trong luận văn này là hoàn toàn trung thực và chưa từng đư ợc công bố trong bất kỳ công trình nghiên cứu nào khác. Tp. Hồ Chí Minh, ngày tháng Người làm nghiên cứu Huỳnh Dương Bích Trâm . năm . ii MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN ................................................................................................... i MỤC LỤC ............................................................................................................. ii DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT ................................................................................ v DANH MỤC BẢNG ............................................................................................ vii DANH MỤC BIỂU ĐỒ ...................................................................................... viii DANH MỤC SƠ ĐỒ ............................................................................................ ix DANH MỤC HÌNH ............................................................................................... x ĐẶT VẤN ĐỀ ........................................................................................................ 1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU ............................................................... 3 1.1. Đại cương về bạch cầu cấp dòng tủy ................................................................ 3 1.1.1. Định nghĩa và lịch sử ................................................................................ 3 1.1.2. Dịch tễ ...................................................................................................... 3 1.1.3. Nguyên nhân ............................................................................................. 4 1.1.4. Triệu chứng lâm sàng ................................................................................ 6 1.1.5. Triệu chứng cận lâm sàng.......................................................................... 6 1.1.6. Phân loại bạch cầu cấp .............................................................................. 8 1.1.7. Phân nhóm tiên lượng điều trị ................................................................. 11 1.1.8. Điều trị .................................................................................................... 11 1.2. Biến chứng nhiễm trùng trên bệnh nhân bạch cầu cấp dòng tủy sau hóa trị..... 17 1.2.1. Nhiễm trùng ở bệnh nhân bệnh máu ác tính............................................. 17 1.2.2. Tác nhân nhiễm trùng.............................................................................. 18 1.2.3. Một số yếu tố làm tăng nguy cơ nhiễm trùng ở bệnh nhân bạch cầu cấp .. 20 1.2.4. Triệu chứng nhiễm trùng ở bệnh nhân bạch cầu cấp ................................ 22 1.2.5. Điều trị nhiễm trùng ở bệnh nhân bạch cầu cấp ....................................... 22 1.2.6. Những nghiên cứu về nhiễm trùng trên bệnh nhân bạch cầu cấp sau hóa trị ở Việt Nam. ...................................................................................................... 26 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................. 28 2.1. Đối tượng nghiên cứu ..................................................................................... 28 2.1.1. Dân số mục tiêu ...................................................................................... 28 . . iii 2.1.2. Dân số nghiên cứu................................................................................... 28 2.1.3. Cỡ mẫu nghiên cứu ................................................................................. 29 2.2. Phương pháp nghiên cứu ................................................................................ 29 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu................................................................................. 29 2.2.2. Cách chọn mẫu........................................................................................ 29 2.2.3. Các bước tiến hành.................................................................................. 29 2.3. Định nghĩa biến số ......................................................................................... 32 2.3.1. Đặc điểm dịch tễ ..................................................................................... 32 2.3.2. Phác đồ điều trị hóa trị AML tại BV TMHH ........................................... 32 2.3.3. Định nghĩa sốt ......................................................................................... 32 2.3.4. Chỉ số sinh học........................................................................................ 32 2.3.5. Vị trí nhiễm trùng.................................................................................... 33 2.3.6. Đáp ứng với phác đồ kháng sinh, kháng nấm kinh nghiệm ...................... 33 2.4. Thu thập số liệu .............................................................................................. 33 2.5. Đạo đức trong nghiên cứu .............................................................................. 34 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ........................................................... 35 3.1. Đặc điểm đối tượng nghiên cứu...................................................................... 35 3.1.1. Tuổi bắt đầu điều trị hoá trị củng cố ........................................................ 35 3.1.2. Giới ......................................................................................................... 36 3.1.3. Tỷ lệ bệnh nhân điều trị các phác đồ tấn công ......................................... 36 3.1.4. Tỷ lệ chu kỳ hoá trị có sốt trong quá trình điều trị ................................... 37 3.2. Đặc điểm lâm sàng – sinh học và tỷ lệ nhiễm trùng của nhóm nghiên cứu qua 3 giai đoạn củng cố. ................................................................................................. 37 3.2.1. Đặc điểm lâm sàng .................................................................................. 39 3.2.2. Đặc điểm sinh học ................................................................................... 41 3.3. Kết quả điều trị KS-KN dự phòng và KS-KN kinh nghiệm ............................ 48 3.3.1. KS-KN dự phòng .................................................................................... 48 3.3.2. Kết quả điều trị KS-KN kinh nghiệm cho sốt giảm BCH trong từng giai đoạn .................................................................................................................. 49 3.3.3. Yếu tố ảnh hưởng đến số lượng và thời gian sử dụng KS-KN kinh nghiệm ......................................................................................................................... 51 3.3.4. Số ngày nằm viện .................................................................................... 52 . . iv 3.3.5. Đáp ứng KS-KN kinh nghiệm ................................................................. 53 3.4. Đặc điểm những trường hợp nhiễm đa kháng ................................................. 54 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN................................................................................... 55 4.1. Đặc điểm đối tượng nghiên cứu...................................................................... 55 4.1.1. Tuổi ........................................................................................................ 55 4.1.2. Giới ......................................................................................................... 55 4.1.3. Phác đồ tấn công và giai đoạn điều trị củng cố ........................................ 56 4.1.4. Tỷ lệ bệnh nhân nhiễm trùng trong quá trình điều trị giai đoạn củng cố .. 56 4.2. Đặc điểm lâm sàng và sinh học của nhiễm trùng ở đối tượng nghiên cứu ....... 57 4.2.1. Đặc điểm lâm sàng .................................................................................. 57 4.2.2. Đặc điểm về xét nghiệm .......................................................................... 60 4.3. Kết quả điều trị KS-KN dự phòng và KS-KN kinh nghiệm ............................ 67 4.3.1. KS-KN dự phòng .................................................................................... 67 4.3.2. Kết quả điều trị KS-KN kinh nghiệm cho sốt giảm BCH trong từng giai đoạn .................................................................................................................. 68 4.3.3. Đáp ứng điều trị ...................................................................................... 69 4.4. Đặc điểm trường hợp nhiễm đa kháng ............................................................ 70 KẾT LUẬN ......................................................................................................... 72 KIẾN NGHỊ ........................................................................................................ 74 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC . . v DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT TÊN VIẾT TẮT TÊN ĐẦY ĐỦ Tiếng Việt BCH Bạch cầu hạt BN Bệnh nhân BV TMHH Bệnh viện Truyền Máu Huyết Học TP HCM Thành phố Hồ Chí Minh KS-KN Kháng sinh – kháng nấm KTC Khoảng tin cậy NST Nhiễm sắc thể NT Nhiễm trùng Tiếng Anh ACS American Cancer Society (Hiệp hội ung thư Mỹ) ALL Acute lymphoblastic leukemia (Bạch cầu cấp dòng lympho) AML Acute myeloid leukemia (Bạch cầu cấp dòng tủy) APL Acute promyelocytic leukemia (Bạch cầu cấp tiền tủy bào) CBF Core binding factor (Yếu tố gắn kết lõi) CR Complete Remission (Lui bệnh hoàn toàn) DCD Deoxycytidine deaminase DCK Deoxycytidine kinase . . vi TÊN VIẾT TẮT TÊN ĐẦY ĐỦ ELN European Leukemia Net (Mạng lưới bạch cầu cấp Châu Âu) ESBL Extended spectrum beta-lactamase (Men beta-lactamase phổ rộng) ESICM European Society of Intensive Care Medicine FAB French – American – British (Pháp – Anh – Mỹ) HGFs Hemopoietic growth factors (Yếu tố tăng tạo máu) HiDAC High Dose Cytarabine (Cytarabine liều cao) HSCT Hemotopoietic stem cell transplantation (Ghép tế bào gốc tạo máu) MAP Mean arterial pressure MDS Myelodysplastic syndrome (Loạn sinh tủy) MRD Minimal residual disease (Bệnh tồn lưu tối thiểu) NCCN National Comprehensive Cancer Network (Hiệp hội đồng thuận ung thư quốc gia) PBP Penicillin binding protein (Protein gắn penicillin) WHO World Health Organization (Tổ chức Y tế thế giới) . . vii DANH MỤC BẢNG Bảng 1-1: Xếp loại AML theo FAB 1986 có bổ sung .............................................. 9 Bảng 1-2: Phân loại AML theo WHO 2016........................................................... 10 Bảng 1-3: Phân loại nguy cơ dựa vào bất thường về phân tử và di truyền học tế bào .............................................................................................................................. 11 Bảng 1-4: Phân độ giảm bạch cầu hạt và nguy cơ nhiễm trùng .............................. 20 Bảng 1-5: Điều trị kháng sinh kháng nấm dự phòng theo NCCN .......................... 25 Bảng 3-1: Phân bố đối tượng nghiên cứu điều trị các phác đồ tấn công ................. 36 Bảng 3-2: Đặc điểm sốt theo giai đoạn hoá trị ....................................................... 39 Bảng 3-3: Vị trí nhiễm trùng thường gặp trong các giai đoạn điều trị .................... 40 Bảng 3-4: Tương quan giữa thời gian giảm BCH kéo dài và nhiễm trùng nặng ..... 43 Bảng 3-5: So sánh giá trị CRP trung bình tại thời điểm sốt và CRP trung bình 48 giờ sau sốt giữa sốt giảm BCH và sốt không giảm BCH .............................................. 43 Bảng 3-6: Tỷ lệ bệnh phẩm cấy và tìm thấy tác nhân gây bệnh ............................. 44 Bảng 3-7: Tác nhân phân lập ................................................................................. 45 Bảng 3-8: Tương quan giữa tình trạng nhiễm trùng nặng với việc sử dụng KS-KN dự phòng ............................................................................................................... 48 Bảng 3-9: Bổ sung KS-KN thay thế trong từng giai đoạn củng cố ......................... 49 Bảng 3-10: Yếu tố ảnh hưởng đ ến số lượng và thời gian sử dụng KS-KN kinh nghiệm .................................................................................................................. 51 Bảng 3-11: Đặc điểm các trường hợp nhiễm trùng đa kháng ................................. 54 Bảng 4-1: So sánh tỷ lệ vị trí nhiễm trùng thường gặp giữa các nghiên cứu .......... 58 Bảng 4-2: So sánh thời gian giảm BCH giữa các nghiên cứu................................. 61 Bảng 4-3: So sánh tỷ lệ nhiễm các tác nhân giữa các nghiên cứu .......................... 64 Bảng 4-4: So sánh việc sử dụng KS-KN giữa các nghiên cứu ............................... 68 Bảng 4-5: So sánh thời gian nằm viện giữa các nghiên cứu ................................... 69 . . viii DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3-1: Biểu đồ phân bố đối tượng theo nhóm tuổi ....................................... 35 Biểu đồ 3-2: Biểu đồ phân bố đối tượng nghiên cứu theo giới ............................... 36 Biểu đồ 3-3: Tỷ lệ chu kỳ hoá trị có ghi nhận sốt .................................................. 37 Biểu đồ 3-4: Biểu đồ thời điểm ghi nhận tình trạng sốt trong mỗi giai đoạn .......... 40 Biểu đồ 3-5: Thời điểm hoá trị bắt đầu giảm BCH theo giai đoạn điều trị ............. 41 Biểu đồ 3-6: Thời gian giảm bạch cầu hạt theo từng giai đoạn củng cố ................. 42 Biểu đồ 3-7: Thời gian giảm BCH theo giai đoạn củng cố..................................... 42 Biểu đồ 3-9: Tỷ lệ từng loại tác nhân gây bệnh được tìm thấy ............................... 44 Biểu đồ 3-10: Phân bố mức độ nhạy cảm với kháng sinh của các vi khuẩn Gram âm .............................................................................................................................. 46 Biểu đ ồ 3-11: Phân bố mức đ ộ nhạy cảm với kháng sinh của các vi khuẩn Gram dương.................................................................................................................... 47 Biểu đồ 3-12: Phân bố mức độ nhạy cảm với kháng nấm của các vi nấm .............. 47 Biểu đồ 3-13: Tỷ lệ sử dụng kháng sinh dự phòng................................................. 48 Biểu đồ 3-14: Biểu đồ phân bố số loại KS – KN được sử dụng trong sốt giảm BCH sau hoá trị liệu....................................................................................................... 50 Biểu đồ 3-15: Thời gian sử dụng KS-KN kinh nghiệm theo giai đoạn củng cố ...... 51 Biểu đồ 3-16: Biểu đồ số ngày nằm viện theo giai đoạn củng cố ........................... 52 Biểu đồ 3-17: Tỷ lệ đáp ứng với điều trị KS-KN kinh nghiệm .............................. 53 Biểu đồ 3-18: So sánh tỷ lệ đáp ứng giữa các giai đoạn điều trị ............................. 53 . . ix DANH MỤC SƠ ĐỒ Sơ đồ 1-1: Tiến trình điều trị AML ....................................................................... 11 Sơ đồ 2-1: Sơ đồ nghiên cứu ................................................................................. 30 Sơ đồ 2-2: Sơ đồ theo dõi điều trị .......................................................................... 31 Sơ đồ 3-1: Sơ đồ phân bố bệnh nhân trong các giai đoạn điều trị củng cố ............. 38 Sơ đồ 3-2: Sơ đồ phân bố các chu kỳ có sốt giảm BCH theo sự đáp ứng với KS-KN kinh nghiệm .......................................................................................................... 49 . . x DANH MỤC HÌNH Hình 1-1: Cơ chế hoạt động của Cytarabine trong cơ thể....................................... 15 Hình 1-2: “sốt do Cytarabine” xảy ra trong ngày truyền HiDAC ........................... 16 Hình 1-3: Động học của các dấu ấn sinh học khác nhau trong nhiễm trùng ........... 16 Hình 1-4: Sơ đồ điều trị sốt giảm BCH tại BV TMHH .......................................... 24 . . 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh bạch cầu cấp dòng tuỷ (Acute myeloid leukemia: AML) là một rối loạn ác tính do sự chuyển dạng bất thường của tế bào đầu dòng tạo máu. Theo một nghiên cứu về tỷ lệ bệnh huyết học ác tính ở trẻ em và người lớn ở Mỹ từ năm 2005 – 2009 cho thấy gần 50% trường hợp bệnh huyết học ác tính ở người lớn là AML [84]. Mặc dù là bệnh không thể chữa khỏi từ cách đây 50 năm, nhưng hiện nay đối với bệnh nhân trẻ tuổi (£ 60 tuổi), với việc thực hiện hoá trị liệu củng cố và ghép tế bào gốc, tỷ lệ đạt lui bệnh hoàn toàn là ³ 80%, tỷ lệ sống còn 5 năm khoảng 40% [37]. Trong giai đo ạn đi ều trị củng cố AML trên bệnh nhân trẻ tuổi, Cytarabine liều cao đ óng vai trò quan trọng. Bên cạnh lợi ích làm tăng tỷ lệ đạt lui bệnh, kéo dài thời gian sống còn, liệu pháp điều trị này cũng gây ra nhiều biến chứng trong quá trình đi ều trị, trong đ ó, nhiễm trùng là biến chứng thường gặp nhất và là nguyên nhân thường nhất dẫn đ ến tử vong. Giảm BCH là biến chứng phổ biến ở những bệnh nhân có bệnh lý ác tính về huyết học được điều trị bằng Cytarabine liều cao và điều này có thể làm nặng thêm tình trạng nhiễm trùng. Khống chế nhiễm trùng đ óng vai trò cực kỳ quan trọng trong chăm sóc hỗ trợ những bệnh nhân này. Vì vậy việc cân nhắc lựa chọn kháng sinh được đặt ra ở mỗi cơ sở điều trị bệnh lý huyết học. Điều quan trọng là việc lựa chọn kháng sinh phải phụ thuộc vào mô hình tác nhân gây bệnh, sự nhạy cảm kháng sinh khác nhau giữa những cơ sở điều trị, phụ thuộc vào đối tượng bệnh và môi trường điều trị cụ thể ở từng nơi. Tại BV TMHH TP Hồ Chí Minh, khoa Lâm sàng người lớn 2 và khoa Ghép Tế Bào Gốc là hai khoa đi ều trị đặc hiệu bệnh AML với nhiều loại thuốc chống ung thư gây ra tình trạng giảm BCH, suy giảm hệ miễn dịch cơ thể, do đó làm tăng nguy cơ nhiễm trùng và tử vong. Phác đồ điều trị giai đoạn củng cố gồm 3 giai đoạn với liều Cytarabine và sự kết hợp thuốc khác nhau, từ đó đ ặt ra câu hỏi, liệu sự khác . . 2 nhau này có gây ra tình trạng nhiễm trùng khác nhau hay không. Để làm rõ mối liên hệ giữa điều trị hoá trị giai đoạn củng cố sử dụng Cytarabine liều cao trong AML và tình trạng nhiễm trùng từ đó giúp các bác sĩ lâm sàng có định hướng về tình trạng nhiễm trùng, loại vi khuẩn gây nhiễm trùng, sử dụng kháng sinh hợp lý, an toàn và hiệu quả, chúng tôi thực hiện đề tài: “Đánh giá tình trạng nhiễm trùng trên bệnh nhân bạch cầu cấp dòng tủy sau giai đoạn củng cố có sử dụng Cytarabine liều cao tại Bệnh viện Truyền máu Huyết học thành phố Hồ Chí Minh” nhằm mục tiêu: 1. Xác đ ịnh tỷ lệ, đặc đi ểm lâm sàng – sinh học của tình trạng nhiễm trùng ở bệnh nhân bạch cầu cấp dòng tủy qua từng giai đoạn củng cố có sử dụng Cytarabine liều cao. 2. Xác định mối tương quan giữa các yếu tố lâm sàng và sinh học với tình trạng nhiễm trùng. 3. Đánh giá đ áp ứng đi ều trị nhiễm trùng với phác đ ồ kháng sinh, kháng nấm kinh nghiệm tại bệnh viện. . . 3 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Đại cương về bạch cầu cấp dòng tủy 1.1.1. Định nghĩa và lịch sử AML bao gồm một nhóm bệnh ác tính của tế bào máu, đặc trưng bởi sự tăng sinh rất mạnh nhưng không biệt hóa hoặc biệt hóa bất thường của các tế bào non (blast) dòng tủy dẫn đ ến sự tích tụ những tế bào này trong tủy xương gây ức chế sự tạo máu bình thường và thâm nhiễm các cơ quan tổ chức ngoài tủy [52],[60]. Trường hợp đ ầu tiên của bạch cầu cấp được cho là do Friedreich mô tả, nhưng Ebstein là người đầu tiên sử dụng thuật ngữ bạch cầu cấp (acute leukamie) vào năm 1889. Vào cuối năm 1960, Holland, Ellison và cộng sự đã đưa ra Cytosine arabinoside là thuốc đầu tiên để điều trị AML. Sau đó, vào năm 1970, Ellison và cộng sự đưa ra sự kết hợp 7 ngày Cytosine arabinoside và 3 ngày Daunorubincine (7+3) mở ra kỷ nguyên hiệu quả điều trị cho AML. Sự phối hợp thuốc điều trị này vẫn duy trì điều trị trong hơn 4 thập kỷ sau đ ó. Dị ghép tế bào gốc đư ợc đưa ra như một phương thức chữa lành AML bởi Thomas và cộng sự vào năm 1977 mở ra kỷ nguyên về điều trị ghép tế bào gốc (HSCT) ứng dụng đ ể chữa khỏi bệnh những bệnh nhân AML 1.1.2. Dịch tễ Hiệp hội Ung thư Hoa Kỳ (ACS) ước tính rằng 21.380 trường hợp mới của AML (11.960 ở nam giới, 9420 ở phụ nữ) xảy ra tại Hoa Kỳ vào năm 2017, chiếm 31% tổng số trường hợp ung thư bạch cầu ở người lớn từ 20 tuổi trở lên. Độ tuổi trung bình lúc chẩn đ oán gần 65 tuổi, và tỷ lệ tăng theo tuổi. Tỷ lệ nam:nữ gần 5:3 và những người da trắng không phải gốc Tây Ban Nha có tỷ lệ cao hơn các chủng tộc khác. . . 4 1.1.3. Nguyên nhân Một số yếu tố đã được liên quan đến nguyên nhân của AML, bao gồm rối loạn huyết học, hội chứng gia đ ình, phơi nhiễm môi trường và phơi nhiễm thuốc. Tuy nhiên, hầu hết bệnh nhân với de novo không xác định được yếu tố nguy cơ. 1.1.3.1. Rối loạn huyết học Yếu tố nguy cơ thường nhất cho AML là hiện diện các rối loạn tiên phát về huyết học, thường gặp nhất là loạn sinh tủy (MDS). MDS là bệnh của tủy xương với nguyên nhân không rõ, thường gặp ở bệnh nhân lớn tuổi và đ ặc đi ểm là giảm ba dòng tiến triển xảy ra từ vài tháng đến vài năm. Bệnh nhân với MDS nguy cơ thấp (ví dụ: MDS với vòng sideroblast) thường không tiến triển thành AML, trong khi đó những bệnh nhân MDS nguy cơ cao (ví dụ: MDS tăng blast) thường tiến triển thành AML. Một số rối loạn huyết học khác có thể tiến triển thành AML gồm thiếu máu bất sản và rối loạn tăng sinh tủy, đặc biệt là xơ tủy. 1.1.3.2. Yếu tố di truyền - Yếu tố gia đình Nhiều tác giả đã nghiên cứu tính chất gia đ ình của bệnh nhân AML. Lichtman nhận xét là những trẻ em sinh đôi, nếu một trẻ bị AML trong 6 tháng thì khả năng trẻ kia bị bệnh là 20%; anh chị em ruột của trẻ bị bệnh có nguy cơ mắc bệnh tăng 4 lần so với trẻ bình thường. German cũng cho rằng bệnh ung thư có tính chất gia đình [1],[16],[44]. - Bệnh di truyền Tỷ lệ mắc bệnh AML trong nhóm các bệnh di truyền như Down, Klinefelter, Fanconi ... cao hơn so với nhóm không có các bệnh di truyền. Hoffbrand thấy những bệnh nhân bị hội chứng Down có nguy cơ mắc AML cao hơn người bình thường từ 20-40 lần [44]. . . 5 Các rối loạn di truyền tinh tế hơn như các bệnh đa hình của các enzyme chuyển hóa các chất gây ung thư cũng có thể gây bệnh AML. Đặc biệt hơn, nguy cơ tăng xuất hiện AML xảy ra sau hóa trị một số bệnh khác hoặc hóa trị AML nguyên phát với bất thường nhiễm sắc thể 5, 7 hoặc cả hai. Ngược lại, sự đa hình trong glutathione S-transferase liên quan tới AML thứ phát sau hóa trị các bệnh lý ác tính khác [23]. 1.1.3.3. Yếu tố môi trường - Tia xạ Tỷ lệ mắc bệnh AML trong nhóm những nạn nhân sống sót sau vụ nổ bom hạt nhân tại Hirosima và Nagazaki cao gấp 20 lần so với những nhóm chứng. Qua một số công trình nghiên cứu, các tác giả cũng nhận thấy rằng việc sử dụng tia xạ để điều trị trong một số bệnh lành tính như viêm khớp dạng thấp, viêm cột sống dính khớp, u tuyến giáp... cũng có thể làm tăng nguy cơ xuất hiện bệnh AML [8],[16]. - Chất hóa học Việc sử dụng thường xuyên các chất hoá học như benzen, thorotrast, thuốc trừ sâu, thuốc điều trị ung thư... làm cho nguy cơ xuất hiện AML tăng cao. Hiện nay AML liên quan đến điều trị hoá chất chiếm 10-15% tổng số AML. Bệnh AML thứ phát liên quan đến điều trị hoá chất thường đi sau một tình trạng rối loạn sinh tuỷ và có những biểu hiện lâm sàng cũng như tiên lượng khác với AML nguyên phát [16]. - Virus Các virus gây ung thư trong đ ó có bệnh máu ác tính đ ã đư ợc chứng minh qua thực nghiệm ở động vật. Nhiều nghiên cứu diễn biến lâm sàng ở những người nhiễm virus cho thấy tỷ lệ mắc ung thư ở những người mắc một số virus viêm gan cao hơn những người khác. Người ta thấy virus HTLV1 (human T lymphotropic virus type 1) có thể gây AML, u lympho tế bào T ở người lớn, nhiễm HIV cũng gây tăng nguy cơ bị u lympho nhất là tế bào B. Ngoài ra một số yếu tố môi trường khác cũng được nói đến như là nguyên nhân gây bệnh AML, đó là nhiễm trùng, ký sinh trùng, tình trạng chăm sóc nuôi dưỡng. Hoffbrand cho rằng vi khuẩn có thể tác động . . 6 phát sinh bệnh trên cơ thể đã tiềm ẩn bị bệnh. Ở đây nhiễm trùng coi như một điều kiện [16],[44]. 1.1.4. Triệu chứng lâm sàng Các triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân AML thường không đặc hiệu và thường liên quan một cách chặt chẽ với quá trình giảm sinh của các dòng tế bào tạo máu bình thường do sự tăng sinh của tế bào của tế bào AML và sự thâm nhiễm của tế bào AML vào các cơ quan. Thường thì cả 3 dòng tế bào máu đều bị giảm sinh thể hiện bằng các hội chứng lâm sàng: thiếu máu (dòng hồng cầu), xuất huyết (dòng tiểu cầu) và nhiễm trùng (dòng bạch cầu). Khoảng 10% bệnh nhân có tăng bạch cầu (số lượng bạch cầu > 100 x 109/L). Triệu chứng lâm sàng của thiếu máu (khó thở, yếu cơ, mệt mỏi…), dễ chảy máu hoặc bầm da, nhiễm trùng. Khám lâm sàng sẽ thấy da niêm nhạt, chấm xuất huyết hay mảng bầm da. Sự thâm nhiễm của các tế bào AML vào các cơ quan gây nên các triệu chứng: phì đ ại nướu răng, gan to, lách to, hạch to, u trung thất, những tổn thương da, những dấu hiệu thần kinh khu trú như liệt mặt, sụp mi mắt; những dấu hiệu của tăng áp lực nội sọ như đau đầu, nôn, tê đầu chi... Các triệu chứng của thâm nhiễm thường hay gặp trong AML dòng mono và trong các thể khác của AML dòng tuỷ với số lượng bạch cầu cao. Sốt kéo dài kèm hay không kèm hội chứng nhiễm trùng gặp ở đa số bệnh nhân. Bệnh nhân AML thường thể hiện tình trạng nhiễm trùng miệng, thực quản, hậu môn và xung quanh hậu môn, đư ờng hô hấp trên, phổi…[1],[2],[12]. 1.1.5. Triệu chứng cận lâm sàng 1.1.5.1. Xét nghiệm tế bào máu ngoại vi Đa số bệnh nhân thể hiện một tình trạng giảm 3 dòng của tế bào máu ngoại vi và xuất hiện bạch cầu non trong công thức bạch cầu. Các chỉ số hồng cầu của máu ngoại vi thường cho thấy tình trạng thiếu máu đẳng sắc. Số lượng bạch cầu có thể . . 7 dưới 1K/uL cho đ ến trên 200K/uL và trên 90% bệnh nhân có bạch cầu non trong phết máu ngoại biên. [36] 1.1.5.2. Xét nghiệm tủy xương Chọc hút tủy xương là một phần của công việc chẩn đoán thông thường của một bệnh nhân nghi ngờ AML. Phết máu và tủy đư ợc kiểm tra về hình thái sử dụng nhuộm May-Gru¨nwaldGiemsa hoặc Wright-Giemsa. Khuyến cáo rằng ít nhất 200 bạch cầu trên các phết máu và 500 tế bào nhân trên tủy xương được đếm. Để chẩn đoán AML, số lượng tế bào non trong máu hoặc tủy xương từ 20% trở lên là bắt buộc, ngoại trừ trường hợp AML với t(15;17), t(8;21), inv(16) hoặc t(16;16) và một số trường hợp bạch cầu ác tính dòng hồng cầu. Để xác đ ịnh dòng, nhiều nước vẫn dựa vào nhuộm hóa tế bào hơn là kiểu hình miễn dịch, sử dụng myeloperoxidase (MPO) + Phát hiện MPO (nếu hiện diện ≥ 3% tế bào non) chỉ ra sự biệt hóa của dòng tủy, nhưng nếu nó không xuất hiện cũng không loại trừ được dòng tủy vì giai đoạn sớm của tế bào non dòng tủy và dòng mono thiếu MPO. Sinh thiết tủy xương và nhuộm reticulin được chỉ định trong trường hợp chọc hút tủy không chẩn đoán xác định được do tủy nghèo tế bào. 1.1.5.3. Xét nghiệm nhiễm sắc thể và gen Phân tích di truyền tế bào thông thường là một xét nghiệm bắt buộc trong đánh giá chẩn đoán của bệnh nhân nghi ngờ bệnh bạch cầu cấp tính. Các chuyển đoạn và đảo đoạn cân bằng lặp lại, các biến thể của chúng, được ghi nhận trong danh mục của WHO “AML với bất thường về di truyền tái phát”. Hơn nữa, một số bất thường về tế bào đư ợc coi là đ ủ để thiết lập chẩn đoán của WHO về “AML với các đ ặc điểm liên quan đến loạn sinh tủy” khi có từ 20% trở lên tế bào non trong tủy hiện diện. Các bất thường nhiễm sắc thể được tìm thấy lúc chẩn đoán chiếm khoảng 50 – 60% bệnh nhân AML [65]. Hầu hết các bất thường là t(8;21), inv(16) hoặc t(16;16), . . 8 t(15;17), trisomy 8, và tái sắp xếp 11q. Thay đ ổi nhiễm sắc thể 5 và/hoặc 7 khá thường gặp trong MDS/AML liên quan đến điều trị [52],[65],[67]. Tối thiểu phải phân tích 20 tế bào trong tủy xương ở kì giữa đ ể thiết lập chẩn đoán bộ nhiễm sắc thể bình thường, và được khuyến cáo để xác định một bộ nhiễm sắc thể bất thường. Nhiễm sắc thể bất thường có thể được chẩn đoán từ mẫu máu. Lai tại chỗ phát huỳnh quang (FISH) là một tùy chọn để phát hiện sự sắp xếp lại gen, chẳng hạn như RUNX1-RUNX1T1, CBFB-MYH11, MLL và EVI1 hoặc mất vật liệu của nhiễm sắc thể 5q và 7q. FISH cần thiết đ ể xác đ ịnh các tổ hợp MLL trong chuyển đoạn 11q23. Chẩn đoán phân tử bằng phản ứng chuỗi sao chép ngược polymerase (RT-PCR) cho các tổ hợp gen, chẳng hạn như RUNX1-RUNX1T1, CBFB-MYH11, MLLT3MLL, DEK-NUP214, có thể hữu ích trong một số trường hợp. 1.1.5.4. Xét nghiệm dấu ấn miễn dịch Đây là kỹ thuật sử dụng kháng thể đơn dòng đ ể phát hiện những dấu ấn miễn dịch trên bề mặt tế bào hoặc trong bào tương. Dấu ấn miễn dịch thay đổi tùy theo lứa tuổi và dòng tế bào. Các tế bào bạch cầu cấp thuộc dòng tủy sẽ phản ứng dương tính với kháng nguyên CD13, CD14, CD15, CD33…, bạch cầu cấp thuộc dòng lympho sẽ dương tính với các kháng nguyên CD10, CD19, CD22….Một tỷ lệ bệnh nhân bạch cầu cấp có thể có dấu ấn dòng tủy và dòng lympho trên cùng một loại tế bào ác tính, hoặc có cùng lúc 2 quần thể tế bào ác tính mang dấu ấn dòng tủy hoặc dòng lympho. 1.1.6. Phân loại bạch cầu cấp Hệ thống phân loại FAB là nỗ lực đ ầu tiên đ ể phân biệt các loại AML. Được thiết lập vào năm 1976, FAB định nghĩa 8 loại AML (M0 – M7) dựa trên đặc điểm hình thái và hóa tế bào bạch cầu, đến năm 1986, FAB bổ sung các phân nhóm AML chi tiết hơn. .