Tài liệu đánh giá tình hình sử dụng thuốc ức chế bơm proton trước và sau khi can thiệp tại trung tâm y tế châu thành tỉnh sóc trăng

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP. HỒ CHÍ MINH ------------------- BỘ Y TẾ HOÀNG PHƯỚC SANG ĐÁNH GIÁ TÌNH HÌNH SỬ DỤNG THUỐC ỨC CHẾ BƠM PROTON TRƯỚC VÀ SAU KHI CAN THIỆP TẠI TRUNG TÂM Y TẾ CHÂU THÀNH TỈNH SÓC TRĂNG LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC TP. HỒ CHÍ MINH - NĂM 2018 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH ------------------- HOÀNG PHƯỚC SANG ĐÁNH GIÁ TÌNH HÌNH SỬ DỤNG THUỐC ỨC CHẾ BƠM PROTON TRƯỚC VÀ SAU KHI CAN THIỆP TẠI TRUNG TÂM Y TẾ CHÂU THÀNH TỈNH SÓC TRĂNG Ngành: Dược lý và Dược lâm sàng Mã số: 8720205 LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS. TS. NGUYỄN TUẤN DŨNG Thành phố Hồ Chí Minh – 2018 LỜI CAM ĐOAN Tôi cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi. Các số liệu, kết quả nêu trong luận văn là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác. Hoàng Phước Sang TÓM TẮT TIẾNG VIỆT Đặt vấn đề: ưc chế bơm proton (PPI) là nhóm thuốc có tác dụng ức chế tiết acid dịch vị được sử dụng phổ biến và rộng rãi hiện nay vì tính hiệu quả và an toàn. Tuy nhiên khi sử dụng PPI trong thời gian dài sẽ gây ra một số tác hại nghiêm trọng. Vì thế việc đánh giá sử dụng PPI hợp lý và can thiệp của dược sĩ lâm sàng trong sử dụng thuốc PPI là vấn đề cần được quan tâm. Mục tiêu nghiên cứu: đề tài nhằm đánh giá sử dụng PPI hợp lý về chỉ định, liều dùng tương tác thuốc và hiệu quả can thiệp của dược sĩ nhằm làm giảm tỷ lệ sử dụng PPI không hợp lý. Phương pháp nghiên cứu: mô tả cắt ngang trên hồ sơ bệnh án. Nghiên cứu được tiến hành theo thứ tự đánh giá sử dụng PPI trước can thiệp (từ 01/4/2017 đến 31/5/2017) – tiến hành can thiệp – đánh giá sử dụng PPI sau can thiệp (từ 01/5/2018 đến 30/6/2018). Kết quả: Trước can thiệp tỷ lệ sử dụng PPI không hợp lý về chỉ định (27,2%), liều dùng (26,2%), tương tác thuốc (58%). Trong đó các tương tác thuốc ở mức độ nghiêm trọng (27,5%), trung bình (40%), nhẹ (32,5%). Các thuốc có tương tác chiếm tỷ lệ cao như: clopidogrel (48%), sulpirid (31%)… Đánh giá sau can thiệp, tỷ lệ chỉ định không hợp lý giảm còn (13,6%) sự khác biệt có ý nghĩa thống kê so với trước can thiệp với p = 0,001 (p<0,05). Bước đầu cho thấy can thiệp có hiệu quả làm giảm tỷ lệ sử dụng PPI không hợp lý. Tuy nhiên can thiệp không làm giảm tỷ lệ sử dụng liều dùng không hợp lý và tương tác thuốc, chỉ làm giảm mức độ tương tác thuốc ở mức độ nghiêm trọng từ 27,5% xuống còn 17,6%. Kết luận: Can thiệp có hiệu quả làm giảm tỷ lệ chỉ định PPI không hợp lý, không làm giảm tỷ lệ sử dụng liều dùng PPI không hợp lý và tương tác thuốc. Từ khóa: ức chế bơm proton, can thiệp, sử dụng PPI hợp lý. TÓM TẮT TIẾNG ANH Background: Proton Pump Inhibitors (PPIs) are a group of drugs that inhibit acid secretion are widely used today because of their effectiveness and safety. However, long-term utilization of PPIs will cause some serious harm. Therefore, evaluation of the appropriate use of PPIs and clinical pharmacist interventions in use of PPIs should be considered. Objective: The study aims to assess the appropriate use of PPIs for indications, dosage, drug interactions and effect of pharmacist intervention to reduce inappropriate use ratio of PPIs. Method: Cross-sectional descriptive study of patient profile. This study was conducted in the order of PPIs use evaluation: before intervention process (from April 1 st, 2017 to May 31st, 2017), during intervention process and evaluate PPIs use after intervention process (from May 1st, 2018 to June 30th, 2018). Results: Before intervention process, ratio of inappropriate PPIs use was 27.2% of indication, 26.2% of dosage, 58% of drug interaction. Among them, drug interaction was 27.5% of severe level, 40% of moderate level, 32.5% of mild level. Drugs have high interaction such as clopidogrel (48%), sulpiride (31%)…. After intervention process, the ratio of inappropriate indication was reduced to 13.6%, and this difference provides statistic meaning compared to pre-intervention process with p = 0.001 (p <0.05). This shows that inappropriate PPIs use was reduced at the beginning of intervention. However, the intervention did not reduce the ratio of inappropriate dosage and drug interaction, only reduce the level of severe drug interaction from 27.5% to 17.6%. Conclusion: The intervention shows effectiveness to reduce the ratio of inappropriate PPIs use indication, but not reduce the ratio of inappropriate PPIs dosage and drug interaction. Key words: Proton Pump Inhibitors, intervention, the appropriate use PPIs. i MỤC LỤC Trang phụ bìa Lời cam đoan Bản tóm tắt toàn văn luận văn bằng tiếng Việt Bản tóm tắt toàn văn luận văn bằng tiếng Anh Mục lục .......................................................................................................................... i Danh mục các ký hiệu, chữ viết tắt .............................................................................. iii Danh mục các bảng biểu .............................................................................................. iv Danh mục các hình vẽ sơ đồ ........................................................................................ vi ĐẶT VẤN ĐỀ .............................................................................................................. 1 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN ........................................................................................ 3 1.1. Thuốc ức chế bơm proton ...................................................................................... 3 1.1.1. Dược lực học ....................................................................................................... 3 1.1.1.1. Cơ chế tác động ............................................................................................... 3 1.1.2.2. Sự phục hồi của bơm proton ............................................................................ 4 1.1.2. Dược động học .................................................................................................... 4 1.1.3. Tác dụng không mong muốn .............................................................................. 7 1.2. Chỉ định của các thuốc ức chế bơm proton............................................................ 7 1.2.1. Loét dạ dày – tá tràng ......................................................................................... 8 1.2.2. Khó tiêu............................................................................................................. 12 1.2.3. Trào ngược dạ dày thực quản (GERD) ............................................................. 12 1.2.4. Dự phòng loét do stress..................................................................................... 15 1.2.5. Hội chứng Zollinger – Ellison .......................................................................... 17 1.2.6. Xuất huyết tiêu hóa trên theo hướng dẫn của ESGE ........................................ 18 1.3. Một số nghiên cứu về đánh giá sử dụng thuốc ức chế bơm proton ..................... 19 CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .......................... 22 2.1. Đối tượng nghiên cứu .......................................................................................... 22 2.2. Phương pháp nghiên cứu ..................................................................................... 22 2.2.1. Giai đoạn 1 ........................................................................................................ 22 2.2.2. Can thiệp ........................................................................................................... 25 ii 2.2.3. Giai đoạn 2 ........................................................................................................ 25 2.3. Phương pháp xử lý số liệu ................................................................................... 25 CHƯƠNG III. KẾT QUẢ ........................................................................................... 26 3.1. Đặc điểm dân số sử dụng PPI trước can thiệp ..................................................... 26 3.1.1. Tuổi ................................................................................................................... 26 3.1.2. Giới tính ............................................................................................................ 26 3.1.3. Thời gian nằm viện ........................................................................................... 26 3.2. Đánh giá sử dụng PPI trước can thiệp ................................................................. 27 3.2.1. Chỉ định............................................................................................................. 27 3.2.2. Liều dùng .......................................................................................................... 28 3.3.3. Tương tác thuốc ................................................................................................ 29 3.3. Đánh giá hiệu quả sau can thiệp của Dược sĩ ...................................................... 31 3.3.1. Đặc điểm dân số và đặc điểm sử dụng PPI trước và sau can thiệp ................... 31 3.3.2. Đánh giá hiệu quả can thiệp của Dược sĩ trong sử dụng PPI hợp lý ................ 33 3.3.3. Mối liên quan giữa đặc điểm dân số, đặc điểm sử dụng PPI và chỉ định PPI hợp lý .......................................................................................................................... 35 CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN.......................................................................................... 39 4.1. Đặc điểm dân số sử dụng PPI .............................................................................. 39 4.1.1. Tuổi ................................................................................................................... 39 4.1.2. Giới tính ............................................................................................................ 39 4.1.3. Thời gian nằm viện ........................................................................................... 40 4.2. Đánh giá sử dụng PPI .......................................................................................... 40 4.2.1. Chỉ định............................................................................................................. 40 4.2.2. Liều dùng .......................................................................................................... 41 4.3.3. Tương tác thuốc ................................................................................................ 41 4.3. Đánh giá hiệu quả sau an thiệp của Dược sĩ ........................................................ 42 4.3.1. Đặc điểm dân số và đặc điểm sử dụng PPI trước và sau can thiệp ................... 42 4.3.2. Đánh giá hiệu quả can thiệp của Dược sĩ trong sử dụng PPI hợp lý ................ 46 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .................................................................................... 50 TÀI LIỆU THAM KHẢO iii DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT Từ viết tắt BAO Từ nguyên Nghĩa của từ Basal acid output Lượng acid tối thiểu bài tiết trong một khoảng thời gian CV CardioVascular ESGE European Tim mạch Society of Hội Nội soi đường tiêu hóa Châu Âu Gastrointestinal Endoscopy FDA Food and Drug Cơ quan quản lý thực phẩm và Dược Administration phẩm Hoa Kỳ GERD Gastroesophageal disease Bệnh trào ngược dạ dày thực quản GI Gastro-Intestinal Tiêu hóa IV Intravenous Tiêm tĩnh mạch NG Nasagastric Ống thông mũi dạ dày NICE National Institute Health and for Viện sức khỏe và thực hành lâm sàng Care quốc gia Anh Excellence NSAID Non-Steroidal Anti- Thuốc chống viêm không steroid Inflammatory Drug PPI Proton pump inhibitor Ức chế bơm proton PO Per os Đường uống iv DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU Bảng 1.1. Vị trí liên kết của các PPI trên bơm proton .............................................. 4 Bảng 1.2. Các dạng thuốc dùng đường uống của PPI .............................................. 5 Bảng 1.3. Khuyến cáo của hội tiêu hoá Mỹ về sử dụng NSAID dựa trên nguy cơ tiêu hóa (GI) và nguy cơ tim mạch (CV) ................................................................. 9 Bảng 1.4. Phác đồ điều trị Helicobacter pylori ...................................................... 11 Bảng 1.5. Liều khuyến cáo của các PPI trong điều trị loét dạ dày – tá tràng, khó tiêu, dự phòng loét do NSAID, GERD ................................................................... 14 Bảng 1.6. Liều khuyến cáo điều trị GERD trong các trường hợp ........................... 15 Bảng 1.7. Các yếu tố nguy cơ gây ra loét do stress ................................................ 16 Bảng 1.8. Khuyến cáo sử dụng PPI trong điều trị Stress ........................................ 17 Bảng 2.1. Liều dùng của các PPI .......................................................................... 24 Bảng 3.1. Tuổi của dân số nghiên cứu ................................................................... 26 Bảng 3.2. Giới tính của dân số nghiên cứu ............................................................ 26 Bảng 3.3. Tỷ lệ sử dụng PPI hợp lý ....................................................................... 27 Bảng 3.4. Mối liên quan giữa chỉ định PPI hợp lý và lý do chỉ định PPI................ 27 Bảng 3.5. Tỷ lệ sử dụng liều dùng PPI hợp lý ....................................................... 28 Bảng 3.6. Mối liên quan giữa liều dùng hợp lý và chỉ định hợp lý ......................... 28 Bảng 3.7. Tỷ lệ tương tác thuốc ............................................................................ 29 Bảng 3.8. Mức độ tương tác thuốc ........................................................................ 29 Bảng 3.9. Tỷ lệ các thuốc tương tác ...................................................................... 30 Bảng 3.10. Mối liên quan giữa tương tác thuốc và chỉ định PPI hợp lý ................. 30 Bảng 3.11. Phân bố dân số theo nhóm tuổi trước và sau can thiệp ......................... 31 Bảng 3.12. Phân bố dân số theo giới tính ở hai giai đoạn trước và sau can thiệp ... 31 Bảng 3.13. Thời gian nằm viện trung bình của bệnh nhân ở hai giai đoạn trước và sau can thiệp .......................................................................................................... 32 Bảng 3.14. Tỷ lệ sử dụng các hoạt chất trước và sau khi can thiệp ........................ 32 Bảng 3.15. Tỷ lệ sử dụng đường dùng trước và sau khi can thiệp .......................... 33 Bảng 3.16. Tỷ lệ sử dụng PPI của các khoa lâm sàng trước và sau khi can thiệp ... 33 v Bảng 3.17. Tỷ lệ sử dụng PPI hợp lý trước và sau khi can thiệp ............................ 34 Bảng 3.18. Tỷ lệ liều dùng PPI được chỉ định hợp lý trước và sau khi can thiệp ... 34 Bảng 3.19. Tỷ lệ tương tác thuốc trước và sau khi can thiệp.................................. 34 Bảng 3.20. Tỷ lệ mức độ tương tác thuốc trước và sau khi can thiệp ..................... 35 Bảng 3.21. Mối liên quan giữa đặc điểm dân số và chỉ định PPI hợp lý................. 35 Bảng 3.22. Mối liên quan giữa đặc điểm sử dụng PPI và chỉ định PPI hợp lý ........ 36 vi DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ Hình 1.1. Hướng dẫn điều trị loét dạ dày ............................................................... 12 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ức chế bơm proton là nhóm thuốc có tác dụng ức chế tiết acid dịch vị với các chỉ định phổ biến như loét dạ dày tá tràng, trào ngược dạ dày thực quản, dự phòng loét do sử dụng NSAID, kết hợp trong phác đồ diệt Helicobacter pylori … [38] Theo báo cáo của ngành dược phẩm Mỹ, do thuốc có hiệu quả điều trị cao và an toàn nên nhóm thuốc ức chế bơm proton được sử dụng rộng rãi hiện nay và là nhóm thuốc được bán phổ biến đứng hàng thứ ba tại Mỹ [35], [15]. Tuy nhiên theo nhiều nghiên cứu hiện nay nhóm thuốc này gây ra một số tác hại nghiêm trọng như sự gia tăng mắc tiêu chảy do nhiễm C. difficile [8], gia tăng nguy cơ gãy xương [10], viêm thận kẽ cấp tính [11], gia tăng tỷ lệ bị suy thận mạn và nhồi máu cơ tim [30]… Vì vậy trên thế giới hiện nay có nhiều nghiên cứu đánh giá về tính hợp lý khi kê đơn PPI và có tỷ lệ bệnh nhân được chỉ định PPI không hợp lý là khá cao, cụ thể ở Úc (63%), Ireland (33%), Anh (67%) [26, 29, 39] hay một nghiên cứu mô tả hồi cứu cắt ngang năm 2015 trên 447 bệnh nhân trong đó có 26,8% kê đơn không hợp lý và 68,4% sử dụng liều cao hơn so với quy định [31]. Bên cạnh sự gia tăng tác hại cho bệnh nhân, việc kê đơn PPI không hợp lý còn tiêu tốn chi phí không cần thiết. Tại Việt Nam cũng có một số nghiên cứu đánh giá tình hình sử dụng PPI như “Đánh giá việc sử dụng nhóm thuốc ức chế bơm proton trong dự phòng loét tiêu hóa do stress tại một bệnh viện tuyến trung ương” của Lê Diên Đức [1] hay nghiên cứu “Phân tích thực trạng sử dụng thuốc ức chế bơm proton ở người cao tuổi tại Bệnh viện Đa khoa Đồng Tháp” của Ngô Minh Đức [4]. Cả 2 nghiên cứu đều cho tỷ lệ chỉ định PPI không phù hợp đều trên 50%. Qua đó cho thấy tình trạng báo động về thực trạng sử dụng thuốc PPI tại Việt Nam. Dược sĩ lâm sàng là những dược sĩ thực hiện tư vấn về thuốc cho thầy thuốc trong chỉ định, điều trị [5]. Tuy nhiên hiện nay công tác Dược lâm sàng bệnh viện chưa được phát triển tại các cơ sở y tế tuyến huyện. 2 Xuất phát từ thực tế đó, đề tài “Đánh giá tình hình sử dụng thuốc ức chế bơm proton trước và sau can thiệp tại Trung tâm Y tế Châu Thành tỉnh Sóc Trăng” với các mục tiêu: 1. Khảo sát đặc điểm dân số sử dụng PPI tại Trung tâm Y tế Huyện Châu Thành. 2. Khảo sát tính hợp lý về chỉ định, liều dùng và tương tác thuốc PPI tại Trung tâm Y tế Huyện Châu Thành. 3. Đánh giá sử dụng PPI trước và sau khi có sự can thiệp của Dược sĩ. 3 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 1.1. Thuốc ức chế bơm proton Nhóm thuốc ức chế bơm proton được FDA chấp thuận sử dụng hiện nay gồm có 6 thuốc. Trong đó omeprazol là thuốc đầu tiên trong nhóm ức chế bơm đầu tiên được tổng hợp vào năm 1979 và đưa ra thị trường vào năm 1989. Lansoprazol là thuốc thứ hai và sau đó là rabeprazol, pantoprazol, esomeprazol và dexlansoprazol. 1.1.1. Dược lực học 1.1.1.1. Cơ chế tác động Bước cuối cùng trong quá trình tiết acid của dạ dày liên quan đến một enzym vận chuyển hydro - kali adenosine triphosphatase (H+/K+-ATPase) được gọi là bơm proton. Bơm proton sử dụng năng lượng ATP để trao đổi ion kali cho các ion hydro. Cơ chế của các thuốc PPI là ức chế các bơm proton [18]. Sau khi được hấp thu, PPI ở dạng không bị proton hóa sau đó đi vào các mạch máu. Bởi vì nó là chất không proton hóa, nên dễ dàng đi vào màng tế bào, trong đó có các tế bào thành. Trong môi trường có tính acid cao của tiểu quản tiết tế bào thành, PPI bị acid phân giải trở thành chất có hoạt tính - ưa lưu huỳnh amid sulfen. Cả hai đồng phân (R) - và (S) - được chuyển đổi thành các nhóm chức hoạt tính tương tự, mà không phải là bất đối. Các nhóm chức hoạt động bị mắc kẹt trong tiểu quản tiết và liên kết đồng hóa trị với cysteine trên bơm proton, do đó làm các bơm proton không hoạt động. Các PPI được khuyến cáo sử dụng khoảng 30 phút trước bữa ăn để đảm bảo rằng các bơm proton đang hoạt động khi nồng độ của các thuốc PPI đạt đỉnh trong máu. Điều này cũng cần thiết để bảo vệ PPI khỏi acid dạ dày trước khi hấp thu. Bởi vì PPI có thời gian bán thải tương đối ngắn và không phải tất cả bơm proton đều được kích hoạt nên phải mất khoảng ba ngày để đạt được sự ức chế tiết acid ổn định. Khoảng 20% bơm proton mới được tổng hợp trong 24 giờ. Ngoài ra, bơm proton được tổng hợp vào ban đêm nhiều hơn ban ngày. Tuy nhiên sử dụng thuốc khi đi ngủ 4 sẽ không ức chế tiết acid về đêm vì thuốc sẽ bị phân hủy do acid tiết ra vào ban đêm. Giả sử rằng khoảng 70% bơm được kích hoạt bằng bữa ăn sáng và PPI được sử dụng 30-60 phút trước đó, có thể ước tính sự ức chế bơm proton của PPI với liều lượng ngày một lần là vào khoảng 66% lượng acid tiết ra tối đa [18]. 1.1.2.2. Sự phục hồi của bơm proton Liên kết của PPI với bơm proton là không thuận nghịch thông qua cầu nối disulfide giữa PPI và cystein của enzyme. Thời gian hồi phục của bơm proton là khoảng 54h ở chuột (ở người có thể tương đương) nhưng thực tế thời gian phục hồi của bơm proton sau khi sử dụng PPI khoảng 15h. Nguyên nhân do glutathion có trên tế bào thành phá vỡ cầu nối disulfide làm bơm proton phục hồi nhanh hơn. Ngoài ra sự hồi phục của bơm proton còn tùy thuộc vào loại cys mà PPI gắn vào. Trên bơm proton có nhiều loại cystein, tuy nhiên chỉ có cys822 và cys813 liên quan đến tác dụng tiết acid của bơm proton. Trong khi pantoprazol liên kết với cả hai cysteine liên quan đến sản xuất acid thì omeprazol, esomeprazol, rabeprazol, lansoprazol và dexlansoprazol chỉ liên kết với cys813 liên quan đến tiết acid nên glutathion chỉ cần phá vỡ cầu nối với Cys813 thì bơm proton sẽ hoạt động trở lại. Vì vậy bơm proton sẽ hồi phục chậm hơn ở những thuốc được bào chế dưới dạng phóng thích chậm và ở những chất gắn lên cả 2 loại Cys813 và Cys822 như pantoprazol [24], [18]. Bảng 1.1. Vị trí liên kết của các PPI trên bơm proton [24], [18] PPIs Loại Cystein Lansoprazol/Dexlansoprazol 813, 321 Rabeprazol 813, 321, 892 Omeprazol/Esomeprazol 813, 892 Pantoprazol 813, 822 1.1.2. Dược động học 1.1.2.1. Hấp thu PPI là các tiền chất base yếu với pKa từ khoảng 4,0 (omeprazol, lansoprazol và pantoprazol) và 5,0 (rabeprazol) dễ bị phân hủy trong môi trường có pH<4. Vì vậy 5 thường được bào chế dưới dạng viên bao tan trong ruột. Khi đến tá tràng (pH> 5,6), các màng bao tan trong ruột được tan ra và thuốc được hấp thu. * Dạng bào chế - Đường uống: PPI dùng đường uống thường được bào chế dưới dạng viên bao tan trong ruột. Viên bao tan trong ruột của các thuốc ức chế bơm proton giúp ngăn ngừa sự chuyển hóa thuốc trong dạ dày khởi đầu tác dụng của thuốc chậm hơn. Một dạng bào chế mới hơn của thuốc chất ức chế bơm proton là phối hợp với natri bicarbonat như omeprazol/ natri bicarbonate được bào chế dạng bột hoặc viên nang giúp ngăn chặn acid dạ dày nhưng thời gian tác dụng tương đương với dạng thuốc thông thường. Tuy nhiên, lượng natri sử dụng là đáng kể (300 mg natri mỗi gói thuốc và 460 mg natri mỗi viên nang), nguy cơ tác dụng phụ của natri có thể làm cho thuốc này không thể chấp nhận ở các bệnh nhân mắc bệnh tim, gan, thận [14]. Bảng 1.2. Các dạng thuốc dùng đường uống của PPI [14] Dạng bào chế Hoạt chất Viên nang bao tan trong ruột Omeprazol, Esomeprazol, Lansoprazol, Dexlansoprazol Viên nén tan trong ruột Rabeprazol, Pantoprazol, Omeprazol Bột kết hợp với natri bicarbonat trong Omeprazol viên nang Bột pha hỗn dịch tan trong ruột Lansoprazol - Đường tiêm tĩnh mạch: Bốn trong số sáu thuốc ức chế bơm proton (omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, và pantoprazol) có dạng bào chế tiêm tĩnh mạch. Dạng tiêm tĩnh mạch của thuốc ức chế bơm proton là hữu ích trên lâm sàng vì dạng dùng này không bị ảnh hưởng bởi acid của dạ dày và tá tràng nên có thể tới đích tác dụng là tiểu quản tế bào thành mà không bị phân hủy bởi acid dạ dày. Ví dụ, esomeprazol đường tiêm có nồng độ đỉnh cao hơn 2 lần và diện tích dưới đường cong lớn hơn 66% - 83% so với dùng đường uống. 6 FDA đã phê duyệt dạng bào chế tiêm tĩnh mạch của lansoprazol (sử dụng tối đa 7 ngày), esomeprazol (tối đa 10 ngày) và pantoprazol (tối đa 10 ngày) trong điều trị viêm thực quản ăn mòn ở những bệnh nhân không thể dùng thuốc uống. Pantoprazol tiêm tĩnh mạch cũng được phê duyệt điều trị tình trạng tăng tiết gastrin gây ra liên quan với hội chứng Zollinger-Ellison. Các dạng tiêm tĩnh mạch nên hạn chế sử dụng, chỉ nên sử dụng ở bệnh nhân cần ức chế acid triệt để hoặc những người không thể dùng thuốc uống. Ví dụ như những bệnh nhân có thực quản bị ăn mòn hay bệnh nhân có tổn thương hấp thu đường tiêu hóa hoặc bệnh nhân xuất huyết tiêu hóa trên có bằng chứng nội soi các mạch máu (bởi vì acid dạ dày làm suy yếu hình thành cục máu đông) [14]. Thời gian bán thải của PPI trong máu là rất ngắn (1 đến 2 giờ), mặc dù các nhà nghiên cứu đã nỗ lực đáng kể để phát triển dạng bào chế phóng thích 2 lần hoặc các công thức phóng thích chậm để kéo dài thời gian bán thải của thuốc. Imidazopyridin như tenatoprazol, có thời gian bán thải là 7 giờ, cũng có thể khắc phục được nhược điểm này và có triển vọng chứng minh lợi ích lâm sàng trong tương lai [13]. 1.1.2.2. Chuyển hóa và thải trừ Tất cả các PPI đều chuyển hóa qua gan bởi hệ enzyme cytochrome P450. Trong đó chủ yếu là bị chuyển hóa bởi CYP2C19 và CYP3A4 tuy nhiên mỗi thuốc có sự chuyển hóa khác nhau nên tính hiệu quả và tương tác thuốc - thuốc của mỗi thuốc cũng khác nhau. Omeprazol và esomeprazol (đồng phân S của omeprazol) được chuyển hóa bởi CYP2C19 và CYP3A4 nhưng chủ yếu bằng CYP2C19 nên có nguy cơ tương tác thuốc cao nhất. Lansoprazol và dexlansoprazol cũng được chuyển hóa bởi CYP2C19, nhưng những thuốc này có ái lực nhiều hơn với CYP3A4. Rabeprazol chuyển hóa qua CYP2C19 và CYP3A4 rất ít chủ yếu là qua con đường biến đổi không enzyme thành hợp chất thioethe. Do sự khác biệt này nên những thuốc này ít tương tác với các thuốc khác hơn. Pantoprazol cũng được chuyển hóa ban đầu bởi CYP2C19 và CYP3A4 thành hydroxypantoprazol hoặc sulfone pantoprazol. Sau đó nó được chuyển đổi nhanh chóng thành pantoprazol sulfate bởi một sulfotransferase, qua đó 7 giảm thiểu đáng kể tương tác thuốc. Tóm lại, omeprazol và esomeprazol có tỷ lệ tương tác thuốc cao nhất do chuyển hóa chủ yếu bởi CYP2C19 còn pantoprazol là thấp nhất. Vì vậy pantoprazol, rabeprazol hoặc lansoprazol dexlansoprazol được lựa chọn ở những bệnh nhân với nguy cơ cao tai biến tim mạch, người đang sử dụng clopidogrel. Sau quá trình chuyển hóa ở gan, hầu hết các benzimidoles thải trừ qua thận, ngoại trừ lansoprazol, dexlansoprazol đào thải qua đường mật [13], [21]. CYP2C19 thể hiện tính đa hình di truyền trong dân số. Hầu hết dân số chuyển hóa PPI nhanh (thời gian bán thải 1-2 giờ) và một tỷ lệ nhỏ dân số chuyển hóa kém. Đặc điểm này được tìm thấy trong khoảng 3% người da trắng và người Mỹ gốc Phi và 13% đến 23% người châu Á. Chuyển hóa kém (thời gian bán thải có thể lên đến 10 giờ) và do đó có nồng độ huyết thanh của PPI cao hơn so với người bình thường [24]. 1.1.3. Tác dụng không mong muốn Các tác dụng không mong muốn thường gặp khi sử dụng PPI là đau đầu, đau bụng, buồn nôn, nôn, tiêu chảy, táo bón, ngứa… những tác dụng không mong muốn này thường nhẹ và hết khi ngừng thuốc. Tuy nhiên những năm gần đây với tỷ lệ sử dụng PPI tăng lên, một số vấn đề được đặt ra với các PPI đó là khả năng gây ung thư, gây loãng xương và gãy xương, nhiễm trùng, ảnh hưởng đến hấp thu vitamin B12 và magnesi [14]. 1.2. Chỉ định của các thuốc ức chế bơm proton PPI được chỉ định trong các trường hợp sau [28], [23], [33], [17]:  Loét dạ dày - tá tràng.  Loét dạ dày do nhiễm Helicobacter pylori.  Trào ngược dạ dày thực quản, viêm thực quản do trào ngược, triệu chứng trào ngược dạ dày thực quản (không có loét), trào ngược dạ dày thực quản không ăn mòn.  Hội chứng tăng tiết acid như hội chứng Zollinger Ellison.  Dự phòng và điều trị loét dạ dày tá tràng do sử dụng NSAID.  Dự phòng loét do stress. 8  Ngăn ngừa tái xuất huyết do xuất huyết tiêu hóa, xuất huyết tiêu hóa nặng sau điều trị nội soi.  Khó tiêu. 1.2.1. Loét dạ dày – tá tràng Loét dạ dày tá tràng là tình trạng hoại tử bề mặt niêm mạc dạ dày xuyên qua lớp cơ niêm, thường là do tác động của acid và pepsin trong dịch vị. 1.2.1.1. Nguyên nhân thường gặp [3]:  Nhiễm Helicobacter pylori.  Do thuốc NSAID, corticoid (khi dùng chung với NSAID), bisphosphat, clopidogrel, kali clorid.  Hội chứng Zollinger Ellison.  Loét do stress.  Loét không rõ nguyên nhân. 1.2.1.2. Các phương pháp chẩn đoán loét dạ dày do nhiễm HP - Các xét nghiệm xâm lấn: Mẫu được lấy bằng sinh thiết qua nội soi ống mềm sau đó phát hiện HP bằng các thử nghiệm như mô bệnh học, nuôi cấy và test nhanh urease. - Các xét nghiệm không xâm nhập: test huyết thanh (phát hiện kháng nguyên, kháng thể), test thở ure, tìm kháng nguyên trong phân [3]. 1.2.1.3. Loét do NSAID Loét dạ dày tá tràng xảy ra ở khoảng 25% người sử dụng NSAID liên tục. Loét dạ dày thường xảy ra hơn tá tràng. Khoảng 2% đến 4% bệnh nhân bị loét NSAID bị xuất huyết [19]. Theo nhiều nghiên cứu gần đây cho thấy PPI liều cao không làm tăng khả năng lành vết thương loét liên quan đến NSAID hoặc làm giảm nguy cơ tổn thương dạ dày tá tràng. Dự phòng loét do NSAID: Tất cả bệnh nhân nên phải thử HP trước và nếu có nhiễm HP thì phải tiệt trừ trước khi dùng liệu pháp điều trị bằng NSAID theo bảng 1.4 9 Bảng 1.3. Khuyến cáo của hội tiêu hoá Mỹ về sử dụng NSAID dựa trên nguy cơ tiêu hóa (GI) và nguy cơ tim mạch (CV) [19], [23] Nguy cơ GI Nguy cơ GI cao Nguy cơ CV PPI hay Misoprostol cao, không sử trung bình Nguy cơ GI thấp hay không có PPI hay Không cần dự Misoprostol phòng dụng NSAID Nguy cơ CV Tránh sử dụng các NSAID Naproxen + PPI Naproxen + cao, có sử hoặc ức chế COX2. hay Misoprostol PPI hay dụng NSAID Nếu thuốc chống viêm cần và: - Misoprostol Nguy cơ CV> GI: sử dụng Naproxen và Aspirin + PPI hay Misoprostol - Nguy cơ CV< GI: sử dụng ức chế chọn lọc trên COX2 + PPI hay Misoprostol Nguy cơ CV - thấp hay không có - Tránh NSAID, sử dụng - NSAID NSAID không điều trị khác nếu có thể không chọn chọn lọc hay NSAID (ức chế chọn lọc lọc hay chọn chọn lọc một trên COX2 nếu có thể) + lọc một phần phần PPI hay Misoprostol + PPI - Ức chế chọn lọc trên COX2 (nếu có thể)