Tài liệu đánh giá tác động hạ lipid máu in vitro và in vivo của curcumin và nano curcumin

Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH TRẦN HẢI MINH ĐÁNH GIÁ TÁC ĐỘNG HẠ LIPID MÁU IN VITRO VÀ IN VIVO CỦA CURCUMIN VÀ NANO CURCUMIN Luận văn Thạc sĩ Dược học Thành phố Hồ Chí Minh – 2018 . Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH TRẦN HẢI MINH ĐÁNH GIÁ TÁC ĐỘNG HẠ LIPID MÁU IN VITRO VÀ IN VIVO CỦA CURCUMIN VÀ NANO CURCUMIN Ngành Dược lý – Dược lâm sàng Mã số: 8720205 Luận văn Thạc sĩ Dược học NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS. Trần Mạnh Hùng Thành phố Hồ Chí Minh – 2018 . Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh LỜI CAM ĐOAN Tôi cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi. Các số liệu, kết quả nêu trong luận văn là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác. TRẦN HẢI MINH . i Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Luận văn thạc sĩ dược học – Khoá: 2016 – 2018 Ngành Dược lý – Dược lâm sàng – Mã số 8720205 ĐÁNH GIÁ TÁC ĐỘNG HẠ LIPID MÁU IN VITRO VÀ IN VIVO CỦA CURCUMIN VÀ NANO CURCUMIN Học viên: Trần Hải Minh Hướng dẫn khoa học: PGS.TS. Trần Mạnh Hùng Mục tiêu Khảo sát tác động hạ lipid máu in vitro và in vivo của curcumin và nano curcumin qua sự ức chế hoạt tính HMG-CoA reductase. Vật liệu và phương pháp Ở mô hình in vitro, curcumin và nano curcumin thể hiện tác động ức chế hoạt tính HMGR trên dịch đồng thể chứa enzym phân lập từ gan chuột nhắt trắng bằng phương pháp đo quang và tác động hạ chlolesterol và triglycerid trên tế bào HepG2 gây tăng lipid nội bào bởi acid oleic 1mM. Ở mô hình in vivo, chuột được gây tăng lipid huyết bằng cách tiêm tĩnh mạch tyloxapol (250 mg/kg), cho chuột uống curcumin/nano curcumin; 24 giờ sau định lượng lipid huyết và hoạt tính HMG-CoA reductase. Chất đối chứng trong cả hai mô hình là atorvastatin. Kết quả và bàn luận Curcumin và nano curcumin ức chế HMG-CoA reductase trên dịch đồng thể với IC50 lần lượt khoảng 24 và 28 g/ml, đồng thời làm giảm cholesterol và triglycerid trên tế bào HepG2 ở nồng độ 5 và 15 g/ml, tuy nhiên nano curcumin cho kết quả tốt hơn so với curcumin. Nano curcumin hàm lượng 25 và 50 mg/ngày cho tác động điều hoà lipid cũng như ức chế hoạt tính HMGR khác biệt có ý nghĩa thống kê so với nhóm bệnh, làm giảm lần lượt là 17,6 và 19,9%, trong khi curcumin cần liều 1000 mg/kg để cho tác động rõ ràng. Kết luận Curcumin và nano curcumin thể hiện tác động điều hoà lipid bằng cách ức chế hoạt tính HMG-CoA reductase, tuy nhiên nano curcumin cho hiệu quả tốt hơn curcumin. . ii Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Final assay for the Master of Pharmacology – Course: 2016 – 2018 Specialization: Pharmacology – Clinical Pharmacy – Code: 8720205 EVALUATION OF LIPID – LOWERING EFFECT IN VITRO AND IN VIVO OF CURCUMIN AND NANO CURCUMIN Student: Tran Hai Minh Supervisor: Assoc.Prof. PhD. Tran Manh Hung Purpose The present work aimed at investigating the hypolipidemic effect of curcumin and nano curcumin through the inhibition of HMG-CoA reductase activity in vitro and in vivo. Materials and methods In the in vitro setting, curcumin and nano curcumin inhibit HMG-CoA reductase enzyme isolated from livers of Swiss albino mice based on spectrophotomeric measurements and lower cholesterol and triglycerrid in HepG2 induced steatosis by oleic acid 1mM. The in vivo hyperlipidemia was induced by a single intravenous ịnection of tyloxapol at the dose of 250 mg/kg b.w, followed by oral administration of curcumin/nano curcumin. The determination of lipid profiles and HMG-CoA reductase activity were performed 24 hours later. Atorvastatin is a positive control of both experiments. Results and discussion Curcumin/nano curcumin demonstrated in vitro inhibitory effect on HMG-CoA reductase activity with IC50 value range of 24 and 28 g/ml respectively as well as reduced cholesterol and triglycerid levels of HepG2 with concentration at 5 and 15 g/ml. Nano curcumin containing 25 and 50 mg per day significantly regulated lipid profile and increased HMG-CoA reductase activity with reduction 17,6 and 19,9% respectively while curcumin 1000 mg/kg b.w showed difference. Conclusion Curcumin and nano curcumin showed promising hypolidemic effect by inhibiting HMG-CoA reductase activity, however nano curcumin is more prospect. . iii Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN ....................................................................................................... i DANH MỤC HÌNH ................................................................................................ viii matrix metallopeptidase ..............................................................................................x MỞ ĐẦU .....................................................................................................................1 Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU .........................................................................3 1.1. TỔNG QUAN RỐI LOẠN LIPID MÁU .........................................................3 1.1.1. Vai trò của lipid .........................................................................................3 1.1.2. Rối loạn lipid máu .....................................................................................4 1.2. TỔNG QUAN VỀ MÔ HÌNH TYLOXAPOL VÀ MÔ HÌNH HEPG2 ..........9 1.2.1. Mô hình Tyloxapol ....................................................................................9 1.2.2. Mô hình HepG2 .......................................................................................11 1.3. CURCUMIN...................................................................................................12 1.3.1. Nguồn gốc: ...............................................................................................12 1.3.2. Tính chất: .................................................................................................13 1.3.3. Dược động học .........................................................................................13 1.3.4. Tác dụng dược lý .....................................................................................15 1.4. TIỂU PHÂN NANO VÀ NANO CURCUMIN ............................................18 1.4.1. Khái niệm.................................................................................................18 1.4.2. Tương quan giữa kích thước tiểu phân nano và một số thành phần sinh học cơ thể ...........................................................................................................18 1.4.3. Đặc điểm của các hoạt chất được nang hóa trong tiểu phân nano ...........18 1.4.4. Nano curcumin.........................................................................................19 Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............................20 2.1. NGUYÊN VẬT LIỆU ....................................................................................20 2.1.1. Đối tượng thử nghiệm:.............................................................................20 2.1.2 .Hóa chất và thuốc thử nghiệm: ................................................................20 . iv Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 2.1.3. Thiết bị nghiên cứu: .................................................................................21 2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ..................................................................22 2.2.1. Quy trình thu hỗn dịch enzym từ gan chuột nhắt và xác định hoạt tính của enzym trong hỗn dịch thu được...................................................................23 2.2.2. Đánh giá tác động ức chế HMG-CoA reductase của curcumin và nano curcumin trên dịch đồng thể: .............................................................................26 2.2.3. Đánh giá tác động ức chế HMG-CoA reductase và ức chế tổng hợp cholesterol nội bào của curcumin và nano curcumin trên dòng tế bào HepG2 .28 2.2.4. Đánh giá tác động ức chế HMG-CoA reductase và tác dụng hạ lipid máu của curcumin và nano curcumin trên chuột nhắt trắng ......................................31 2.2.5. Phân tích kết quả và xử lý số liệu thống kê .............................................32 Chương 3 – KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ...................................................................33 3.1. Tác động ức chế in vitro HMGR của curcumin và nano curcumin trên dịch đồng thể enzym gan ...............................................................................................33 3.2. Tác động ức chế của curcumin và nano curcumin trên tế bào HepG2...........37 3.2.1 Đánh giá tỉ lệ tế bào sống bằng test MTT.................................................37 3.2.2. Tác động ức chế tổng hợp lipid của curcumin, nano curcumin trên tế bào HepG2 ................................................................................................................38 3.2.3. Tác động ức chế HMGR trên tế bào HepG2 ...........................................39 3.3. Tác động ức chế in vivo lipid máu và HMGR của curcumin và nano curcumin trên chuột nhắt trắng ..............................................................................40 3.3.1 Ảnh hưởng của tyloxapol trên lipid máu và HMGR ................................40 3.3.2. Tác động ức chế in vivo của curcumin và nano curcumin curcumin ......41 3.4.1. Tác động ức chế in vitro HMGR của curcumin và nano curcumin trên dịch đồng thể enzym gan ...................................................................................44 3.4.2 Tác động ức chế của curcumin và nano curcumin trên tế bào HepG2 .....45 3.4.3. Tác động ức chế in vivo của curcumin và nano curcumin .......................46 Chương 4 – KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ..............................................................48 4.1. KẾT LUẬN ....................................................................................................48 . v Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 4.2. KIẾN NGHỊ....................................................................................................48 TÀI LIỆU THAM KHẢO .........................................................................................49 . vi Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1. Liệu pháp statin cường độ cao, vừa và thấp ..............................................7 Bảng 1.2. Mốt số nghiên cứu sử dụng mô hình gây tăng lipid máu cấp tính in vivo bằng tyloxapol....................................................................................................10 Bảng 1.3. Một số nghiên cứu sử dụng acid béo trên mô hình in vitro .....................12 ở tế bào HepG2 .........................................................................................................12 Bảng 2.1. Thành phần định lượng protein toàn phần bằng phương pháp Biuret .....24 Bảng 2.2. Thể tích các chất trong cuvet ...................................................................25 Bảng 2.3. Hỗn hợp phản ứng xác định hoạt tính HMGR .........................................27 Bảng 2.4. Thành phần các chất trong phản ứng xác định hoạt tính HMGR ............32 của các lô chuột .........................................................................................................32 Bảng 3.1. Tác động ức chế in vitro HMGR của atorvastatin. ..................................33 Bảng 3.2 Tác động ức chế in vitro HMGR của curcumin và nano curcumin ..........35 Bảng 3.3. Tỉ lệ tế bào sống của tế bào HepG2 khi tiếp xúc với atorvastatin, curcumin và nano curcumin ở các nồng độ khác nhau ......................................37 Bảng 3.4. Ảnh hưởng của curcumin, nano curcumin lên nồng độ lipid nội bào trên tế bào HepG2 trong môi trường ủ acid béo 1mM sau 24 giờ ............................38 Bảng 3.5. Nồng độ lipid máu của các lô ...................................................................40 Bảng 3.6. Tác động của curcumin và nano curcumin trên lipid máu .......................41 Bảng 3.7. Tác động của curcumin và nano curcumin trên HMGR ..........................42 . vii Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh DANH MỤC HÌNH Hình 1.1. Bột nghệ và cấu trúc hoá học của curcumin. ............................................13 Hình 2.1. Sơ đồ tóm tắt các thí nghiệm tiến hành trong nghiên cứu ........................22 Hình 3.1. % ức chế HMGR in vitro của atorvastatin ...............................................34 Hình 3.2. Đường hồi quy tuyến tính liên quan giữa % ức chế HMGR ...................34 và log nồng độ atorvastatin .......................................................................................34 Hình 3.3. Đường hồi quy tuyến tính liên quan giữa % ức chế HMGR ....................36 và log nồng độ curcumin ...........................................................................................36 Hình 3.4. Đường hồi quy tuyến tính liên quan giữa % ức chế HMGR ....................36 và log nồng độ nano curcumin ..................................................................................36 Hình 3.5 Tác động của curcumin và nano curcumin lên nồng độ lipid nội bào ......39 ở tế bào HepG2 .........................................................................................................39 Hình 3.6. Tỉ lệ ức chế hoạt tính HMGR của curcumin và nano curcumin ..............43 . viii Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT Viết tắt Apo DMEM DMSO DTT EDTA FBS HDL HDL-C HepG2 HMG-CoA HMGR IDL IL IV LDL LDL-C MTT NADPH OD PBS PPAR SEM TG TNF VLDL IDEAL PCSK9 Tiếng Anh Apoprotein Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium Dimethyl sulfoxid D,L Dithiothreitol Ethylendinitrilo tetraacetic acid disodium salt dehydrate fetal bovine serum High-density lipoprotein High-density lipoprotein cholesterol liver hepatocellular cells -hydroxy -methylglutanyl coenzyme A HMG-CoA reductase Intermediate-density lipoprotein Interleukin Intravenous Low-density lipoprotein Low-density lipoprotein cholesterol 3-(4,5-dimethyl-thiazol-2-yl)-2,5diphenyltetrazolium bromid D,L-3-Hydroxy-3-MethylglutarylCoenzym A Optical density Phosphat buffer saline Peroxisome proliferator activated receptor Standard error of mean Triglycerid Tumor necrosis Factor Very low-density lipoprotein Identification of the Determinants of the Efficacy of Arterial Blood Pressure Lowering Drugs Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 . ix Tiếng Việt Lipoprotein tỉ trọng cao Lipoprotein tỉ trọng trung gian Tiêm tĩnh mạch Lipoprotein tỉ trọng thấp Mật độ quang Sai số chuẩn của trung bình Lipoprotein tỉ trọng rất thấp Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh MMP matrix metallopeptidase CRP C-reactive protein . x Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh MỞ ĐẦU Theo thống kê của WHO năm 2016, các bệnh không truyền nhiễm là nguyên nhân tử vong hàng đầu trên toàn thế giới, chiếm 71% trong tổng số 57 triệu người chết. Trong bốn căn bệnh không truyền nhiễm chính thì tỉ lệ mắc các bệnh lý tim mạch ở mức cao nhất, lên đến 44%, cao hơn tổng ba loại bệnh còn lại là ung thư, bệnh hô hấp mạn tính và đái tháo đường, lần lượt chiếm tỉ lệ 22%, 9% và 4% [54]. Tại nhiều quốc gia châu Á, trong khi tỉ lệ mắc các bệnh truyền nhiễm đang giảm, thì tỉ lệ mắc các bệnh không lây nhiễm lại có xu hướng tăng, trong đó nhóm bệnh tim mạch ngày càng tăng nhanh do sự gia tăng tỉ lệ rối loạn lipid máu, đái tháo đường, tăng huyết áp,... Theo ước tính của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), năm 2008, tỷ lệ rối loạn lipid máu ở Đông Nam Á là 30,3% [11]. Rối loại lipid máu là một yếu tố nguy cơ chính gây xơ vữa động mạch. Rối loạn lipid máu, chủ yếu là nồng độ cholesterol cao, góp phần gây ra khoảng 56% bệnh tim thiếu máu cục bộ và 18% đột quỵ, dẫn đến 4,4 triệu người tử vong hàng năm trên thế giới [31]. Do vậy, việc kiểm soát tốt nồng độ lipid máu sẽ giúp làm giảm nguy cơ các bệnh tim mạch. Statin với cơ chế tác động ức chế enzym HMG-CoA là thuốc có vai trò chủ lực hiện nay trong điều trị rối loạn lipid máu, theo khuyến cáo của ACC/AHA 2013 thì đây là thuốc hạ lipid máu duy nhất được chứng minh có tác dụng làm giảm nguy cơ tim mạch [36]. Cũng theo như khuyến cáo này thì số người trưởng thành cần được kê đơn statin ước tính sẽ tăng từ 15,5% lên 31%. Điều này cũng dẫn đến những lo ngại về tác dụng phụ của thuốc, như rối loạn chức năng gan, bệnh về cơ, đặc biệt tác dụng phụ trầm trọng nhất là tiêu cơ vân, dẫn đến suy thận. Do đó, việc phát triển những dược liệu có tác dụng hạ lipid máu, đặc biệt là có cùng cơ chế ức chế HMGCoA reductase là hướng đi rất được chú trọng hiện nay, nhất là đối với một quốc gia có tiềm năng phát triển nguồn dược liệu như Việt Nam. Curcumin chiết xuất từ củ nghệ từ lâu đã có nhiều ứng dụng với các tác dụng kháng viêm, kháng khuẩn, chống oxy hóa, bảo vệ gan, hạ lipid máu...[20], [33], [34], [48], . 1 Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh [51], [55]. Nghiên cứu gần đây của Heni và cộng sự (2016) cho thấy curcumin nanoemulsion có tác động ức chế HMG-CoA reductase trên in vitro [20]. Tuy vậy, việc ứng dụng curcumin gặp nhiều khó khăn do những hạn chế về dược động học. Nano curcumin là một dạng bào chế được phát triển nhằm khắc phục những nhược điểm của curcumin và bắt đầu được ứng dụng rộng rãi. Vì vậy đề tài “Đánh giá tác động hạ lipid máu của curcumin và nano curcumin in vitro và in vivo” được tiến hành với các mục tiêu cụ thể sau: - Đánh giá tác động ức chế HMG-CoA reductase in vitro của curcumin và nano curcumin trên dịch đồng thể enzym gan chuột nhắt. - Đánh giá tác động ức chế HMG-CoA reductase và ức chế tổng hợp lipid nội bào của curcumin và nano curcumin trên tế bào HepG2. - Đánh giá tác động hạ lipid máu cấp tính và ức chế HMG-CoA reductase in vivo của curcumin và nano curcumin trên mô hình gây tăng lipid máu cấp bằng tyloxapol ở chuột nhắt. . 2 Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. TỔNG QUAN RỐI LOẠN LIPID MÁU 1.1.1. Vai trò của lipid Lipid là nguồn năng lượng trực tiếp cho cơ thể đồng thời cũng là nguồn dự trữ năng lượng lớn nhất. Với khẩu phần ăn hợp lý, lipid tham gia cung cấp 25-30% năng lượng cơ thể. Dạng dự trữ là triglycerid tại mô mỡ, chiếm khoảng 15-20% trọng lượng người trưởng thành. Lipid tham gia cấu trúc cơ thể, là bản chất của một số hoạt chất sinh học quan trọng như: phospholipid tham gia cấu trúc màng tế bào và là tiền chất của prostaglandin và leucotrien; cholesterol cần cho sự tổng hợp acid mật, các hormon steroid thượng thận và sinh dục; mô mỡ đệm dưới da và bọc quanh các phủ tạng. Lipid bao gồm nhiều chất: acid béo, cholesterol, phospholipid, triglycerid. Lipid di chuyển trong máu dưới dạng kết hợp với apoprotein và mang tên lipoprotein. Có 4 loại lipoprotein [1]. Chylomicron: được tổng hợp từ niêm mạc ruột, chuyên chở triglycerid và cholesterol đến các mô như gan, mỡ và cơ vân. Tại đó, lipoprotein lipase thuỷ phân triglycerid trong chylomicron thành acid béo tự do; các acid béo này được dùng để tổng hợp lipoprotein tỉ trọng rất thấp (VLDL) ở gan hoặc được oxy hoá sinh năng lượng ở cơ hoặc được dự trữ ở mô mỡ. VLDL được tổng hợp từ acid béo tự do có nguồn gốc từ chuyển hoá chylomicron ở gan hoặc nội sinh. Triglycerid của VLDL bị thuỷ phân bởi lipoprotein lipase mao mạch để cung cấp acid béo cho mô mỡ và cơ. Phần lipid còn lại gọi là lipoprotein tỉ trọng trung gian (IDL). Sau đó IDL chuyển thành lipoprotein tỉ trọng thấp (LDL) bởi tác dụng của lipase gan hoặc được gan bắt giữ qua thụ thể LDL. LDL chuyên chở phần lớn lượng cholesterol có trong máu, cung cấp cholesterol cho tế bào. Thụ thể LDL ở tế bào ngoại biên hoặc gan bắt giữ LDL và lấy nó ra khỏi máu. Tế bào ngoại biên dùng cholesterol trong LDL cho cấu trúc màng cũng như để Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử. Ghi rõ nguồn tài liệu khi trích dẫn. 3 Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh sản xuất hormon. LDL là lipoprotein đóng vai trò quan trọng hình thành mảng xơ vữa động mạch; nồng độ LDL tăng dẫn đến tăng nguy cơ bệnh tim mạch. HDL (lipoprotein tỉ trọng cao) được tổng hợp và chuyển hoá ở gan và ruột. HDL lấy cholesterol từ mô ngoại biên; quá trình này được hỗ trợ bởi lecithin cholesterol acyltransferase trong hệ tuần hoàn qua phản ứng ester hoá cholesterol tự do. 1.1.2. Rối loạn lipid máu Là tình trạng bệnh lý khi có một hoặc nhiều thông số lipid bị rối loạn (tăng cholesterol hoặc tăng triglicerid, hoặc tăng LDL-C, hoặc giảm HDL-C…) [1]. 1.1.2.1. Nguyên nhân - Rối loạn lipid máu tiên phát do đột biến gen làm tăng tổng hợp quá mức cholesterol toàn phần (TC), triglicerid (TG), LDL-C hoặc giảm thanh thải TC, TG, LDL-C hoặc giảm tổng hợp HDL-C. Rối loạn lipid máu tiên phát thường xảy ra sớm ở trẻ em và người trẻ tuổi, ít khi kèm thể trạng béo phì [1]. - Rối loạn lipid máu thứ phát chủ yếu do lối sống tĩnh tại, dùng nhiều bia rượu, thức ăn giàu chất béo bão hòa. Các nguyên nhân thứ phát khác như đái tháo đường, bệnh thận mạn tính, suy giáp, xơ gan, dùng thuốc thiazid, corticoid, estrogen, chẹn beta giao cảm [1]. 1.1.2.2. Chẩn đoán Chẩn đoán bằng xét nghiệm các thông số lipid và xác định khi có một hoặc nhiều rối loạn như sau [1]: - Cholesterol máu > 5,2 mmol/L (200 mg/dL) - Triglycerid > 1,7 mmol/L (150 mg/dL) - LDL-Cholesterol > 2,58 mmol/L (100 mg/dL) - HDL-Cholesterol < 1,03 mmol/L (40 mg/dL) 1.1.2.3. Điều trị rối loạn lipid máu Tập luyện - vận động thể lực - Giúp giảm cân, duy trì cân nặng lý tưởng Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử. Ghi rõ nguồn tài liệu khi trích dẫn. 4 Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh - Giảm TC, TG, LDL-C và tăng HDL-C - Góp phần kiểm soát tốt đường huyết và huyết áp Thời gian tập luyện - vận động thể lực khoảng 30 đến 45 phút mỗi ngày, 5 ngày mỗi tuần, cường độ và thời gian tập tùy thuộc vào tình trạng sức khỏe nhất là những người có bệnh lý huyết áp, mạch vành, suy tim… [1]. Chế độ ăn - Hạn chế năng lượng nhất là những người béo phì. - Hạn chế mỡ chứa nhiều acid béo bão hòa như mỡ trong thịt heo, thịt bò, thịt cừu…, giảm cholesterol có trong lòng đỏ trứng, bơ, tôm… Tăng lượng acid béo không bão hòa có trong các loại thực vật như dầu đậu nành, dầu ô liu, dầu bắp, trong mỡ cá… Ăn ít muối, hạn chế đường, các đồ uống có đường. - Khẩu phần ăn có sự cân đối giữa glucid, lipid và protid. Tránh dùng nhiều glucid (năng lượng do glucid cung cấp khoảng 50% năng lượng của phần ăn, lipid khoảng 30% và protid khoảng 20%). - Hạn chế bia rượu. - Bổ sung chất xơ, vitamin, yếu tố vi lượng từ các loại rau, củ và hoa quả [1], [5]. Thuốc điều trị giảm lipid máu Nhóm statin (HMG-CoA reductase inhibitor) - Tác dụng: ức chế HMG-CoA reductase, một enzym tham gia tổng hợp cholesterol, làm giảm cholesterol nội sinh, kích thích tăng tổng hợp thụ thể LDL nên tăng thu giữ LDL-C tại gan. Kết quả sẽ giảm nồng độ LDL-C phụ thuộc vào liều (từ 2055%), ngoài ra còn làm giảm VLDL, TC, TG (10-30%) và tăng HDL-C (2-10%). Ngoài ra nhóm statin còn giảm quá trình viêm của nội mạc mạch máu, ngăn tiến triển mảng xơ vữa, tăng tổng hợp nitric oxid (NO) của tế bào nội mạc [1]. - Vai trò của statin: là thuốc hạ lipid máu duy nhất được ACC/AHA khuyến cáo chỉ định do có tác dụng phòng ngừa tiên phát và thứ phát các biến cố tim mạch do xơ vữa động mạch vành [36]. Phân tích Cochrane (2013) bao gồm 19 nghiên cứu cho thấy điều trị với statin làm tăng hiệu quả dự phòng nguy cơ tiên phát cho bệnh nhân Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử. Ghi rõ nguồn tài liệu khi trích dẫn. 5 Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh và chi phí về điều trị. Cụ thể, statin giảm tỉ lệ tử vong do mọi nguyên nhân (OR 0,86, CI 95% 0,79 đến 0,94); giảm nguy cơ bệnh tim mạch (RR 0,75 CI 95% 0,70 đến 0,81), giảm nguy cơ biến cố bệnh mạch vành (RR 0,73 CI 95% 0,67 đến 0,80) và giảm nguy cơ đột qụy (RR 0,78, CI 95% 0,68 đến 0,89) [50]. Theo một phân tích gộp tiến hành năm 2010 trên 170.000 người tham gia từ 26 thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên về statin, nồng độ LDL-C giảm mỗi 1.0 mmol/L (tương đương 40 mg/dl) sẽ làm giảm 10% tỉ lệ tử vong do mọi nguyên nhân và 20% tỉ lệ tử vong do bệnh tim mạch vành. Liệu pháp statin cường độ cao làm giảm 10% tỉ lệ tử vong do mọi nguyên nhân khi so sánh với nhóm chứng [13]. - Các đối tượng được hưởng lợi từ liệu pháp statin theo AHA/ACC 2013 [36] Nhóm thứ nhất là những bệnh nhân có biểu hiện lâm sàng của bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch như: hội chứng mạch vành cấp, tiền sử nhồi máu cơ tim, đau thắt ngực ổn định hoặc đau thắt ngực không ổn định, tiền sử tái tưới máu động mạch vành (can thiệp qua da, mổ bắc cầu) hoặc tái tưới máu động mạch khác, tiền sử đột quị hoặc cơn thiếu máu não thoáng qua, bệnh động mạch ngoại vi do xơ vữa động mạch. Liệu pháp statin dùng cho nhóm đối tượng này là nhằm phòng ngừa thứ phát. Nhóm thứ hai là những bệnh nhân có tăng cholesterol nguyên phát với LDL-C ≥ 190 mg/dl, tăng cholesterol do mọi nguyên nhân, sử dụng statin nhằm mục đích phòng ngừa nguy cơ tiên phát. Nhóm thứ ba là những bệnh nhân đái tháo đường tuổi 40-75, có LDL-C 70-189 mg/dl và không có biểu hiện lâm sàng của bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch. Nhóm thứ tư là những bệnh nhân 40-75 tuổi không có biểu hiện lâm sàng của bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch, không có đái tháo đường, có LDL-C 70-189 mg/dl và nguy cơ bị các biến cố tim mạch do XVĐM trong 10 năm tới ≥ 7,5%. - Tác dụng không mong muốn có thể gặp: mặc dù statin nói chung được dung nạp tốt, nhưng có những tác dụng phụ cần được xem xét khi kê statin. Thường gặp nhất là đau cơ và viêm cơ không có tăng creatine kinase, mất chức năng cơ. Đau cơ có thể xảy ra ở 5-10% bệnh nhân sử dụng statin [29]. Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử. Ghi rõ nguồn tài liệu khi trích dẫn. 6 Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Tăng men gan: tăng men gan xảy ra từ 0,5-2,0% bệnh nhân điều trị với statin và phụ thuộc vào liều statin, nồng độ enzym gan tăng có ý nghĩa khi tăng ít nhất ba lần, được đo trong hai lần, sau một vài ngày đến vài tuần điều trị với statin. Quá trình tiến triển đến suy gan rất hiếm khi xảy ra. Nếu nồng độ transaminase tăng gấp 3 lần hoặc cao hơn mức giới hạn bình thường, cần phải ngưng thuốc [9]. Statin liều cao có thể làm tăng nhẹ nguy cơ đái tháo đường type 2, tuy nhiên lợi ích giảm biến cố tim mạch lớn hơn tác hại của thuốc, nhất là ở những đối tượng đã có triệu chứng tim mạch, hoặc nguy cơ ≥ 7,5% [5] Bảng 1.1. Liệu pháp statin cường độ cao, vừa và thấp [36] Liệu pháp statin cường Liệu pháp statin cường độ Liệu độ cao pháp statin cường độ thấp vừa Liều dùng mỗi ngày hạ Liều dùng mỗi ngày hạ Liều dùng mỗi ngày hạ LDL-C ≥ 50% LDL-C 30% đến < 50% LDL-C < 30% Atorvastatin 10 (20)mg Rosuvastatin (5)10 mg Atorvastatin (40)-80 mg Rosuvastatin 20(40) mg Simvastatin 20-40 mg Pravastatin 40(80) mg Lovastatin 40 mg Fluvastatin XL 80 mg Fluvastatin 40 mg bid Simvastatin 10 mg Pravastatin 10-20 mg Lovastatin 20 mg Fluvastatin 20-40 mg Pitavastatin 1 mg Pitavastatin 2-4 mg Ghi chú: các statin và liều dùng in đậm đã được chứng minh là giảm biến cố tim mạch trong các thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên có đối chứng. Các statin và liều dùng in nghiêng đã được FDA chấp thuận nhưng chưa được đánh giá trong các thử nghiệm lâm sàng. Liều atorvastatin 40 mg chỉ được đánh giá trong một nghiên cứu duy nhất là IDEAL: dùng liều này nếu bệnh nhân không dung nạp liều 80 mg. Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử. Ghi rõ nguồn tài liệu khi trích dẫn. 7 Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Nhóm fibrat - Tác dụng: làm giảm TG do kích thích PPAR alpha làm tăng oxy hóa acid béo, tăng tổng hợp lipoprotein lipase, làm tăng thanh thải các lipoprotein giàu TG, ức chế tổng hợp apoC-III ở gan, tăng thanh thải VLDL. Các fibrat cũng làm tăng HDL do thúc đẩy trình diện apoA-I và apoA-II. - Tác dụng không mong muốn: Các triệu chứng rối loạn tiêu hóa như đầy hơi, trướng bụng, buồn nôn, giảm nhẹ chức năng gan, tăng men gan, sỏi mật, tăng men cơ, phát ban. Làm tăng tác dụng thuốc chống đông, nhất là nhóm kháng vitamin K. - Không dùng cho phụ nữ có thai hoặc cho con bú, người bệnh suy gan, suy thận. - Chỉ định điều trị: tăng TG [1]. Nhóm acid nicotinic (niacin, vitamin PP). - Thuốc có tác dụng giảm TG do ức chế phân hủy TG từ tổ chức mỡ và giảm tổng hợp TG ở gan, ức chế tổng hợp và ester hóa acid béo tại gan, tăng thoái biến apoB, giảm VLDL-C, giảm LDL-C, và tăng HDL-C (do giảm thanh thải apoA-I). - Tác dụng không mong muốn: đỏ bừng mặt, ngứa, các triệu chứng rối loạn tiêu hóa như đầy hơi, trướng bụng, buồn nôn, tăng men gan, sỏi mật, tăng men cơ, phát ban, tăng đề kháng insulin. Tác dụng phụ thường xảy ra khi dùng liều cao, hoặc cơ địa, người già, hoặc có bệnh lý thận, gan trước. - Chỉ định: tăng LDL-C, giảm HDL-C, tăng TG [1]. Nhóm resin (bile acid sequestrant) - Resin trao đổi ion Cl- với acid mật, tăng tổng hợp acid mật từ cholesterol, làm tăng bài tiết mật và giảm cholesterol ở gan, kích thích tổng hợp thụ thể LDL, tăng thải LDL-C. - Chỉ định trong trường hợp tăng LDL-C. - Tác dụng không mong muốn: các triệu chứng rối loạn tiêu hóa như đầy hơi, trướng bụng, buồn nôn, táo bón [1]. Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử. Ghi rõ nguồn tài liệu khi trích dẫn. 8