Tài liệu Đánh giá hiệu quả và độc tính của các phác đồ điều kiện hoá diệt tuỷ trước ghép ở bệnh nhân bạch cầu cấp dòng tuỷ tại bệnh viện truyền máu huyết học

. BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH ----------------- NGUYỄN HẠNH THƢ ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ VÀ ĐỘC TÍNH CỦA CÁC PHÁC ĐỒ ĐIỀU KIỆN HOÁ DIỆT TUỶ TRƢỚC GHÉP Ở BỆNH NHÂN BẠCH CẦU CẤP DÒNG TUỶ TẠI BỆNH VIỆN TRUYỀN MÁU HUYẾT HỌC CHUYÊN NGÀNH: TRUYỀN MÁU HUYẾT HỌC MÃ SỐ: CK 62 72 25 01 LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC: TS.BS HUỲNH VĂN MẪN THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - NĂM 2020 . . LỜI CAM ĐOAN Tôi cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi. Các số liệu, kết quả trong luận văn là trung thực và chƣa từng đƣợc ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác. Tác giả luận văn NGUYỄN HẠNH THƢ . . i MỤC LỤC MỤC LỤC ................................................................................................................... i DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT ..................................................v DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG ANH................................................. vi DANH MỤC BẢNG ................................................................................................ vii DANH MỤC BIỂU ĐỒ ..............................................................................................x ĐẶT VẤN ĐỀ.............................................................................................................1 CHƢƠNG I - TỔNG QUAN TÀI LIỆU ...............................................................3 1.1. LỊCH SỬ .....................................................................................................3 1.2. DỊCH TỂ HỌC ............................................................................................4 1.3. NGUYÊN NHÂN .......................................................................................4 1.4. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG ...........................................................................5 1.5. ĐẶC ĐIỂM CẬN LÂM SÀNG ..................................................................6 1.5.1. Huyết đồ ..............................................................................................6 1.5.2. Tuỷ đồ .................................................................................................7 1.5.3. Dấu ấn miễn dịch tế bào ......................................................................7 1.5.4. Di truyền tế bào ...................................................................................7 1.5.5. Sinh học phân tử..................................................................................8 1.6. CHẨN ĐOÁN .............................................................................................8 1.7. CHẨN ĐOÁN PHÂN BIỆT .......................................................................8 1.8. PHÂN LOẠI ...............................................................................................9 1.8.1. Phân loại theo FAB .............................................................................9 1.8.2. Phân loại theo WHO .........................................................................10 1.9. TIÊN LƢỢNG ..........................................................................................11 1.9.1. Đặc điểm BN .....................................................................................11 1.9.2. Di truyền tế bào và sinh học phân tử ................................................11 1.9.3. Bệnh tồn lƣu tối thiểu (MRD) ...........................................................12 1.10. ĐIỀU TRỊ ..................................................................................................13 Giai đoạn tấn công ............................................................................13 1.10.1. . . ii 1.10.2. Giai đoạn sau tấn công ......................................................................13 1.10.3. Bạch cầu cấp tiền tuỷ bào .................................................................13 1.10.4. Điều trị trúng đích và liệu pháp miễn dịch........................................14 1.11. GHÉP TẾ BÀO GỐC TẠO MÁU ............................................................14 1.11.1. Chỉ định ghép tế bào gốc ở BN BCCDT ..........................................14 1.11.2. Nguồn tế bào gốc ..............................................................................16 1.11.3. Phác đồ điều kiện hoá .......................................................................17 1.11.4. Dự phòng bệnh mảnh ghép chống ký chủ (GvHD) ..........................20 1.11.5. Các biến chứng sớm thƣờng gặp sau ghép tế bào gốc ......................21 CHƢƠNG II - ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ..................31 2.1. THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU .......................................................................31 2.2. ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU ..................................................................31 2.2.1. Dân số lấy mẫu ..................................................................................31 2.2.2. Dân số chọn mẫu ...............................................................................31 2.3. PHƢƠNG PHÁP TIẾN HÀNH ................................................................32 2.3.1. Sơ đồ các bƣớc nghiên cứu ...............................................................32 2.3.2. Thực hiện điều trị ..............................................................................33 2.4. PHƢƠNG PHÁP THU THẬP SỐ LIỆU VÀ XỬ LÝ SỐ LIỆU .............34 2.4.1. Nguồn số liệu ....................................................................................34 2.4.2. Phƣơng pháp thu thập số liệu ............................................................34 2.4.3. Biến số nghiên cứu ............................................................................34 2.4.4. Kiểm soát sai lệch thông tin ..............................................................36 2.4.5. Xử lý và phân tích số liệu bằng xác suất thống kê............................36 2.4.6. Các tiêu chuẩn đánh giá ....................................................................37 2.5. VẤN ĐỀ Y ĐỨC ......................................................................................40 CHƢƠNG III 3.1. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .......................................................42 ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA MẪU NGHIÊN CỨU ..................................43 Đặc điểm chung của bệnh nhân ........................................................43 3.1.1. . . iii Đặc điểm về chẩn đoán và các chỉ số tiên lƣợng của BN trƣớc ghép 3.1.2. ...........................................................................................................43 3.1.3. Đặc điểm ngƣời cho tế bào gốc.........................................................45 3.1.4. Lƣợng tế bào gốc truyền ...................................................................46 3.2. ĐÁNH GIÁ MỌC MẢNH GHÉP ............................................................46 3.2.1. Hồi phục bạch cầu hạt .......................................................................46 3.2.2. Hồi phục tiểu cầu ..............................................................................47 3.2.3. Chimerism .........................................................................................49 3.3. BIẾN CHỨNG TRONG QUÁ TRÌNH GHÉP .........................................51 3.3.1. Biến chứng xảy ra trƣớc 100 ngày sau ghép .....................................51 3.3.2. Biến chứng xảy ra sau 100 ngày sau ghép ........................................53 3.3.3. Tử vong do ghép (TRM) ...................................................................53 3.4. TỶ LỆ TÁI PHÁT VÀ THỜI GIAN SỐNG ............................................54 3.4.1. Tỷ lệ tái phát sau ghép ......................................................................54 3.4.2. Thời gian sống không bệnh (DFS) ....................................................56 3.4.3. Thời gian sống toàn bộ (OS) .............................................................60 CHƢƠNG IV 4.1. BÀN LUẬN ..............................................................................65 ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA MẪU NGHIÊN CỨU ..................................65 4.1.1. Tuổi ...................................................................................................65 4.1.2. Giới....................................................................................................67 4.1.3. Tình trạng bệnh trƣớc ghép ...............................................................67 4.1.4. Điểm HCT-CI....................................................................................68 4.1.5. Chỉ số DRI.........................................................................................69 4.2. ĐÁNH GIÁ MỌC MẢNH GHÉP ............................................................70 4.2.1. Hồi phục bạch cầu hạt .......................................................................70 4.2.2. Hồi phục tiểu cầu ..............................................................................71 4.2.3. Chimerism .........................................................................................71 4.2.4. So sánh sự hồi phục bạch cầu và tiểu cầu giữa hai nhóm phác đồ điều kiện hoá Bu/Cy và Bu/Flu .................................................................................72 . . iv 4.3. BIẾN CHỨNG TRONG QUÁ TRÌNH GHÉP .........................................73 4.3.1. GvHD cấp..........................................................................................73 4.3.2. GvHD mạn ........................................................................................74 4.3.3. Tử vong do ghép (TRM) ...................................................................75 4.3.4. So sánh các biến chứng trong quá trình ghép giữa hai phác đồ điều kiện hoá Bu/Cy và Bu/Flu .................................................................................76 4.4. TỶ LỆ TÁI PHÁT VÀ THỜI GIAN SỐNG ............................................78 4.4.1. Tỷ lệ tái phát sau ghép (RR) .............................................................78 4.4.2. Thời gian sống không bệnh (DFS) ....................................................79 4.4.3. Thời gian sống toàn bộ (OS) .............................................................80 4.4.4. Các yếu tố ảnh hƣởng đến thời gian sống .........................................80 4.4.5. So sánh hiệu quả sau ghép tế bào gốc đồng loài giữa hai phác đồ điều kiện hoá Bu/Cy và Bu/Flu .........................................................................83 4.5. HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU................................................87 KẾT LUẬN ...............................................................................................................88 KIẾN NGHỊ ..............................................................................................................90 TÀI LIỆU THAM KHẢO ............................................................................................. PHỤ LỤC 1 ................................................................................................................... PHỤ LỤC 2 ................................................................................................................... PHỤ LỤC 3 ................................................................................................................... . . v DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT BCCDT : Bạch cầu cấp dòng tuỷ BCH : Bạch cầu hạt BN : Bệnh nhân TC : Tiểu cầu TTM : Truyền tĩnh mạch VGSVB : Viêm gan siêu vi B . . vi DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG ANH Bu/Cy : Busulfan/Cyclophosphamide Bu/Flu : Busulfan/Fludarabin CR : Complete remission – Lui bệnh hoàn toàn CNI : Calcineurin inhibitor DFS : Disease free survival – Thời gian sống không bệnh DRI : The disease risk index – Chỉ số rủi ro bệnh tật FAB : The French – American – British FISH : Fluorescent in situ hybridization – Kỹ thuật lai tạo phát huỳnh quang GvHD : Graft versus host disease – Bệnh mảnh ghép chống ký chủ GvL : Graft versus leukemia – Mảnh ghép chống leukemia HCT-CI : The hematopoietic cell transplantation-comorbidity index – Chỉ số bệnh kèm theo dành cho ghép tế bào gốc : leukemia associated immunophenotype – dấu ấn miễn dịch liên quan LAIP đến bệnh bạch cầu MRD : Minimal residual disease – Bệnh tồn lƣu tối thiểu OS : Overall disease – Thời gian sống toàn bộ RR : Relapse rate – Tỷ lệ tái phát TBI : Total body iradiation – Tia xạ toàn thân TRM : Transplant-ralated mortality – Tử vong do ghép VOD : Hepatic veno-occlusive disease – Viêm tắc tĩnh mạch trong gan WHO : The World Health Organization - Tổ chức y tế thế giới . . vii DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 – Dấu ấn miễn dịch tế bào trong BCCDT...................................................7 Bảng 1.2 – Phân nhóm nguy cơ BCCDT không M3 dựa trên bất thƣờng về gen....11 Bảng 1.3 – So sánh hai phác đồ điều kiện hoá diệt tuỷ Bu/Cy và Bu/Flu.................19 Bảng – 1.4 Các yếu nguy tố cơ của VOD..................................................................24 Bảng – 2.1 Thang điểm HCT- CI................................................................................37 Bảng – 2.2 Thang điểm DRI......................................................................................39 Bảng – 2.3 Stage của GvHD cấp................................................................................40 Bảng 2.4 – Grade của GvHD cấp..............................................................................40 Bảng – 3.1 Đặc điểm nhân bệnh trƣớc ghép..............................................................43 Bảng – 3.2 Chẩn đoán và điểm HCT-CI của BN trƣớc ghép....................................43 Bảng 3.3 – Chỉ số DRI của BN trƣớc ghép...............................................................44 Bảng 3.4 – Đặc điểm của ngƣời cho tế bào gốc........................................................45 Bảng 3.5 – Lƣợng tế bào gốc truyền.........................................................................46 Bảng 3.6 – BN Số đƣợc khảo sát chimerism vào ngày 21 sau ghép..........................50 Bảng 3.7 – Kết quả khảo sát chimerism vào ngày 21 sau ghép................................50 Bảng 3.8 – Biến chứng xảy ra sau 100 ngày sau ghép của mẫu nghiên cứu.............53 Bảng 3.9 – Nguyên nhân ghép..........................................................54 . gây tử vong do . viii Bảng 3.10 – Phân tích đơn biến các yếu tố ảnh hƣởng đến thời gian sống không bệnh của tất cả BN trong mẫu nghiên cứu...................................................57 Bảng 3.11 – Phân tích đa biến các yếu tố ảnh hƣởng đến thời gian sống không bệnh của tất cả BN trong mẫu nghiên cứu....................................................59 Bảng 3.12 – Phân tích đơn biến các yếu tố ảnh hƣởng đến thời gian sống toàn bộ của tất cả BN trong mẫu nghiên cứu..........................................................61 Bảng 3.13 – Phân tích đa biến các yếu tố ảnh hƣởng đến thời gian sống toàn bộ của tất cả BN trong mẫu nghiên cứu..........................................................63 Bảng – 4.1 So sánh tuổi của BN lúc ghép trong các nghiên BCH trong các nghiên TC trong các nghiên cứu...............................65 Bảng – 4.2 So sánh ngày hồi phục cứu.................................70 Bảng – 4.3 So sánh ngày hồi phục cứu....................................70 Bảng 4.4 – So sánh ngày hồi phục BCH và TC giữa hai nhóm dùng phác đồ điều kiện hoá Bu/Cy và Bu/Flu.......................................................................... 71 Bảng – 4.5 So sánh tỷ lệ GvHD cấp trong các nghiên tỷ lệ GvHD mạn trong các nghiên tỷ lệ tử vong do ghép trong các nghiên tỷ lệ tái phát sau ghép trong các nghiên cứu........................................73 Bảng – 4.6 So sánh cứu.......................................74 Bảng 4.7 – So sánh cứu...............................74 Bảng 4.8 – So sánh cứu..............................77 . . ix Bảng – 4.9 So sánh tỷ lệ sống không bệnh trong các nghiên bộ trong các nghiên cứu..............................78 Bảng – 4.10 So sánh tỷ lệ sống toàn cứu...................................79 Bảng 4.11 – Các nghiên cứu so sánh hiệu quả của 2 phác đồ Bu/Cy và Bu/Flu.......83 . . x DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 – Số ngày giảm BCH ở các phác đồ điều kiện hồi phục BCH ở các phác đồ điều kiện hoá..................................47 Biểu đồ 3.2 – Ngày hoá...............................47 đồ Biểu – 3.3 Số BN hồi phục TC.............................................................................48 Biểu đồ 3.4 – Số ngày giảm TC ở các phác đồ điều kiện hoá....................................49 Biểu đồ 3.5 – Ngày hồi phục TC ở các phác đồ điều kiện hoá.................................49 Biểu đồ 3.6 – Biến chứng xảy ra trƣớc 100 ngày sau ghép của tất cả BN trong mẫu nghiên cứu...........................................................................................51 Biểu đồ 3.7 – Những biến chứng xảy ra trƣớc 100 ngày sau ghép ở các phác đồ điều kiện hoá...............................................................................................52 Biểu đồ 3.8 – Tỷ lệ tử vong do ghép của mẫu nghiên cứu........................................53 Biểu đồ 3.9 – Biểu đồ Kaplan-Meier ƣớc lƣợng tỷ lệ tái phát (RR) theo thời gian của tất cả BN trong mẫu nghiên cứu...........................................................54 Biểu đồ 3.10 – Biểu đồ Kaplan-Meier ƣớc lƣợng tỷ lệ tái phát theo thời gian ở các phác đồ điều kiện hoá.........................................................................55 Biểu đồ 3.11 – Biểu đồ Kaplan-Meier ƣớc lƣợng tỷ lệ sống không bệnh (DFS) theo thời gian của tất cả BN trong mẫu nghiên cứu....................................56 Biểu đồ 3.12 – Biểu đồ Kaplan-Meier ƣớc lƣợng tỷ lệ sống không bệnh theo thời ở các phác đồ điều kiện hoá................................................................57 gian . . xi Biểu đồ 3.13 – Biểu đồ Kaplan-Meier ƣớc lƣợng tỷ lệ sống toàn bộ (OS) theo thời gian của tất cả BN trong mẫu nghiên cứu............................................60 Biểu đồ 3.14 – Biểu đồ Kaplan-Meier ƣớc lƣợng tỷ lệ sống toàn bộ theo thời gian ở các phác đồ điều kiện hoá...................................................................61 . . 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Bạch cầu cấp dòng tuỷ (BCCDT) là một rối loạn đơn dòng phức tạp của tế tào tiền thân tạo máu, chúng mất khả năng biệt hoá bình thƣờng và mất khả năng đáp ứng với sự điều hoà phát triển bình thƣờng. Ở những bệnh nhân (BN) trẻ tuổi, tỷ lệ mắc bệnh là 2 – 3/100 000. Tuổi trung bình mắc bệnh là 69 tuổi nhƣng phần lớn số liệu BN BCCDT đƣợc điều trị đề cập đến BN trẻ tuổi (< 60 tuổi). Trong vài năm qua, sự hiểu biết về sinh lý bệnh của BCCDT ngƣời lớn đã đƣợc tích luỹ đáng kể, nó đã đƣợc chứng tỏ là một bệnh rất phức tạp về bất thƣờng phenotype, di truyền tế bào và sinh học phân tử. Thực sự gần đây có những phát triển trong việc tiên lƣợng BCCDT, dẫn đến sự phát triển của các mục tiêu điều trị mới [79]. Hiện nay, thời gian lui bệnh trung bình sau hoá trị liệu củng cố ở BN BCCDT là 12 đến 18 tháng, với tỷ lệ sống không bệnh 5 năm dƣới 30%. Việc điều trị sau lui bệnh là cần thiết để ngăn ngừa tái phát ở đa số BN BCCDT [111]. Vì thế, vấn đề chính là làm sao để ngăn ngừa bệnh tái phát. Vai trò của ghép tế bào gốc là ngăn ngừa bệnh tái phát. Nhiều nghiên cứu đã kết luận rằng ghép tế bào gốc là phƣơng pháp hiệu quả nhất để ngăn ngừa bệnh tái phát, cho dù đó là do dùng biện pháp điều trị diệt tuỷ hoặc do tác động của mảnh ghép chống leukemia, hoặc là cả hai [25]. BCCDT là chỉ định thƣờng gặp nhất trong ghép tế bào gốc đồng loài. Tác động mảnh ghép chống leukemia qua trung gian miễn dịch góp phần rất lớn trong hiệu quả làm giảm tái phát bệnh của ghép tế bào gốc đồng loài. Tuy nhiên, hiệu quả của ghép tế bào gốc đồng loài bị ảnh hƣởng bởi các biến chứng của nó. Vì thế, BN lớn tuổi – chiếm tỷ lệ cao trong BCCDT – hiếm đạt hiệu quả cao khi ghép tế bào gốc đồng loài với phác đồ điều kiện hoá diệt tuỷ chuẩn vì các biến chứng của điều trị [79]. Tại bệnh viện Truyền máu huyết học thành phố Hồ Chí Minh, ghép tế bào gốc đã đƣợc thực hiện từ năm 1995. Trong đó, BCCDT chiếm tỷ lệ cao nhất trong số các BN đƣợc ghép tuỷ. Đối với BCCDT ngƣời lớn ghép tế bào gốc đồng huyết . . 2 thống, phác đồ điều kiện hoá diệt tuỷ đƣợc dùng là Busulfan kết hợp với Cyclophosphomide (Bu/Cy). Từ năm 2016, tại bệnh viện áp dụng thêm phác đồ điều kiện hoá diệt tuỷ Busulfan kết hợp với Fludarabin (Bu/Flu). Tuy nhiên, tại bệnh viện chƣa có nghiên cứu nào đánh giá hiệu quả và độc tính của các phác đồ điều kiện hoá diệt tuỷ này trên BN BCCDT đƣợc ghép tế bào gốc đồng huyết thống. Do vậy, nhằm đánh giá hiệu quả và độc tính của các phác đồ điều kiện hoá diệt tuỷ trƣớc ghép ở BN BCCDT từ năm 2005 đến năm 2019, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài nghiên cứu này với mục tiêu:  Mục tiêu tổng quát: Đánh giá hiệu quả và độc tính của các phác đồ điều kiện hoá diệt tuỷ ở BN BCCDT đƣợc ghép tế bào gốc đồng loài từ năm 2005 đến năm 2019, tại bệnh viện Truyền máu huyết học thành phố Hồ Chí Minh.  Mục tiêu chuyên biệt: Để thực hiện đề tài nghiên cứu này chúng tôi cần giải quyết các mục tiêu chuyên biệt sau của BN BCCDT đƣợc sử dụng các phác đồ điều kiện hoá diệt tuỷ: 1. Xác định tỷ lệ mọc mảnh ghép. 2. Xác định tỷ lệ các biến chứng xảy ra trong và sau ghép. 3. Xác định thời gian sống không bệnh (DFS), thời gian sống toàn bộ (OS) và tỷ lệ tái phát (RR). . . 3 CHƢƠNG I - TỔNG QUAN TÀI LIỆU BCCDT là bệnh lý ác tính dòng tuỷ với nhiều đặc điểm phổ biến nhƣng có những đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng khác nhau. Vì đa số BN không đáp ứng với hoá trị liệu thông thƣờng, nên ghép tế gốc tạo máu đóng vai trò quan trọng đối với bệnh này. Tuy nhiên, có nhiều cách ghép (ghép tế bào gốc từ ngƣời cho đồng huyết thống, ghép tế bào gốc từ ngƣời cho không đồng huyết thống, tự ghép, ghép giảm cƣờng độ,...) tƣơng ứng với các dạng BCCDT, nên đánh giá và lên kế hoạch cẩn thận để lựa chọn cách ghép tối ƣu cho từng BN [11]. 1.1. LỊCH SỬ Từ weisses blut (máu trắng) và leukhemia (bệnh bạch cầu) lần đầu tiên đƣợc Virchow sử dụng vào năm 1845 và 1847, “bạch cầu cấp” lần đầu tiên đƣợc mô tả vào năm 1857; và bệnh bạch cầu đƣợc chia thành “dòng tuỷ” và “dòng lympho” bởi Naegeli vào năm 1900 [85]. Bạch cầu cấp dòng mono đƣợc mô tả vào năm 1913, bạch cầu cấp dòng hồng cầu vào năm 1917, bạch cầu cấp dòng tiểu cầu vào năm 1931 và bạch cầu cấp tiền tuỷ bào vào năm 1947 [41]. Nhiều bất thƣờng tế bào học, cả cấu trúc và số lƣợng, đƣợc xác định ở BCCDT, ban đầu là t(8;21) và t(15;17) vào năm 1973 và 1977 [41]. Inv(16) đƣợc mô tả vào năm 1983, kết hợp bất thƣờng của eosinophil và có tiên lƣợng tốt. Số lƣợng gen đột biến ngày càng tăng cũng đƣợc mô tả ở BCCDT. FLT3 lần đầu tiên đƣợc mô tả vào năm 1996 và NPM1 vào năm 2005 [43]. Nhóm Pháp – Mỹ - Anh (FAB) đã bắt đầu phân loại BCCDT vào năm 1976 dựa trên hình thái học tế bào và sau đó mở rộng ra kết hợp với dấu ấn miễn dịch, đáng chú ý là bao gồm bệnh phân biệt tối thiểu với biểu hiện kháng nguyên dòng tuỷ. Phân loại theo tổ chức y tế thế giới (WHO), xuất bản lần đầu vào năm 1997 và cập nhật mới nhất vào năm 2016 [14], kết hợp dữ liệu lâm sàng, di truyền tế bào và sinh học phân tử; phân biệt bệnh ác tính của tuỷ xảy ra sau điều trị (t-MNs) và BCCDT với những thay đổi liên quan đến loạn sinh tuỷ từ BCCDT mới; sử dụng một số bất thƣờng về di truyền tế bào và sinh học phân tử để xác định dƣới nhóm . . 4 BCCDT. European LeukemiaNet phát triển và cập nhật phân loại tiên lƣợng BCCDT kết hợp dữ liệu di truyền tế bào và sinh học phân tử [36]. Lui bệnh sau hoá trị liệu tấn công “7 + 3” cytosine arabinoside và anthracycline đƣợc báo cáo lần đầu vào năm 1973, và điều trị củng cố với cytosine arabinoside liều cao đƣợc công bố lần đầu vào năm 1989. Những phác đồ này vẫn là phác đồ điều trị chính của BCCDT, trong khi những cải thiện trong hiệu quả điều trị đã phản ánh phần lớn việc chăm sóc nâng đỡ đƣợc cải thiện, lựa chọn điều trị dựa trên di truyền tế bào và sinh học phân tử, sự ra đời và cải tiến trong ghép tế bào gốc tạo máu. Tuy nhiên, sau nhiều thập kỷ không có thuốc nào mới đƣợc chấp thuận cho BCCDT, bốn thuốc mới đƣợc chấp thuận vào năm 2017, trong đó có hai thuốc là liệu pháp trúng đích [16]. 1.2. DỊCH TỂ HỌC Ở ngƣời lớn, BCCDT chiếm tỷ lệ cao nhất trong tất cả các loại bạch cầu cấp và chiếm 80% – 90% các trƣờng hợp bạch cầu cấp [16]. Ƣớc tính 21 380 BN (11 960 nam và 9 420 nữ) đƣợc chẩn đoán BCCDT và 10 590 tử vong vì BCCDT tại Mỹ năm 2017 [101]. BCCDT chiếm 1,3% các trƣờng hợp ung thƣ mới và 1,8% các trƣờng hợp tử vong vì ung thƣ tại Mỹ. Nguy cơ trọn đời của BCCDT dựa trên tỷ lệ từ năm 2012 đến năm 2014 là khoảng 0,5 ở cả nam và nữ [16]. Tỷ lệ BCCDT gia tăng theo tuổi, với tuổi trung bình của BN lúc chẩn đoán là 67. Tỷ lệ BCCDT ở ngƣời lớn tuổi gia tăng theo thời gian có thể do cải tiến trong việc chẩn đoán, chẩn đoán BCCDT sau loạn sinh tuỷ, thời gian sống kéo dài ở những BN đƣợc hoá trị hay xạ trị cho ung thƣ tạng đặc hay bệnh máu ác tính khác, và vòng đời dài hơn [40]. 1.3. NGUYÊN NHÂN Nguyên nhân gây bệnh BCCDT chƣa đƣợc biết rõ. Cơ chế sinh lý bệnh phức tạp, phối hợp và có lẽ khác nhau giữa các loại BCCDT. Di truyền và những đột biến gây ra do môi trƣờng nhƣ tia xạ, thuốc và những độc tố khác đóng vai trò quan trọng trong việc làm gia tăng BCCDT. Nguyên nhân di truyền đƣợc nghĩ đến do sự gia tăng tỷ lệ mắc bệnh BCCDT ở những cặp sinh đôi và sự kết hợp BCCDT với . . 5 các rối loạn bẩm sinh khác. BCCDT phát sinh từ những rối loạn huyết học có từ trƣớc, thƣờng gặp là loạn sinh tuỷ và tiên lƣợng xấu. Kháng trị và thời gian sống rút ngắn lại là đặc trƣng của BCCDT sau hoá trị và xạ trị [102]. Các yếu tố nguy cơ đƣợc biết đến của BCCDT bao gồm:  Môi trƣờng  Benzen và các dẫn xuất của nó, ethylen oxit và thuốc diệt cỏ  Bức xạ ion  Hội chứng Down  Hội chứng Bloom  Hội chứng Fanconi  Hội chứng Klinefelter  Loạn sinh tuỷ  Hội chứng tuỷ tăng sinh  Tiểu hemoglobin kịch phát về đêm  Đã đƣợc điều trị với: tác nhân alkyl hoá, ức chế topoisomerase II, xạ trị đơn độc hay kèm theo hoá trị [102]. 1.4. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG BCCDT thƣờng có suy tuỷ xƣơng nên gây ra triệu chứng thiếu máu, chảy máu do giảm tiểu cầu (TC) và nhiễm trùng do giảm bạch cầu hạt (BCH). Tế bào non thâm nhiễm các mô nhƣ nƣớu răng, da, màng não thƣờng gặp ở nhóm M4 và M5. Bầm da và xuất huyết đe doạ tính mạng nên nghĩ nhiều đến đông máu nội mạch lan toả, thƣờng gặp ở nhóm M3. Tuy nhiên, đông máu nội mạch lan toả có thể xảy ra ở bất kỳ nhóm nào. Tình trạng ứ đọng bạch cầu và tăng độ nhớt máu có thể xảy ra khi tế bào non trên 100 000. BN thƣờng biểu hiện lơ mơ, giảm thị lực và thở nông, tình trạng ứ đọng bạch cầu có thể dẫn đến xuất huyết ở võng mạc, não, phổi và các cơ quan khác. Các biểu hiện hiếm gặp nhƣ hội chứng sweet, sang thƣơng da thâm nhiễm bạch cầu ở hạ bì và cloroma, u của tế bào non [102]. Các triệu chứng lâm sàng bao gồm:  Suy tuỷ xƣơng: . . 6  Thiếu máu: mệt, thở nhanh, hội hộp, ngất.  Nhiễm trùng: thƣờng gặp ở phổi, miệng, hậu môn, da. Biểu hiện: sốt, ớn lạnh, vã mồ hôi.  Xuất huyết: chấm xuất huyết, bầm da, chảy máu răng và đƣờng tiêu hoá [86], [102].  Tổn thƣơng xâm lấn mô:  Đau xƣơng  Lách to nhẹ  Tăng sinh nƣớu  Xâm lấn thần kinh trung ƣơng và tổn thƣơng dây thần kinh ngoại biên  Thay đổi thị giác (do xuất huyết võng mạc, phù gai thị) [86], [102].  Tắc nghẽn vi mạch máu do tăng bạch cầu:  Tắc mạch não  Tắc mạch phổi  Tắc mạch dƣơng vật [86].  Hiếm gặp:  Hội chứng sweet  Chloroma [102]. 1.5. ĐẶC ĐIỂM CẬN LÂM SÀNG 1.5.1. Huyết đồ Thiếu máu là triệu chứng hằng định. Đời sống hồng cầu rút ngắn lại, nhƣng nguyên nhân chính của thiếu máu là giảm sản xuất hồng cầu. Hồng cầu lƣới khoảng 0,5 – 2%. Giảm TC gần nhƣ luôn xảy ra lúc chẩn đoán. Hơn một nửa trƣờng hợp có số lƣợng TC dƣới 50 x 109/L lúc chẩn đoán. Bạch cầu tổng dƣới 5 x 109/L và BCH dƣới 1 x 109/L trong một nửa trƣờng hợp lúc chẩn đoán. . . 7 Tế bào non hầu nhƣ luôn hiện diện ở máu ngoại vi nhƣng cũng có thể không thấy do bạch cầu thấp [70]. 1.5.2. Tuỷ đồ Tuỷ luôn chứa các tế bào non. Có từ 3 – 90% tế bào tuỷ là tế bào non lúc chẩn đoán hay tái phát. Để chẩn đoán BCCDT đòi hỏi phải có 20% tế bào non [70]. 1.5.3. Dấu ấn miễn dịch tế bào Bảng 1.1 – Dấu ấn miễn dịch tế bào trong BCCDT [70] Myeloblastic CD11, CD13, CD15, CD33, CD117, HLA-DR Myelomonocytic CD11, CD13, CD14, CD15, CD32, CD33, HLA-DR Erythroblastic Glycophorin, spectrin, ABH antigens, carbonic anhydrase I, HLA-DR Promyelocytic CD11, CD13, CD15, CD33 Monocytic CD11, CD13, CD14, CD33, HLA-DR Megakaryoblastic CD34, CD41, CD42, CD61, yếu tố von Willebrand 1.5.4. Di truyền tế bào Tất cả BN nghi ngờ BCCDT nên đƣợc phân tích di truyền tế bào mẫu tuỷ. Khoảng 50% BN mới chẩn đoán BCCDT sẽ có bất thƣờng về di truyền tế bào. Kết hợp phân tích nhiễm sắc thể đồ cổ điển với RT-PCR hay FISH cho những mẫu bất thƣờng có thể giúp chẩn đoán, điều trị, theo dõi sau điều trị ở những BN BCCDT:  Một số phân nhóm BCCDT đƣợc xác định bởi các bất thƣờng tế bào học.  Nhiễm sắc thể đồ là một trong những yếu tố chính trong tiên lƣợng BCCDT và thƣờng đƣợc dùng để lựa chọn liệu pháp điều trị thích hợp sau lui bệnh.  Phân tích FISH cho các bất thƣờng nhiễm sắc thể đồ phổ biến, gồm t(8;21)(q22;q22), t(16;16)(p13.1;q22), RUNX1-RUNX1T1; CBFB-MYH1; inv(16)(p13.1q22), t(15;17)(q24.1;q21.1), PML-RARA, BCR-ABL1, và các bất thƣờng của nhiễm sắc thể 11q23, 3, 5, 7 và 8 có thể bổ sung cho kết quả tế bào học. .