Tài liệu Đánh giá hiệu quả điều trị ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối bằng phương pháp thay huyết tương kết hợp với thuốc ức chế miễn dịch tại bệnh viện truyền máu huyết học

. BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH ***** HOÀNG NGUYÊN KHANH ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ BAN XUẤT HUYẾT GIẢM TIỂU CẦU HUYẾT KHỐI BẰNG PHƯƠNG PHÁP THAY HUYẾT TƯƠNG KẾT HỢP VỚI THUỐC ỨC CHẾ MIỄN DỊCH TẠI BỆNH VIỆN TRUYỀN MÁU HUYẾT HỌC LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2020 . . BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH ***** HOÀNG NGUYÊN KHANH ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ BAN XUẤT HUYẾT GIẢM TIỂU CẦU HUYẾT KHỐI BẰNG PHƯƠNG PHÁP THAY HUYẾT TƯƠNG KẾT HỢP VỚI THUỐC ỨC CHẾ MIỄN DỊCH TẠI BỆNH VIỆN TRUYỀN MÁU HUYẾT HỌC CHUYÊN NGÀNH: TRUYỀN MÁU - HUYẾT HỌC MÃ SỐ : CK 62 72 25 01 LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS.BSCKII. PHÙ CHÍ DŨNG THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2020 . . LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu và kết quả nêu trong luận văn là trung thực và chưa từng được công bố trong bất kỳ công trình nào. Tác giả luận văn Hoàng Nguyên Khanh . . MỤC LỤC DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC HÌNH DANH MỤC BẢNG DANH MỤC BIỂU ĐỒ ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN Y VĂN.......................................................................4 1.1 ĐẠI CƯƠNG .............................................................................................4 1.2 CƠ CHẾ BỆNH SINH ..............................................................................6 1.2.1 Yếu tố von Willerbrand...........................................................................6 1.2.2 ADAMTS13 ............................................................................................6 1.2.3 Sự điều hòa giữa yếu tố von Willerbrand và tiểu cầu bởi ADAMTS13 .7 1.2.4 Các nguyên nhân gây thiếu hụt ADAMTS13 .......................................10 1.3 DỊCH TỄ ..................................................................................................11 1.4 TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG ...............................................................11 1.5 CẬN LÂM SÀNG ....................................................................................14 1.6 CHẨN ĐOÁN XÁC ĐỊNH .....................................................................19 1.7 CHẨN ĐOÁN PHÂN BIỆT ...................................................................19 1.8 ĐIỀU TRỊ .................................................................................................20 1.8.1 Điều trị TTP mắc phải ...........................................................................20 1.8.2 Điều trị các thể TTP khác .....................................................................26 1.8.3 Các hướng điều trị mới .........................................................................27 1.9 TÌNH HÌNH CÁC NGHIÊN CỨU VỀ BAN XUẤT HUYẾT GIẢM TIỂU CẦU HUYẾT KHỐI ................................................................................28 1.9.1 Các nghiên cứu về ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối trên thế giới ...............................................................................................................28 1.9.2 Các nghiên cứu về ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối ở Việt Nam ...............................................................................................................29 . . CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ..................30 2.1 THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU ....................................................................30 2.2 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU ................................................................30 2.2.1 Dân số mục tiêu .....................................................................................30 2.2.2 Dân số nghiên cứu .................................................................................30 2.2.3 Cỡ mẫu ..................................................................................................30 2.2.4 Tiêu chuẩn chọn bệnh ...........................................................................30 2.2.5 Tiêu chuẩn loại trừ ................................................................................31 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ..........................................................31 2.3 2.3.1 Các bước tiến hành nghiên cứu .............................................................31 2.3.2 Sơ đồ nghiên cứu : ................................................................................33 2.3.3 Phương tiện, kỹ thuật áp dụng trong nghiên cứu ..................................34 2.3.4 Định nghĩa các biến số nghiên cứu .......................................................37 2.3.5 Các tiêu chuẩn áp dụng trong nghiên cứu .............................................41 2.3.6 Phương pháp thu thập và xử lý số liệu ..................................................43 2.4 ĐỊA ĐIỂM VÀ THỜI GIAN NGHIÊN CỨU.......................................44 2.5 VẤN ĐỀ Y ĐỨC ......................................................................................45 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ ........................................................................................46 ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ, LÂM SÀNG, SINH HỌC CỦA BỆNH NHÂN 3.1 TRONG NGHIÊN CỨU .....................................................................................46 3.1.1 Đặc điểm dịch tễ của 37 bệnh nhân trong nghiên cứu ..........................46 3.1.2 Đặc điểm lâm sàng của 37 bệnh nhân TTP ...........................................46 3.1.3 Đặc điểm về sinh học của 37 bệnh nhân TTP trong nghiên cứu ..........50 ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ CỦA ĐIỀU TRỊ BAN XUẤT HUYỂT GIẢM 3.2 TIỂU CẦU HUYẾT KHỐI CẤP TÍNH. ...........................................................54 3.2.1 Hiệu quả của điều trị thay thế huyết tương bước đầu kết hợp Corticoid ở 37 bệnh nhân TTP ..........................................................................................55 3.2.2 Hiệu quả của điều trị kết hợp Rituximab trong những trường hợp không đạt lui bệnh sau thay thế huyết tương + Corticoid ............................................60 . . ĐÁNH GIÁ THỜI GIAN SỐNG CÒN VÀ TỶ LỆ TỬ VONG..........64 3.3 3.3.1 Thời gian sống toàn bộ (OS) của 37 bệnh nhân trong nghiên cứu .......64 3.3.2 Thời gian sống không tái phát (RFS) của 37 bệnh nhân TTP trong nghiên cứu .........................................................................................................64 Các yếu tố liên quan đến thời gian sống toàn bộ (OS) và thời gian sống 3.3.3 không tái phát (RFS) .........................................................................................65 3.3.4 Tỷ lệ tử vong trong nghiên cứu .............................................................73 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ......................................................................................74 ĐẶC ĐIỂM VỀ DỊCH TỄ, LÂM SÀNG VÀ SINH HỌC CỦA CÁC 4.1 BỆNH NHÂN BAN XUẤT HUYỂT GIẢM TIỂU CẦU HUYẾT KHỐI TRONG NGHIÊN CỨU .....................................................................................74 4.1.1 Đặc điểm về dịch tễ trong nghiên cứu ..................................................74 4.1.2 Đặc điểm về lâm sàng của các bệnh nhân ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối trong nghiên cứu .............................................................................75 Đặc điểm về sinh học bệnh nhân trong nghiên cứu ..............................77 4.1.3 HIỆU QUẢ CỦA ĐIỀU TRỊ BAN XUẤT HUYẾT GIẢM TIỂU CẦU 4.2 HUYẾT KHỐI CẤP TÍNH BẰNG....................................................................80 4.2.1 Hiệu quả điều trị thay thế huyết tương bước đầu ..................................80 4.2.2 Hiệu quả điều trị kết hợp Rituximab trong những trường hợp không đạt lui bệnh sau thay huyết tương + Corticoid ........................................................84 4.3 THỜI GIAN SỐNG CÒN VÀ TỶ LỆ TỬ VONG ...............................86 4.4 HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI ........................................................................96 KẾT LUẬN ...........................................................................................................97 KIẾN NGHỊ ...........................................................................................................99 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC . . DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ADAMTS : A disintegrin and metalloprotease thrombospondin AML : Acute myeloid keukemia (Bạch cầu cấp dòng tủy) ANA : Antinuclear antibody (Kháng thể kháng nhân) Anti-dsDNA : Anti-double stranded DNA(Kháng thể kháng chuỗi kép DNA) aPTT : Activated partial thromboplastin time (thời gian thromboplastin một phần hoạt hóa) ARV : Anti Retrovirus BUN : Blood urea nitrogen (Urea máu) CT scan : Computed tomography (Chụp cắt lớp) CUB : Complement C1r/C1s, Uegf, Bmp1 Cys : Cysteine rich region DIC : Disseminated intravascular coagulation (Đông máu nội mạch lan tỏa) Dis : Disintergrin ECG : Electrocardiography (Điện tâm đồ) ELISA : Enzyme-linked immunosorbent assay (Xét nghiệm hấp thụ miễn dịch liên kết với enzyme). FDP : Fibrin degradation products (Sản phẩm gián hóa fibrin) GPIB : Glycoprotein Ib GST : glutathione S-transferase HIV : Human immunodeficiency virus HRP : Horse radish peroxidise HUS : Hemolytic uremic syndrome (Hội chứng tán huyết tăng ure) ICSH : International Council for Standardization in Haematology (Hội đồng quốc tế về chuẩn hóa trong huyết học) Ig : Immunoglobulin IVIG : Intravenous immunoglobulin (Immunoglobulin truyền tĩnh mạch) IWG-TTP : International Working Group of TTP (Nhóm làm việc quốc tế về TTP) . . LDH : Lactate dehydrogenase MP : Metalloprotease MRI : Magnetic resonance imaging (Chụp cộng hưởng từ) OS : Overall survival (Thời gian sống toàn bộ) PT : Prothrombin time (thời gian prothrombin) RF : Rheumatoid factor (Yếu tố khớp) RFS : Relapse-free survival (Thời gian sống không tái phát) SLE : Systemic lupus erythematosus (Lupus ban đỏ hệ thống) Spa : Spacer TMA : Thrombotic microangiopathy (Bệnh lý huyết khối vi mạch) TSR : Thrombospondin type 1 repeat TTP : Thrombotic thrombocytopenic purpura (Bệnh ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối) vW : von Willebrand . . DANH SÁCH HÌNH Hình 1.1: Cấu trúc phân tử yếu tố von Willebrand .....................................................8 Hình 1.2: Cấu trúc phân tử ADAMTS-13 và vị trí điểm phân cắt trên vWF của ADAMTS-13 . ...........................................................................................8 Hình 1.3: Cơ chế hình thành huyết khối trong TTP ....................................................9 Hình 1.4: Mảnh vỡ hồng cầu trên lam máu ngoại biên trên bệnh nhân TTP. ...........15 Hình 1.5: Hình ảnh thiếu máu vùng vỏ và dưới vỏ não trên CT và MRI (mũi tên) của bệnh nhân TTP . .......................................................................................16 Hình 1.6: Lưu đồ điều trị bệnh TTP .........................................................................25 Hình 1.7: Các phương pháp điều trị TTP và vị trí tác động của chúng ....................28 Hình 2.1: Lưu đồ điều trị bệnh ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối tại Bệnh viện Truyền Máu Huyết Học TP.HCM ...........................................................32 Hình 2.2: Sơ đồ nghiên cứu ......................................................................................34 Hình 2.3: Nguyên lý của kỹ thuật thay thế huyết tương ...........................................35 Hình 2.4: Hệ thống máy COBE Spectra (trái) và Spectra OPTIA (phải) .................35 Hình 2.5: Nguyên lý xét nghiệm định lượng hoạt độ ADAMTS13 .........................36 Hình 3.1: Kết quả chung của 37 bệnh nhân TTP được điều trị trong nghiên cứu ....55 . . DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1: Biểu hiện lâm sàng của 70 bệnh nhân TTP (hoạt độ ADAMTS13<10%) trong thời gian từ 1995-2011 ở Mỹ . .......................................................14 Bảng 1.2: Các xét nghiệm chẩn đoán TTP ...............................................................17 Bảng 1.3: Phân loại các bệnh lý huyết khối vi mạch ...............................................19 Bảng 2.1: Bảng điểm PLASMIC ..............................................................................42 Bảng 3.1: Đặc điểm về dịch tễ trong nghiên cứu ......................................................46 Bảng 3.2: Các nguyên nhân có liên quan đến chẩn đoán TTP trong nghiên cứu .....47 Bảng 3.3: Đặc điểm về sinh hiệu của 37 bệnh nhân TTP lúc chẩn đoán ..................49 Bảng 3.4: Đặc điểm về huyết học của 37 bệnh nhân TTP lúc chẩn đoán .................50 Bảng 3.5: Đặc điểm sinh hóa của 37 bệnh nhân TTP lúc chẩn đoán ........................51 Bảng 3.6: Đặc điểm về đông máu của 37 bệnh nhân TTP lúc chẩn đoán ................52 Bảng 3.7: Đặc điểm các xét nghiệm miễn dịch của 37 bệnh nhân TTP lúc chẩn đoán .................................................................................................................53 Bảng 3.8: Đặc điểm của điều trị thay thế huyết tương ở 37 bệnh nhân TTP ............56 Bảng 3.9: Các yếu tố lâm sàng liên quan đến tỷ lệ lui bệnh sau thay thế huyết tương + Corticoid ..............................................................................................59 Bảng 3.10: Các chỉ số cận lâm sàng giữa nhóm lui bệnh và không lui bệnh sau điều trị thay thế huyết tương + Corticoid. .......................................................60 Bảng 3.11: Đặc điểm điều trị kết hợp Rituximab của 13 bệnh nhân TTP. ...............61 Bảng 3.12: Đặc điểm về các cận lâm sàng của 13 bệnh nhân TTP điều trị kết hợp Rituximab ................................................................................................61 Bảng 4.1: Các nguyên nhân thường gặp liên quan đến chẩn đoán TTP trong các nghiên cứu................................................................................................75 Bảng 4.2: Kết quả thời gian sống trong các nghiên cứu trên thế giới và Việt Nam .88 Bảng 4.3: Tỷ lệ tử vong trong các nghiên cứu trong và ngoài nước .........................95 . . DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1: Đặc điểm tiền căn của 37 bệnh nhân TTP ............................................46 Biểu đồ 3.2: Triệu chứng toàn thân của 37 bệnh nhân TTP lúc chẩn đoán ..............47 Biểu đồ 3.3: Triệu chứng xuất huyết của 37 bệnh nhân TTP lúc chẩn đoán ............48 Biểu đồ 3.4: Các triệu chứng thần kinh của 37 bệnh nhân TTP lúc chẩn đoán ........49 Biểu đồ 3.5: Mức độ thanh thải creatinin của 37 bệnh nhân TTP lúc chẩn đoán .....51 Biểu đồ 3.6: Các đặc điểm bất thường trong nước tiểu của 37 bệnh nhân TTP lúc chẩn đoán .....................................................................................................52 Biểu đồ 3.7: Mức hoạt độ ADAMTS13 của 18 bệnh nhân TTP. .............................53 Biểu đồ 3.8: Các tổn thương thần kinh trung ương của 19 bệnh nhân TTP trên MRI hoặc CTscan sọ não. ............................................................................54 Biểu đồ 3.9: Tỷ lệ bệnh nhân cải thiện triệu chứng lâm sàng qua các tuần điều trị với thay huyết tương + corticoid. ..............................................................56 Biểu đồ 3.10: Kaplan-Meier ước lượng sự hồi phục tiểu cầu 30 ngày sau khi thay huyết tương ..........................................................................................57 Biểu đồ 3.11: Sự thay đổi LDH tại các mốc thời gian sau thay huyết tương + Corticoid .............................................................................................................57 Biểu đồ 3.12: Sự thay đổi Bilirubin gián tiếp tại các mốc thời gian sau thay huyết tương + Corticoid ...............................................................................58 Biểu đồ 3.13: Kết quả các đáp ứng sau thay thế huyết tương + corticoid ................58 Biểu đồ 3.14: Sự cải thiện số lượng tiểu cầu sau từng đợt điều trị Rituximab .........62 Biểu đồ 3.15: Tỷ lệ bệnh nhân có xét nghiệm bình thường lúc bắt đầu và sau điều trị kết hợp Rituximab ...............................................................................62 Biểu đồ 3.16: Kết quả đáp ứng sau kết hợp Rituximab ............................................63 Biểu đồ 3.17: Kết quả đáp ứng toàn bộ của 37 bệnh nhân TTP trong nghiên cứu ...63 Biểu đồ 3.18: Biểu đồ Kaplan-Meier ước lượng tỷ lệ sống toàn bộ của 37 bệnh nhân TTP sau 2 năm (OS) ............................................................................64 Biểu đồ 3.19: Biểu đồ Kaplan-Meier ước lượng tỷ lệ sống không tái phát bệnh của 37 bệnh nhân TTP sau 2 năm (RFS) ........................................................64 . . Biểu đồ 3.20: Kaplan-Meier biểu diễn thời gian sống toàn bộ (OS) theo nhóm tuổi. .............................................................................................................65 Biểu đồ 3.21: Kaplan-Meier ước lượng thời gian sống không tái phát bệnh (RFS) theo tuổi .......................................................................................................65 Biểu đồ 3.22: Kaplan-Meier ước lượng thời gian sống toàn bộ (OS) theo giới tính 66 Biểu đồ 3.23: Kaplan-Meier ước lượng thời gian sống không tái phát bệnh (RFS) theo giới tính ...............................................................................................66 Biểu đồ 3.24: Kaplan-Meier ước lượng thời gian sống toàn bộ (OS) theo năm chẩn đoán .....................................................................................................67 Biểu đồ 3.25: Kaplan-Meier ước lượng thời gian sống không tái phát bệnh (RFS) theo năm chẩn đoán .....................................................................................67 Biểu đồ 3.26: Kaplan-Meier ước lượng thời gian sống toàn bộ (OS) theo việc xuất hiện triệu chứng thần kinh nặng lúc chẩn đoán ...................................68 Biểu đồ 3.27: Kaplan-Meier ước lượng thời gian sống không tái phát bệnh (RFS) theo việc xuất hiện triệu chứng thần kinh nặng lúc chẩn đoán ...................68 Biểu đồ 3.28: Biểu đồ Kaplan-Meier ước lượng thời gian sống toàn bộ (OS) theo việc truyền tiểu cầu trước chẩn đoán ..........................................................69 Biểu đồ 3.29: Kaplan-Meier ước lượng thời gian sống không tái phát bệnh (RFS) theo việc truyền tiểu cầu lúc chẩn đoán ......................................................69 Biểu đồ 3.30: Kaplan-Meier ước lượng thời gian sống toàn bộ (OS) theo việc trì hoãn thay thế huyết tương sau chẩn đoán ....................................................70 Biểu đồ 3.31: Kaplan-Meier ước lượng thời gian sống không tái phát bệnh (RFS) theo việc trì hoãn thay thế huyết tương sau chẩn đoán ...............................70 Biểu đồ 3.32: Kaplan-Meier ước lượng thời gian sống toàn bộ (OS) theo đáp ứng sau thay thế huyết tương + Corticoid. .......................................................71 Biểu đồ 3.33: Kaplan-Meier ước lượng thời gian sống không tái phát bệnh (RFS) theo đáp ứng sau thay thế huyết tương + Corticoid. ...................................71 Biểu đồ 3.34: Kaplan-Meier ước lượng thời gian sống toàn bộ (OS) theo việc bổ sung Rituximab ở 31 bệnh nhân đã đạt lui bệnh..........................................72 . . Biểu đồ 3.35: Kaplan-Meier ước lượng thời gian sống không tái phát bệnh (RFS) theo việc bổ sung Rituximab ở 31 bệnh nhân đã đạt lui bệnh. ...................73 Biểu đồ 3.36: Kaplan-Meier ước lượng tỷ lệ tử vong của 37 bệnh nhân sau 6 tháng .............................................................................................................73 . . 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối (Thrombotic Thrompocytopenic Purpura – TTP) là một dạng của bệnh huyết khối vi mạch, đe dọa tính mạng, trong đó bất kỳ cơ quan nào cũng đều có thể bị ảnh hưởng. Bệnh được đặc trưng bởi thiếu máu tán huyết vi mạch, giảm tiểu cầu nặng và thiếu máu nuôi cơ quan do tình trạng hình thành các vi huyết khối lan rộng trong lòng mạch. TTP là một bệnh lý hiếm gặp với tỷ suất hiện mắc khoảng 10 ca/ 1 triệu dân và tỷ suất mới mắc khoảng 1 ca / 1 triệu dân [85]. Giai đoạn cấp đầu tiên chủ yếu xuất hiện ở người trưởng thành (chiếm khoảng 90% các trường hợp TTP), tuy nhiên vẫn có một số thể bệnh khởi phát sớm ở trẻ em và thiếu niên (chiếm khoảng 10%) [85, 100]. TTP chủ yếu gây ra bởi cơ chế miễn dịch, nhưng cũng có những trường hợp do yếu tố di truyền (hội chứng Upshaw-Schulman). Tỷ lệ mắc TTP ở nữ gấp đôi so với nam giới. Mặc dù diễn tiến bệnh chủ yếu là cấp tính, một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân có tái phát bệnh trở lại sau khi ngưng điều trị. Bệnh được phát hiện đầu tiên vào năm 1924 bởi Moschcowitz. Suốt thập niên 80 – 90, nguyên nhân của TTP vẫn chưa rõ và kết quả điều trị thường ảm đạm với khoảng 90% bệnh nhân tử vong. Đến năm 1982, vai trò của yếu tố von Willebrand được nghĩ có thể liên quan đến bệnh. Đây là một phân tử glycoprotein có khả năng gây kết dính và kết tập tiểu cầu và những kết quả tử thiết cho thấy sự hiện diện rất nhiều yếu tố von Willebrand trong các vi huyết khối giàu tiểu cầu rải rác khắp các cơ quan trong cơ thể [11]. Sau này, các nhà nghiên cứu đã chứng minh được rằng đã có sự thiếu hụt của một protein trong huyết tương nhằm điều hòa đại phân tử von Willebrand trong bệnh TTP [37]. Protein này được xác định là ADAMTS13 (A disintegrin and metalloprotease thrombospondin, member 13). Trong hầu hết các trường hợp, cơ chế gây thiếu hụt nặng nề yếu tố ADAMTS13 là do sự xuất hiện của các tự kháng thể. Khoảng 75% bệnh nhân có ghi nhận dương tính với IgG chống ADAMTS13 trong giai đoạn cấp tính [85]. Hiếm hơn, sự đột biến đồng hợp tử của gien lặn mã hóa cho ADAMTS13 có thể được ghi nhận ở bệnh nhân TTP bẩm sinh [73]. . . 2 Về biểu hiện lâm sàng, ngũ chứng cổ điển thường được đề cập đến, bao gồm: sốt, giảm tiểu cầu, thiếu máu tán huyết vi mạch, triệu chứng thần kinh và suy thận tiến triển nhanh. Tuy nhiên, chỉ có 10% bệnh nhân thực sự biểu hiện đủ ngũ chứng này ngay từ đầu [35, 113]. Do đó việc chẩn đoán thường được nghi ngờ ở những bệnh nhân giảm tiểu cầu nặng (< 30 x 109/L) kèm thiếu máu tán huyết và có nhiều mảnh vỡ hồng cầu ghi nhận trên phết máu ngoại vi. Những triệu chứng thiếu máu nuôi các cơ quan như não, thận, tim… có thể xảy ra nhưng thường ở giai đoạn muộn của bệnh. Những tình trạng có thể thúc đẩy dẫn đến TTP như nhiễm trùng, bệnh tự miễn, thai kỳ, thuốc, nhiễm HIV, viêm tụy, ung thư hay ghép tạng [35, 85, 113]. Để chẩn đoán TTP, ngoài các xét nghiệm thường quy như huyết đồ, phết máu ngoại vi, bilan tán huyết, chức năng gan thận…, thì xét nghiệm đo hoạt độ ADAMTS13 là vô cùng quan trọng, giúp để phân biệt TTP với những bệnh lý huyết khối vi mạch khác (TMA) [111]. Tuy nhiên xét nghiệm này khó được tiếp cận ở những bệnh viện không phải chuyên khoa huyết học tại Việt Nam. Do đó, khởi động điều trị là bắt buộc ở những trường hợp nghi ngờ ngay cả khi không đầy đủ các kết quả xét nghiệm khẳng định chẩn đoán. Bệnh TTP được xếp vào một trong những cấp cứu huyết học, cần được can thiệp khẩn cấp. Hiện nay, dù có nhiều tiến bộ vượt bậc trong việc hiểu cơ chế và cách thức điều trị, liệu pháp thay thế huyết tương vẫn là mấu chốt nhằm kiểm soát bệnh TTP [110]. Mặc dù có khởi động điều trị thay thế huyết tương sớm, nhưng tỷ lệ tử vong 30 ngày đầu tại Việt Nam lên đến 44,4% [1]. Dựa trên cơ chế tự miễn của bệnh, việc kết hợp thêm các thuốc ức chế miễn dịch như Corticoid, Rituximab… gần đây đã được áp dụng rộng rãi và cho nhiều kết quả khả quan [22, 34, 91]. Trong nước, tác giả Tôn Minh Trí đã chứng minh được việc thay thế huyết tương đã giúp cải thiện thời gian sống toàn bộ và thời gian sống không biến cố so với nhóm không điều trị [3]. Ngoài ra, các nghiên cứu về TTP tại Việt Nam nói chung và tại Bệnh viện Truyền Máu Huyết Học TP.HCM nói riêng vẫn còn khá ít ỏi, nhất là thiếu những báo cáo về điều trị kết hợp với thuốc ức chế miễn dịch. Do đó, chúng tôi mong muốn thực hiện nghiên cứu này với câu hỏi nghiên cứu “Điều trị của bệnh lý TTP hiện nay tại Bệnh . . 3 viện Truyền Máu Huyết Học bằng phương pháp thay thế huyết tương kết hợp với các thuốc ức chế miễn dịch đạt kết quả như thế nào?”. Từ đó, bệnh viện sẽ có những cơ sở để xây dựng các phác đồ điều trị TTP hiệu quả hơn trong tương lai. Để trả lời câu hỏi nghiên cứu trên, chúng tôi thực hiện các mục tiêu nghiên cứu sau đây: 1. Mô tả đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, sinh học của nhóm bệnh nhân được chẩn đoán ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối. 2. Đánh giá hiệu quả điều trị ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối cấp tính bằng phương pháp thay huyết tương phối hợp các thuốc ức chế miễn dịch. 3. Xác định thời gian sống không tái phát (RFS), thời gian sống toàn thể (OS), tỷ lệ tử vong trong nghiên cứu. . . 4 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN Y VĂN 1.1 ĐẠI CƯƠNG Bệnh lý huyết khối vi mạch (Thrombotic microangiopathies: TMAs) là nhóm bệnh lý liên quan đến tình trạng kết hợp thiếu máu tán huyết vi mạch, giảm tiểu cầu, và huyết khối vi mạch, bất kể nguyên nhân hay sự tham gia của một yếu tố cụ thể nào. Các bệnh lý huyết khối vi mạch khác nhau về cơ chế bệnh sinh và tiên lượng bệnh, tuy nhiên chúng rất khó phân biệt bởi vì các đặc điểm lâm sàng trùng lắp nhau [2], [104]. Bệnh ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối (Thrombotic thrombocytopenic purpura: TTP) là một dạng của bệnh huyết khối vi mạch, trong đó bất kỳ cơ quan nào đều có thể bị ảnh hưởng, thường tổn thương thần kinh và sốt. Sự ảnh hưởng đến thận cũng khá phổ biến, tuy nhiên hiếm gặp tình trạng suy thận vô niệu [4], [126]. TTP thường liên quan đến tự kháng thể mắc phải làm ức chế ADAMTS13 (a disintegrin and metalloprotease thrombospondin type 1). Bệnh lý TTP bẩm sinh hay còn gọi là Hội chứng Upshaw – Schulman là sự thiếu hụt ADAMTS13 mang tính di truyền [104]. Năm 1924, Eli Moschcowitz là người đầu tiên báo cáo chi tiết ca bệnh TTP đầu tiên. Bệnh nhân nữ 16 tuổi có các triệu chứng sốt, thiếu máu nặng, tăng bạch cầu, xuất huyết dưới da dạng chấm, liệt nửa người. Xét nghiệm máu đã cho thấy chức năng thận bình thường, nhưng xét nghiệm nước tiểu có albumin, trụ trong, trụ hạt. Tri giác diễn tiến xấu dần, trở nên hôn mê và tử vong trong vòng 2 tuần sau khi khởi phát triệu chứng đầu tiên. Khi tử thiết, ông và cộng sự phát hiện thấy huyết khối lan tỏa ở các động mạch tận và mao mạch, đặc biệt là ở tim và thận. Nhiều năm sau, những bệnh nhân với các triệu chứng tương tự được chẩn đoán với tên “bệnh Moschcowitz”. Tên TTP được đề xuất vào năm 1947 và được sử dụng rộng rãi về sau [104]. Năm 1966, nghiên cứu 272 trường hợp TTP đã đưa ra các đặc điểm lâm sàng chính của bệnh. Ngũ chứng kinh điển bao gồm giảm tiểu cầu, thiếu máu tán huyết với nhiều mảnh vỡ hồng cầu trên phết máu ngoại vi, sốt, triệu chứng tổn thương thần . . 5 kinh và tổn thương thận. Hầu hết bệnh nhân là nữ, trong độ tuổi 10 – 39 tuổi. Tỷ lệ tử vong hơn 90%, trung bình thời gian nằm viện dưới 14 ngày trước khi tử vong. Có 80% bệnh nhân sống chưa đến 90 ngày kể từ khi khởi phát triệu chứng. Tuy nhiên, một số trường hợp hồi phục ngoạn mục sau cắt lách [104]. Sau đó, một vài báo cáo, trong đó có tác giả Moschcowitz năm 1952, đã gợi ý việc truyền máu có thể đem lại kết quả ngoạn mục. Năm 1976, nghiên cứu về việc thay máu toàn bộ đã cải thiện tiên lượng cho 8/14 bệnh nhân TTP. Tương tự, việc thay huyết tương cũng đem lại hiệu quả khả quan nếu chất thay thế là huyết tương hoặc huyết tương đã lấy kết tủa lạnh, nhưng không có hiệu quả nếu dịch thay thế chỉ chứa albumin. Hơn nữa, việc truyền huyết tương đơn thuần mà không cần thay huyết tương cũng đem lại hiệu quả tích cực. Điều đó cho thấy rằng, thay thế bổ sung một yếu tố bị mất trong huyết tương đôi khi đủ để cải thiện bệnh [40, 104, 110, 125]. Schulman và Upshaw lần đầu mô tả một bệnh lý rối loạn bẩm sinh đặc trưng bởi sự di truyền theo gen lặn trên nhiễm sắc thể thường và sự tái đi tái lại tình trạng TTP từ nhỏ. TTP bẩm sinh hay hội chứng Upshaw – Schulman có nhiều đặc trưng giống như TTP ở người lớn, kể cả việc đáp ứng với liệu pháp huyết tương [106]. Năm 1982, mối liên quan giữa xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối và yếu tố von Willerbrand được gợi ý sau khi phân tích 4 bệnh nhân mắc ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối mãn tính tái phát. Những bệnh nhân này có chung đặc điểm là có các yếu tố von Willerbrand đa trùng hợp lớn hơn rất nhiều so người bình thường và có kích thước tương đương với các yếu tố von Willerbrand được tiết ra từ yếu tố nội mô. Các bệnh nhân TTP thiếu sự hoạt động của các enzyme phân cắt các mạch polymer, với vai trò cắt ngắn các yếu tố von Willerbrand đa trùng hợp. Sự thiếu hụt các enzyme này dẫn đến sự xuất hiện các yếu tố von Willerbrand lớn bất thường, dẫn đến tình trạng kết tập tiểu cầu trong lòng mạch, giảm tiểu cầu và huyết khối vi mạch. Liệu pháp thay huyết tương giúp cung cấp các enzyme phân cắt mạch polymer, hoặc loại bỏ các yếu tố gây kích hoạt bệnh [104]. Năm 1996, một enzyme phân cắt các mạch polymer gây bệnh đã được xác định. Không lâu sau đó, trẻ em mắc TTP bẩm sinh được phát hiện thiếu hụt enzyme này, . . 6 và người lớn mắc TTP đã được chứng minh là có kháng thể ức chế enzyme này. Enzyme phân cắt các mạch polymer của yếu tố von Willerbrand đã được phân tích, và đặt tên là ADAMTS13 [104]. Các nghiên cứu lâm sàng đã xác nhận sự thiếu hụt ADAMTS13 nghiêm trọng với bệnh TTP bẩm sinh và mắc phải. Ngược lại, sự thiếu hụt ADAMTS13 hầu như chưa được ghi nhận trong bệnh lý tán huyết tăng ure (Hemolytic uremic syndrome: HUS) cũng như trong các bệnh lý huyết khối vi mạch (TMA) khác. 1.2 CƠ CHẾ BỆNH SINH Trong lịch sử, hai giả thuyết được cho là nguyên nhân tạo ra huyết khối vi mạch trong TTP là: tổn thương tế bào nội mạc và sự kết tập tiểu cầu không kiểm soát. Giả thiết tổn thương tế bào nội mạc không đứng vững do không tìm thấy bằng chứng về bệnh lý của vi mạch ở bệnh nhân TTP. Sự nổi trội của yếu tố von Willerbrand (vW) và tiểu cầu trong huyết khối và sự toàn vẹn của tế bào nội mạch cho thấy rằng huyết khối là kết quả từ sự rối loạn tương tác của yếu tố vW và tiểu cầu. Do đó, sự mất điều hòa giữa yếu tố vW và tiểu cầu dẫn đến việc hình thành huyết khối tiểu cầu là cơ chế chính trong bệnh lý TTP bẩm sinh và hầu hết các trường hợp TTP mắc phải [126]. 1.2.1 Yếu tố von Willerbrand Yếu tố vW là một glycoprotein huyết tương có nguồn gốc chủ yếu từ các tế bào nội mạc mạch máu, hỗ trợ cho sự kết dính và ngưng tập tiểu cầu ở các vị trí tổn thương vi mạch máu dưới tình trạng áp lực tuần hoàn cao, bằng cách kết dính vào mô liên kết (Collagen) và thụ thể glycoprotein Ib (GPIB) trên bề mặt tiểu cầu [111, 125]. Yếu tố vW được tổng hợp trong các tế bào nội mạc mạch máu như một chuỗi polymer kết hợp với nhau bởi 2 gốc sulfide, sau đó được chuyển thành yếu tố vW đơn phân trong tuần hoàn. Sự chuyển đổi này được điều hòa bởi sự phân cắt được lặp đi lặp lại tại liên kết Tyr1605 – Met1606 bởi ADAMTS13 [111, 126]. 1.2.2 ADAMTS13 ADAMTS13, chứa 1427 amino acid, là một thành viên trong họ metalloprotease ADAMTS, có chung một cấu trúc miền gồm: metalloprotease (MP) – disintergrin (Dis) – thrombospondin type 1 repeat (TSR) – cysteine rich region . . 7 (Cys) và spacer (Spa). ADAMTS 13 có thêm 7 miền TSR sau miền Spa và 2 miền CUB (complement C1r/C1s, Uegf, Bmp1) tiếp sau đó [126]. ADAMTS13 được tổng hợp ở tế bào hình sao ở gan. Ở những bệnh nhân suy gan, tế bào hình sao phản ứng bằng cách hoạt hóa và tăng sinh, do đó vẫn duy trì hoạt tính của ADAMTS13. Hoạt tính của ADAMTS13 trong tế bào hình sao và tế bào nội mô có thể bị giảm bởi cytokines [20, 126]. Miền MP của ADAMTS13 chứa phân tử có vai trò ly giải đặc trưng cho hoạt tính protease của ADAMTS13. Có 3 vị trí bên ngoài ADAMTS13 ở miền Dis, Cys, và Spa tương tác với trình diện kháng nguyên của yếu tố vW, khi gắn vào các vị trí này sẽ khuếch đại hiệu quả ly giải giữa ADAMTS13 và yếu tố vW [126]. 1.2.3 Sự điều hòa giữa yếu tố von Willerbrand và tiểu cầu bởi ADAMTS13 Các phân tử vW đa trùng hợp lớn làm trung gian gây kết dính tiểu cầu tại các vị trí mạch máu tổn thương bằng cách gắn yếu tố vW vào các mô liên kết và gắn vào thụ thể glycoprotein Ib (GPIB) trên bề mặt tiểu cầu. Phân tử vW đa trùng hợp gắn với collagen qua miền A3, và gắn với GPIB trên bề mặt tiểu cầu qua miền A1. Khi tiểu cầu gắn với yếu tố vW, các phân tử vW đa trùng hợp bị kéo dài và liên kết Tyr1605 – Met1606 trong vùng A2 trở nên dễ tiếp cận với enzyme ADAMTS13, làm cắt các phân tử vW đa trùng hợp, do đó có thể phóng thích tiểu cầu đã kết dính [111, 126]. .