Tài liệu Đánh giá hiệu quả điều trị bạch cấu cấp dòng tủy ở trẻ em với phác đồ ade tại bệnh viện truyền máu huyết học từ năm 2010 đến năm 2019

. BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH ----------------- NGUYỄN TRẦN HƢƠNG GIANG ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ BẠCH CẤU CẤP DÒNG TỦY Ở TRẺ EM VỚI PHÁC ĐỒ ADE TẠI BỆNH VIỆN TRUYỀN MÁU HUYẾT HỌC TỪ NĂM 2010 ĐẾN NĂM 2019 LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - 2020 . . BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH ----------------- NGUYỄN TRẦN HƢƠNG GIANG ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ BẠCH CẦU CẤP DÒNG TỦY Ở TRẺ EM VỚI PHÁC ĐỒ ADE TẠI BỆNH VIỆN TRUYỀN MÁU HUYẾT HỌC TỪ NĂM 2010 ĐẾN NĂM 2019 Chuyên ngành: Huyết học – Truyền máu Khóa học: 2017-2020 Mã số: NT 62 72 25 01 LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ NỘI TRÚ NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC PGS.TS.BS. HUỲNH NGHĨA THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - 2020 . . i LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu và kết quả nêu trong luận văn là trung thực và chưa từng được công bố trong bất kì công trình nào khác. TP. Hồ Chí Minh, ngày 05 tháng 09 năm 2020 Người làm nghiên cứu Nguyễn Trần Hương Giang . . ii MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN .......................................................................................................i MỤC LỤC ................................................................................................................. ii DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT....................................................................................v DANH MỤC ĐỐI CHIẾU ANH VIỆT ................................................................viii DANH MỤC BẢNG.. ................................................................................................x DANH MỤC BIỂU ĐỒ... ......................................................................................... xii DANH MỤC SƠ ĐỒ ..............................................................................................xiii DANH MỤC HÌNH ............................................................................................... xiv ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................1 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU..................................................................4 1.1. Tổng quan.............................................................................................................4 1.2. Bệnh học...............................................................................................................5 1.3. Biểu hiện ............................................................................................................10 1.4. Chẩn đoán ...........................................................................................................12 1.4.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán .................................................................................14 1.4.2. Phân dưới nhóm .......................................................................................... 14 1.4.3. Chẩn đoán phân biệt ...................................................................................19 1.5. Các yếu tố tiên lượng .........................................................................................19 1.5.1. Yếu tố liên quan bệnh nhân ........................................................................19 1.5.2. Yếu tố liên quan tình trạng bệnh.................................................................20 1.5.3. Yếu tố liên quan điều trị .............................................................................23 1.6. Điều trị ...............................................................................................................24 1.6.1. Tổng quan ...................................................................................................24 1.6.2. Nguyên tắc điều trị......................................................................................26 1.6.3. Các loại thuốc điều trị .................................................................................26 1.6.4. Tấn công .....................................................................................................31 1.6.5. Sau tấn công ................................................................................................ 33 1.6.6. Nâng đỡ .......................................................................................................34 1.6.7. Các thuốc nhắm trúng đích .........................................................................35 . . iii 1.6.8. Điều trị dự phòng xâm lấn thần kinh trung ương .......................................35 CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................37 2.1. Thiết kế nghiên cứu ............................................................................................ 37 2.2. Thời gian và địa điểm thực hiện nghiên cứu ......................................................37 2.2.1. Thời gian nghiên cứu ..................................................................................37 2.2.2. Địa điểm thực hiện nghiên cứu ...................................................................37 2.3. Đối tượng nghiên cứu.........................................................................................37 2.3.1. Dân số mục tiêu .......................................................................................... 37 2.3.2. Dân số nghiên cứu ......................................................................................37 2.4. Phương pháp chọn mẫu ......................................................................................37 2.4.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân ..................................................................37 2.4.2. Tiêu chuẩn loại bệnh nhân ..........................................................................38 2.4.3. Cỡ mẫu nghiên cứu .....................................................................................38 2.5. Phương pháp nghiên cứu....................................................................................39 2.5.1. Các bước tiến hành nghiên cứu ..................................................................39 2.5.2. Lưu đồ nghiên cứu ......................................................................................43 2.6. Thu thập số liệu ..................................................................................................44 2.6.1. Phương pháp thu thập số liệu .....................................................................44 2.6.2. Công cụ thu thập số liệu .............................................................................44 2.7. Kiểm soát sai lệch thông tin ...............................................................................44 2.8. Định nghĩa biến số ............................................................................................. 44 2.9. Xử lý số liệu .......................................................................................................52 2.10. Vấn đề y đức ....................................................................................................53 CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU.............................................................. 54 3.1. Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, sinh học bạch cầu cấp dòng tủy trẻ em được điều trị theo phác đồ ADE.................................................................................................54 3.1.1. Dịch tễ .........................................................................................................54 3.1.2. Đặc điểm lâm sàng ......................................................................................55 3.1.3. Đặc điểm sinh học.......................................................................................57 3.2. Độc tính hoá trị và biến chứng giai đoạn tấn công ............................................62 3.2.1. Quá trình điều trị tấn công ..........................................................................62 . . iv 3.2.2. Độc tính hóa trị ........................................................................................... 62 3.2.3. Biến chứng ..................................................................................................66 3.3. Kết quả điều trị ...................................................................................................69 3.3.1. Kết quả điều trị tấn công .............................................................................71 3.3.2. Điều trị sau đạt lui bệnh ..............................................................................73 3.3.3. Chỉ số sống còn ........................................................................................... 78 3.4. Đánh giá sự ảnh hưởng một số yếu tố dịch tễ, sinh học, đáp ứng điều trị lên kết cục của bệnh nhân .....................................................................................................80 3.4.1. Tỉ lệ một số yếu tố dịch tễ, sinh học, đáp ứng điều trị phân chia theo nhóm nguy cơ..................................................................................................................80 3.4.2. Ảnh hưởng của các yếu tố đến tỉ lệ đạt lui bệnh và tỉ lệ tái phát ................82 3.4.3. Ảnh hưởng của các yếu tố đến thời gian sống còn .....................................84 3.4.4. Phân tích đa biến .........................................................................................92 CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN ......................................................................................93 4.1. Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, sinh học bạch cầu cấp dòng tủy trẻ em được điều trị theo phác đồ ADE.................................................................................................93 4.1.1. Dịch tễ .........................................................................................................93 4.1.2. Đặc điểm lâm sàng ......................................................................................93 4.1.3. Đặc điểm sinh học.......................................................................................94 4.2. Độc tính và biến chứng điều trị giai đoạn tấn công ...........................................96 4.3. Kết quả điều trị .................................................................................................100 4.3.1. Sau giai đoạn tấn công ..............................................................................100 4.3.2. Sau đạt lui bệnh.........................................................................................100 4.3.3. Thời gian sống còn....................................................................................102 4.4. Đánh giá sự ảnh hưởng một số yếu tố dịch tễ, sinh học, đáp ứng điều trị lên kết cục của bệnh nhân ...................................................................................................105 4.5. Thời điểm tái phát và đặt vấn đề điều trị khỏi bệnh cho bệnh nhân bạch cầu cấp dòng tủy ở trẻ em ....................................................................................................112 4.6. Hạn chế của đề tài ............................................................................................113 KẾT LUẬN ............................................................................................................115 KIẾN NGHỊ ...........................................................................................................117 TÀI LIỆU THAM KHẢO ....................................................................................118 . . v DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT BCC Bạch cầu cấp BCCDL Bạch cầu cấp dòng lympho BCCDT Bạch cầu cấp dòng tuỷ BCMDT Bạch cầu mạn dòng tuỷ BN Bệnh nhân Cs Cộng sự DAMD Dấu ấn miễn dịch GHD Giới hạn dưới GHT Giới hạn trên KTC Khoảng tin cậy NKQ Nội khí quản NST Nhiễm sắc thể SHPT Sinh học phân tử TKTƯ Thần kinh trung ương TMC Tĩnh mạch chậm TMHH Truyền máu huyết học TMTƯ Tĩnh mạch trung ương TP HCM Thành phố Hồ Chí Minh TTM Truyền tĩnh mạch TIẾNG ANH ALT Alanine transaminase . . vi aPTT Activated partial thromboplastin time AraC Aracytine AST Aspartate transaminase ASXL1 Additional sex combs-like 1 CBF Core binding factor CBFB Subunit b of core binding factor CD Cluster of differentiation CEBPA CCAAT-enhancer binding protein A COG Children’s Oncology Group CR Complete remission CTAE Common Terminology Criteria for Adverse Events DR Remission duration DS Down syndrome EFS Even-free survival ELN European Leukemia Net FAB French – American – British FLT3 Fms-like tyrosine kinase 3 GCSF Granulocyte colony-stimulating factor GMCSF Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor HAR High allelic ratio Hb Hemoglobine HiDAC High Dose Cytarabine HSCT Hemotopoietic stem cell transplantation . . vii IT Intrathecal injection LLN Lower limit of normal MDS Myelodysplastic syndrome MidAC Mitoxantrone aracytine MLL Mixed-lineage leukemia MPAL Mixed phenotype acute leukemia MRC Medical Research Council MYH11 Myosin heavy chain NCCN National Comprehensive Cancer Network NGS Next Generation Sequencing NPM1 Nucleophosmin 1 NR Non remission NSE Nonspecific esterase OS Overall survival PLT Platelet PML Promyelocytic leukemia gene POG Pediatric Oncology Group PR Partial remission PS Performance Status PT Prothrombin time RARA Retinoic acid receptor alpha RFS Relapse-free survival RUNX1 Runt-related transcription factor 1 ULN Upper limit of normal WHO World Health Organization . . viii DANH MỤC ĐỐI CHIẾU ANH VIỆT TÊN TIẾNG ANH TÊN TIẾNG VIỆT Common Terminology Criteria for Adverse Events Tiêu chuẩn các thuật ngữ phổ biến cho các sự kiện có hại Activated partial thromboplastin time Thời gian thromboplastin hoạt hoá một phần Core binding factor Yếu tố gắn kết lõi Even-free survival Thời gian sống không sự kiện European Leukemia Net Mạng lưới bạch cầu cấp Châu Âu French – American – British Pháp – Anh – Mỹ High Dose Cytarabine Cytarabine liều cao Hemotopoietic stem cell transplantation Ghép tế bào gốc tạo máu Intrathecal injection Bơm hoá chất khoang nội tuỷ Medical Research Council Hội đồng nghiên cứu y học Mixed phenotype acute leukemia Bạch cầu cấp kiểu hình miễn dịch hỗn hợp Myelodysplastic syndrome Hội chứng loạn sinh tủy National Comprehensive Cancer Network Mạng lưới đồng thuận ung thư quốc gia Nonspecific esterase Men esterase không đặc hiệu Overall survival Thời gian sống toàn bộ Pediatric/ Children’s Oncology Group Nhóm ung thư trẻ em Performance Status Thể trạng Relapse-free survival Sống không tái phát Remission duration Kéo dài lui bệnh World Health Organization Tổ chức Y tế thế giới . . ix Upper limit of normal Giới hạn trên bình thường Complete remission Lui bệnh hoàn toàn Partial remission Lui bệnh một phần Next Generation Sequencing Giải trình gene thế hệ mới Non remission Không đạt lui bệnh Prothrombin time Thời gian prothrombin Hemoglobine Huyết sắc tố Granulocyte colony-stimulating factor Yếu tố kích thích tăng trưởng dòng bạch cầu hạt Granulocyte-macrophage colonystimulating factor Yếu tố kích thích tăng trưởng dòng bạch cầu hạt- đại thực bào . . x DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Đặc điểm khác nhau của Bạch cầu cấp dòng tủy trẻ em và người lớn ........7 Bảng 1.2 Khuyến cáo về các xét nghiệm và các biện pháp thực hiện ban đầu chẩn đoán Bạch cầu cấp dòng tủy trẻ em ..........................................................................12 Bảng 1.3 Phân dưới nhóm bạch cầu cấp dòng tủy theo FAB ...................................14 Bảng 1.4 Phân dưới nhóm bạch cầu cấp dòng tuỷ dựa vào dấu ấn miên dịch ..........15 Bảng 1.5 Phân dưới nhóm bạch cầu cấp dòng tuỷ theo WHO 2016 ........................16 Bảng 1.6 Tiêu chuẩn phân dòng trong bạch cầu cấp kiểu hình miễn dịch hỗn hợp .18 Bảng 1.7 Phân nhóm nguy cơ bạch cầu cấp dòng tủy dựa vào bất thường di truyền tế bào và phân tử theo ELN 2017 ..............................................................................21 Bảng 1.8 Triệu chứng và diễn tiến độc tính lên tim của anthracycline.....................30 Bảng 1.9 Một số nghiên cứu điều trị bạch cầu cấp dòng tuỷ trẻ em trong nước phối hợp ba thuốc ..............................................................................................................32 Bảng 1.10 Một số nghiên cứu trong điều trị Bạch cầu cấp dòng tủy trẻ em hiện nay ...................................................................................................................................32 Bảng 1.11 Tỉ lệ đột biến và thuốc điều trị nhắm trúng đích ở AML trẻ em .............35 Bảng 2.1 Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân lúc chẩn đoán ............................................44 Bảng 2.2 Đặc điểm cận lâm sàng bệnh nhân lúc chẩn đoán .....................................47 Bảng 2.3 Đánh giá đáp ứng điều trị sau điều trị tấn công theo IWG ........................49 Bảng 2.4 Đánh giá sống còn trong Bạch cầu cấp dòng tủy theo IWG .....................50 Bảng 2.5 Đánh giá độc tính huyết học trên bệnh nhân Bạch cầu cấp dòng tủy điều trị tấn công phác đồ ADE .......................................................................................... 51 Bảng 3.1 Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân lúc chẩn đoán ............................................55 Bảng 3.2 Đặc điểm huyết đồ, sinh hoá, đông máu bệnh nhân lúc chẩn đoán ...........57 Bảng 3.3 Đặc điểm tế bào, dấu ấn và di truyền bệnh nhân lúc chẩn đoán................58 Bảng 3.4 Bất thường phối hợp chuyển đoạn t(8;21)(q22;q22) .................................61 Bảng 3.8 Quá trình điều trị hoá trị trong giai đoạn tấn công với phác đồ ADE .......62 Bảng 3.9 Biến chứng huyết học trong giai đoạn tấn công ........................................63 Bảng 3.10 Độc tính thuốc hóa trị không phải huyết học phân độ theo CTCAE .......63 Bảng 3.11 So sánh độc tính của hai thuốc Daunorubicine và Mitoxantrone trong giai đoạn tấn công ............................................................................................................65 . . xi Bảng 3.12 Biến chứng hoá trị liệu giai đoạn tấn công ..............................................66 Bảng 3.7 Số lượng bệnh nhân quan sát trong quá trình điều trị................................ 70 Bảng 3.13 Kết quả đáp ứng điều trị sau tấn công 1 ..................................................71 Bảng 3.14 Kết quả điều trị bệnh nhân sau đạt lui bệnh ............................................73 Bảng 3.15 Thời gian nằm viện trong các giai đoạn hoá trị sau tấn công và thời gian hổi phục huyết học ....................................................................................................74 Bảng 3.16 Đặc điểm các bệnh nhân được điều trị ghép tế bào gốc .......................... 74 Bảng 3.17 Quá trình điều trị ghép tế bào gốc của ba bệnh nhân trong nghiên cứu ..75 Bảng 3.18 Kết cục bệnh nhân sau hoàn tất phác đồ điều trị .....................................77 Bảng 3.5 Kết quả phân nhóm nguy cơ theo các yếu tố tiên lượng Bạch cầu cấp dòng tuỷ trẻ em...................................................................................................................80 Bảng 3.6 Liên quan giữa bệnh bạch cầu ngoài tuỷ và bất thường di truyền tế bào ..82 Bảng 3.19 Ảnh hưởng của một số yếu tố tiên lượng lệ tỉ lệ đạt lui bệnh và tái phát 82 Bảng 3.20 Ảnh hưởng của một số yếu tố tiên lượng lên thời gian sống còn ............84 Bảng 4.1 Kết quả điều trị của một số thử nghiệm lâm sàng nghiên cứu điều trị phác đồ phối hợp ba thuốc ( Aracytine, Anthracyclines, Etoposide) trong điều trị bạch cầu cấp dòng tủy trẻ em hiện nay ............................................................................105 . . xii DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Tỉ lệ bệnh nhân nam và nữ trong nghiên cứu ........................................54 Biểu đồ 3.2 Phân bố bệnh nhân theo tuổi .................................................................55 Biểu đồ 3.3 Biểu đồ Kaplan Meier thể hiện thời gian sống toàn bộ OS ...................78 Biểu đồ 3.4 Biều đồ Kaplan Meier thể hiện thời gian sống không sự kiện EFS ......79 Biểu đồ 3.5 Biểu đồ Kaplan Meier biểu hiện thời gian sống không tái phát RFS ....79 Biểu đồ 3.6 Biểu đồ Kaplan Meier biểu hiện thời gian kéo dài lui bệnh RD ...........80 Biểu đồ 3.7 Biểu đồ Kaplan Meier biểu thị OS khác nhau giữa hai nhóm có và không có bạch cầu lúc chẩn đoán ≥ 50.000/mm3 ......................................................86 Biểu đồ 3.8 Biểu đồ Kaplan Meier biểu thị EFS khác nhau giữa hai nhóm có và không có bạch cầu lúc chẩn đoán ≥ 50.000/mm3 ......................................................87 Biểu đồ 3.9 Biểu đồ Kaplan Meier biểu thị OS khác nhau giữa hai nhóm có và không có chuyển đoạn nhiễm sắc thể liên quan yếu tố gắn lõi .................................87 Biểu đồ 3.10 Biểu đồ Kaplan Meier biểu thị OS khác nhau giữa hai nhóm đạt CR và không đạt CR sau tấn công........................................................................................88 Biểu đồ 3.11 Biểu đồ Kaplan Meier biểu thị EFS khác nhau giữa hai nhóm đạt CR và không đạt CR sau tấn công ...................................................................................88 Biểu đồ 3.12 Biểu đồ Kaplan Meier biểu thị RFS khác nhau giữa hai nhóm đạt CR và không đạt CR sau tấn công ...................................................................................89 Biểu đồ 3.13 Biểu đồ Kaplan Meier biểu thị RD khác nhau giữa hai nhóm đạt CR và không đạt CR sau tấn công ...................................................................................89 Biểu đồ 3.14 Biểu đồ Kaplan Meier biểu thị OS khác nhau giữa hai nhóm MRD dương và âm sau tấn công .........................................................................................90 Biểu đồ 3.15 Biểu đồ Kaplan Meier biểu thị EFS khác nhau giữa hai nhóm MRD dương và âm sau tấn công .........................................................................................90 Biểu đồ 3.16 Biểu đồ Kaplan Meier biểu thị RFS khác nhau giữa hai nhóm MRD dương và âm sau tấn công .........................................................................................91 Biểu đồ 3.17 Biểu đồ Kaplan Meier biểu thị RD khác nhau giữa hai nhóm MRD dương và âm sau tấn công .........................................................................................91 . . xiii DANH MỤC SƠ ĐỒ Sơ đồ 2.1 Phác đồ điều trị bạch cầu cấp dòng tuỷ ở trẻ em theo phác đồ ADE tại bệnh viện TMHH ......................................................................................................40 Sơ đồ 2.2 Lưu đồ nghiên cứu ....................................................................................43 Sơ đồ 3.1 Sơ đồ kết quả nghiên cứu qua các giai đoạn điều trị ................................ 69 Sơ đồ 3.2 Điều trị bệnh nhân không đạt lui bệnh hoàn toàn sau tấn công 1 .............72 Sơ đồ 3.3 Điều trị sau tái phát ...................................................................................77 . . xiv DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Sự phối hợp hai loại đột biến ở bệnh nhân bạch cầu cấp dòng tủy..............6 Hình 1.2 Các yếu tố tiên lượng bạch cầu cấp dòng tủy trẻ em .................................20 Hình 1.3 Phân nhóm nguy cơ bạch cầu cấp dòng tuỷ dưạ vào SHPT và MRD .......24 Hình 1.4 Cơ chế tác dụng của Aracytin ....................................................................27 Hình 1.5 Cơ chế tác dụng của Etoposide ..................................................................28 . . 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh bạch cầu cấp dòng tủy (BCCDT) là một bệnh lý ác tính huyết học không đồng nhất do sự chuyển dạng bất thường của tế bào đầu dòng tạo máu dòng tủy. Bệnh đặc trưng bởi tăng sinh bất thường và vô hạn những tế bào không biệt hóa hay biệt hóa bất thường, đưa đến sự tích tụ những tế bào này trong tủy xương, gây ức chế sự tạo máu bình thường và thâm nhiễm các cơ quan tổ chức ngoài tủy xương. Hầu hết các dưới nhóm của bạch cầu cấp dòng tủy xuất phát từ các tế bào ung thư ban đầu (Leukemia- initiating cells), chúng có khả năng làm mới không giới hạn và có tổ chức theo thứ bật tương tự như tế bào tạo máu bình thường [76]. Bạch cầu cấp chiếm khảng 30% bệnh lý ác tính trẻ em và là ung thư phổ biến nhất ở độ tuổi này. Trong đó, bạch cầu cấp dòng tuỷ chiếm 15% và ít phổ biến hơn bạch cầu cấp dòng lympho (BCCDL) [76]. Mặc dù có nhiều dưới nhóm và thiếu các thuốc điều trị nhắm trúng đích, kết cục điều trị BCCDT ở trẻ em gần đây đã được cải thiện rõ. Chăm sóc nâng đỡ tốt, khả năng điều trị theo từng bệnh nhân, sử dụng các phác đồ hóa trị mạnh hay ghép tế bào gốc tạo máu giúp cải thiện thời gian sống không sự kiện (EFS) lớn hơn 50% và thời gian sống toàn bộ (OS) lớn hơn 60% trong các thử nghiệm gần đây. Phác đồ Hóa trị liệu trẻ em thường gồm hai đợt tấn công theo sau bởi hóa trị củng cố với Cytarabin liều cao hay ghép tế bào gốc tạo máu. Phác đồ chuẩn điều trị tấn công hiệu quả rõ ràng nhất cho bệnh nhân bạch cầu cấp dòng tủy gồm 7 ngày truyền liên tục Cytarabine 100mg/m2/ngày và 3 ngày truyền một loại thuốc nhóm anthracycline như Daunorubicin với liều 45mg đến 60mg/m2/ngày. Điều trị tấn công theo phác đồ chuẩn đạt tỉ lệ lui bệnh khoảng 60% đến 70% [49]. Hiện nay, viện điều trị bạch cầu cấp dòng tủy trẻ em còn có nhiều tranh cải. Nhằm cải thiện kết cục điều trị, nhiều nghiên cứu đang cố gắng trả lời các câu hỏi như (1) liều tối ưu và cách dùng cytarabine (2) loại thuốc và liều dùng anthracycline (3) thêm một thuốc thứ ba vào nhằm cải thiện kết cục. Trên thế giới đã có nhiều thử nghiệm lâm sàng nhằm so . . 2 sánh hiệu quả của các cải tiến này như nghiên cứu POG 9421, nhóm BerlinFrankfurt-Munster (BFM), Hội đồng Nghiên cứu Y khoa (MRC)/Viện Nghiên cứu Ung thư, MRC AML 10, MRC AML 12, MRC AML15, COG AAML03P1. Trong một vài phác đồ, một thuốc thứ ba được thêm vào như Etoposide hay 6Thioguanine có thể giúp đạt tỉ lệ lui bệnh tới 85% [49]. Tại Bệnh viện Truyền Máu Huyết học thành phố Hồ Chí Minh, khoa Huyết học trẻ em hiện đang điều trị bạch cầu cấp dòng tủy giai đoạn tấn công theo phác đồ A7D3 (Aracytine truyền tĩnh mạch liên tục trong 7 ngày và Daunorubicine hay Mitoxantrone truyền trong 3 ngày đầu) [1]. Một phác đồ khác là phác đồ ADE (Aracytine 2 lần/ngày trong 10 ngày và Daunorubicin hay Mitoxantrone truyền vào ngày 1, 3 và 5 phối hợp Etoposide truyền trong 5 ngày đầu và tiêm hoá chất nội tuỷ 3 thuốc) đang bước đầu được đưa vào sử dụng nhằm cải thiện kết cục điều trị [1]. Theo kết quả nghiên cứu MRC AML10 từ năm 1988 đến năm 1995 thì tỉ lệ đạt lui bệnh sau tấn công là 92%, tỉ lệ sống không sự kiện EFS và tỉ lệ sống chung OS sau 5 năm lần lượt là 49% và 58% [88]. Tại Việt Nam, theo nghiên cứu của tác giả Bùi Thị Vạn Hạnh và Huỳnh Nghĩa “Đánh giá bước đầu điều trị bạch cầu cấp dòng tủy trẻ em với phác đồ ADE” từ 2009-2011 thì tỉ lệ đạt lui bệnh hoàn toàn sau tấn công là 68,8%, thấp hơn so với các nghiên cứu nước ngoài [3]. Hiện tại, với điều kiện chẩn đoán và phân nhóm nguy cơ ngày càng tiến bộ và đầy đủ, khả năng chăm sóc nâng đỡ hóa trị liệu tốt hơn, số lượng ca nghiên cứu nhiều hơn thì chúng tôi đặt ra câu hỏi rằng liệu kết quả điều trị bạch cầu cấp dòng tuỷ ở trẻ em với phác đồ ADE sẽ như thế nào sau 10 năm? Để trả lời cho câu hỏi trên, chúng tôi thực hiện nghiên cứu với các mục tiêu sau: MỤC TIÊU TỔNG QUÁT Đánh giá hiệu quả điều trị bạch cầu cấp dòng tủy trẻ em với phác đồ ADE tại bệnh viện Truyền máu huyết học từ năm 2010 đến năm 2019 . . 3 MỤC TIÊU CHUYÊN BIỆT 1. Mô tả đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, sinh học bạch cầu cấp dòng tủy trẻ em được điều trị theo phác đồ ADE 2. Đánh giá độc tính và biến chứng hóa trị liệu 3. Đánh giá kết quả điều trị sau tấn công, sau 3 năm và sau 10 năm, thời gian tái phát trung bình, hình thức tái phát 4. Đánh giá sự ảnh hưởng một số yếu tố dịch tễ, sinh học, đáp ứng điều trị lên kết cục của bệnh nhân . . 4 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Tổng quan Bệnh bạch cầu cấp dòng tủy (BCCDT) là bệnh lý ác tính, đơn dòng của hệ tạo máu, đặc trưng bởi: (1) sự tăng sinh rất mạnh nhưng không biệt hóa hoặc biệt hóa bất thường của các tế bào non dòng tủy, (2) sự tích tụ của các tế bào non bất thường, chủ yếu ở tủy xương và các cơ quan ngoài tủy và (3) sự tạo máu không hiệu quả [50]. BCCDT bắt đầu được khám phá từ những năm 1800. Định nghĩa tế bào non dòng tủy (myeloblast), là tế bào đầu dòng xuất phát dòng hạt được mô tả bởi Naegeli vào năm 1900 đánh dấu cho trường hợp BCCDT đầu tiên được mô tả [9]. Từ những năm 1940, hoá trị bắt đầu được sử dụng trong điều trị, bắt đầu từ đơn trị liệu với 6Mercatopurine, Cytarabine, Daunorubicine hay Etoposide rồi đến phối hợp hai hay ba thuốc [9],[91]. Vào giữa những năm 1970, phân loại hình thái tế bào theo FAB ra đời phân loại BCCDT thành 8 dưới nhóm, từ M0 đến M7. Từ đó cho đến nay, quá trình chẩn đoán, phân loại và điều trị phát triển không ngừng nhằm cải thiện kết cục bệnh. Ngày nay, bệnh bạch cầu cấp dòng tủy ở trẻ em chiếm khoảng 15%–20% các trường hợp bạch cầu cấp trẻ em. Đỉnh cao mắc bệnh là ở các trẻ nhũ nhi, khá hằng định cho đến giai đoạn sớm của tuổi thanh niên, sau độ tuổi này, tỉ lệ mắc sẽ tăng chậm dần theo tuổi. Đến 50 tuổi thì tỉ lệ này tăng cao lên rõ ràng. Trẻ em da đen có tỉ lệ mắc cao so với trẻ da trắng. Sự gia tăng tỉ lệ bạch cầu cấp sau hóa trị liệu các bệnh lý ác tính khác cũng tăng ở trẻ em. Không có sự khác biệt tần suất mắc bệnh giữa nam và nữ [76]. Tỉ lệ sống tăng trong những năm gần đây do cải thiện được vấn đề chăm sóc nâng đỡ, phân tầng nguy cơ tối ưu và điều trị mạnh phù hợp. Hầu hết bạch cầu cấp dòng tủy trẻ em đều mới được chẩn đoán, chỉ có phần nhỏ là ung thư thứ phát. Phân loại chẩn đoán cần có sự phối hơp của tế bào học, kiểu hình miễn dịch và di truyền phân tử. Kết cục phụ thuộc vào đáp ứng ban đầu và bất thường di .