Tài liệu đánh giá hiệu quả của việc áp dụng hướng dẫn theo dõi nồng độ vancomycin trong trị liệu tại bệnh viện đại học y dược thành phố hồ chí minh

. BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH --------------- TRẦN NGỌC PHƯƠNG MINH ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ CỦA VIỆC ÁP DỤNG HƯỚNG DẪN THEO DÕI NỒNG ĐỘ VANCOMYCIN TRONG TRỊ LIỆU TẠI BỆNH VIỆN ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC Thành phố Hồ Chí Minh - 2019 . . BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH -------------- TRẦN NGỌC PHƯƠNG MINH ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ CỦA VIỆC ÁP DỤNG HƯỚNG DẪN THEO DÕI NỒNG ĐỘ VANCOMYCIN TRONG TRỊ LIỆU TẠI BỆNH VIỆN ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH Ngành: Dược lý – Dược lâm sàng Mã số: 60 72 04 05 Luận văn Thạc sĩ Dược học NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS TS DS. Đặng Nguyễn Đoan Trang Thành phố Hồ Chí Minh – 2019 . . TÓM TẮT TIẾNG VIỆT ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ CỦA VIỆC ÁP DỤNG HƯỚNG DẪN THEO DÕI NỒNG ĐỘ VANCOMYCIN TRONG TRỊ LIỆU TẠI BỆNH VIỆN ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH Trần Ngọc Phương Minh1, Đặng Nguyễn Đoan Trang1,2* TÓM TẮT Mở đầu: Việc theo dõi nồng độ vancomycin trong trị liệu phù hợp theo hướng dẫn đem lại hiệu quả điều trị, giảm thiểu độc tính và giới hạn sự phát triển của đề kháng kháng sinh. Mục tiêu: Đánh giá hiệu quả và an toàn trong sử dụng vancomycin trong 2 giai đoạn trước và sau khi có hướng dẫn theo dõi nồng độ vancomycin trong trị liệu. Phương pháp nghiên cứu: Cắt ngang mô tả theo 2 giai đoạn (trước-sau khi áp dụng hướng dẫn theo dõi nồng độ vancomycin) trên những trường hợp chỉ định vancomycin truyền tĩnh mạch. Bệnh nhân bị loại ra khỏi nghiên cứu nếu thời gian sử dụng thuốc dưới 3 ngày, dưới 18 tuổi, không có chẩn đoán nhiễm khuẩn, có thay đổi về dược động học (có thai, lọc máu, bị mất dịch ngoại bào như bỏng, nôn nhiều, tiêu chảy nặng, xơ nang, phù hay cổ trướng). Kết quả: Số lượng bệnh nhân thoả tiêu chuẩn chọn mẫu ở 2 giai đoạn trước-sau khi áp dụng hướng dẫn lần lượt là 200 và 105. So với giai đoạn trước khi có hướng dẫn, giai đoạn sau khi có hướng dẫn cho thấy có sự gia tăng tỷ lệ theo dõi nồng độ vancomycin 83,8% so với 43,5%, p < 0,001 và giảm thời gian nằm viện 19,0 ± 19,0 so với 28,0 ± 24,0, p=0,002. Có sự gia tăng tỷ lệ bệnh nhân có ít nhất 1 nồng độ đáy đạt khoảng trị liệu 10-20 µg/mL 70,5% so với 59,8%, p=0,138 và tỷ lệ bệnh nhân có ít nhất 1 nồng độ nồng độ đáy đạt mục tiêu theo loại nhiễm khuẩn 55,7% so với 40,2%, p=0,041 ở giai đoạn sau khi có hướng dẫn. Tỷ lệ phát sinh độc tính trên thận giảm ở giai đoạn sau khi có hướng dẫn so với giai đoạn trước khi có hướng dẫn 1,9% so với 5,5%, p=0,231. Kết luận: Áp dụng hướng dẫn theo dõi nồng độ vancomycin trong trị liệu làm tăng tỷ lệ bệnh nhân đạt khoảng trị liệu và nồng độ đáy mục tiêu, làm giảm thời gian nằm viện và độc tính trên thận. Từ khóa: theo dõi nồng độ, khoảng trị liệu, mục tiêu điều trị, vancomycin. Khoa Dược, Bệnh viện Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh Khoa Dược, Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh *Tác giả liên lạc: PGS TS. Đặng Nguyễn Đoan Trang. ĐT: 0909907976. Email: [email protected] 1 2 . i . TÓM TẮT TIẾNG ANH EFFICIENCY OF IMPLEMENTATION ON VANCOMYCIN MONITORING PROTOCOL AT UNIVERSITY MEDICAL CENTER HO CHI MINH CITY: A DESCRIPTIVE CROSS-SECTIONAL STUDY Trần Ngọc Phương Minh1, Đặng Nguyễn Đoan Trang1,2* ABSTRACT Introduction: Therapeutic monitoring of vancomycin levels was associated with improving treatment outcomes and preventing nephrotoxicity and antibiotic resistance. Objectives: The study was designed to evaluate efficacy and safety of using vancomycin in two phases, before and after the implementation of vancomycin dosing and monitoring protocol at University Medical Center Hochiminh City (UMC HCMC). Methods: A descriptive cross-sectional study in two phases (before – after the implementation of vancomycin dosing and monitoring protocol) was conducted on patients receiving intermittent infusion of vancomycin. Exclusion factors include treatment duration of less than 3 days, patients younger than 18 years old, patients with no diagnosis of infection or with unstable pharmacokinetics (pregnancy, hemodialysis, extreme extracellular fluid loss including burns, vomiting or severe diarrhea, cystic fibrosis, edema or ascites). The data collected was analyzed using SPSS 22.0 software. Results: A total of 200 patients and 105 patients were collected into the study in the preimplementation phase (phase 1) and postimplementation phase (phase 2), respectively. The rate of monitoring vancomycin concentration increased (83,8% vs 43,5%, p < 0,001) and the duration of therapy decreased (19,0 ± 19,0 vs 28,0 ± 24,0, p = 0,002) in phase 2 compared to phase 1. There was an increase in the proportion of patients with at least 1 concentration achieving the therapeutic range (70.5% vs. 59.8%, p = 0.138), an increase in the proportion of patients with at least 1 concentration achieving targeted level and a lower incidence of nephrotoxicity (1,9% vs 5,5%, p = 0.231). Conclusion: Applying a protocol for therapeutic monitoring of vancomycin increases the percentage of patients reaching the therapeutic range and targeted level, reduces the duration of therapy and reduces nephrotoxicity. Keywords: Therapeutic drug monitoring, therapeutic range, targeted level, vancomycin. Khoa Dược, Bệnh viện Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh Khoa Dược, Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh *Tác giả liên lạc: PGS TS. Đặng Nguyễn Đoan Trang. ĐT: 0909907976. Email: [email protected] 1 2 . i . MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ............................................................................................................ 1 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU .................................................................... 3 1.1. ĐẠI CƯƠNG VỀ VANCOMYCIN ................................................................3 1.1.1. Cấu trúc vancomycin ................................................................................3 1.1.2. Cơ chế tác động của vancomycin..............................................................3 1.1.3. Phổ kháng khuẩn .......................................................................................4 1.1.4. Dược động học và mô hình dược động học của vancomycin ...................4 Dược động học ...................................................................................4 Mô hình dược động của vancomycin .................................................6 1.1.5. Chỉ định và chống chỉ định .......................................................................7 Chỉ định ..............................................................................................7 Chống chỉ định ...................................................................................8 1.1.6. Liều dùng và cách dùng ............................................................................8 1.1.7. Tác dụng không mong muốn ..................................................................10 1.1.8. Tương tác thuốc ......................................................................................11 1.1.9. Đặc điểm PK/PD của vancomycin ..........................................................11 1.2. CÁC HƯỚNG DẪN VỀ THEO DÕI NỒNG ĐỘ VANCOMYCIN TRONG TRỊ LIỆU ..............................................................................................................12 1.2.1. Một số hướng dẫn trên thế giới về theo dõi nồng độ vancomycin .........12 1.2.2. Hướng dẫn theo dõi nồng độ vancomycin tại Bệnh viện Đại học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh ....................................................................................16 1.3. CÁC NGHIÊN CỨU TRONG NƯỚC VÀ NGOÀI NƯỚC .........................16 CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ....................... 23 2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU .......................................................................23 2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn ................................................................................23 Tiêu chuẩn loại trừ ...........................................................................23 2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .................................................................23 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu .................................................................................23 2.2.2. Thời gian nghiên cứu ..............................................................................23 2.2.3. Cỡ mẫu ....................................................................................................23 . ii . 2.2.4. Cách thức tiến hành .................................................................................24 Thiết kế nghiên cứu ..........................................................................24 Các nội dung nghiên cứu..................................................................24 Xử lý và trình bày số liệu .................................................................27 2.3. ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU ............................................................27 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ............................................................. 28 3.1. KẾT QUẢ ......................................................................................................29 3.1.1. Đặc điểm sử dụng vanomycin và so sánh hiệu quả kiểm soát nồng độ vancomycin trước và sau khi áp dụng hướng dẫn ............................................29 Đặc điểm mẫu nghiên cứu................................................................29 Khảo sát việc sử dụng vancomycin ..................................................36 3.1.2. Khảo sát và so sánh hiệu quả điều trị trước và sau khi áp dụng hướng dẫn TDM vancomycin ......................................................................................44 3.1.2.1. Kết quả điều trị dựa trên hồ sơ bệnh án ...........................................44 3.1.2.2. Đáp ứng lâm sàng .............................................................................44 3.1.2.3. Đáp ứng cận lâm sàng ......................................................................45 3.1.2.4. Thời gian nằm viện ..........................................................................46 3.1.2.5. Các yếu tố liên quan đến hiệu quả điều trị .......................................46 3.1.3. Khảo sát và so sánh các biến cố bất lợi trên thận trước và sau khi áp dụng hướng dẫn TDM vancomycin ..................................................................47 3.2. BÀN LUẬN ...................................................................................................49 3.2.1. Đặc điểm sử dụng vancomycin và so sánh hiệu quả kiểm soát nồng độ trước và sau khi áp dụng hướng dẫn .................................................................49 Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu ..............................................49 Đặc điểm sử dụng vancomycin ........................................................51 So sánh hiệu quả kiểm soát nồng độ vancomycin ...........................54 3.2.2. Hiệu quả điều trị ......................................................................................55 Kết quả điều trị dựa trên hồ sơ bệnh án ...........................................55 Đáp ứng lâm sàng .............................................................................56 Đáp ứng cận lâm sàng ......................................................................56 Thời gian nằm viện ..........................................................................56 Các yếu tố liên quan đến đáp ứng điều trị........................................57 3.2.3. Độc tính trên thận ....................................................................................57 . iii . CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ ............................................................... 59 4.1. KẾT LUẬN ....................................................................................................59 4.1.1. Đặc điểm sử dụng và so sánh hiệu quả kiểm soát nồng độ vancomycin 59 4.1.2. Hiệu quả điều trị ......................................................................................59 4.1.3. Độc tính trên thận ....................................................................................60 4.2. ĐỀ NGHỊ .......................................................................................................60 4.2.1. Đề xuất từ kết quả nghiên cứu ................................................................60 4.2.2. Ưu điểm và hạn chế của đề tài ................................................................60 Ưu điểm ............................................................................................60 Hạn chế.............................................................................................61 4.2.3. Hướng phát triển của đề tài .....................................................................61 TÀI LIỆU THAM KHẢO......................................................................................... 62 PHỤ LỤC..............................................................................................................68 Phụ lục 1: Hướng dẫn sử dụng và theo dõi nồng độ thuốc trong trị liệu của vancomycin tại bệnh viện Đại Y Dược thành phố Hồ Chí Minh ....................69 Phụ lục 2: Các thang điểm được sử dụng trong nghiên cứu .........................82 Phụ lục 3: Mẫu thu thập số liệu theo dõi nồng độ thuốc trong trị liệu của vancomycin......................................................................................................84 . iv . DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT VÀ ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ Tiếng Việt/ Nghĩa Tiếng Việt Cân nặng điều chỉnh Thuốc ức chế men chuyển angiotensin Sau thẩm phân máu Biến cố bất lợi do thuốc Thuốc chẹn thụ thể angiotensin II Diện tích dưới đường cong/ nồng độ ức chế tối thiểu Chỉ số khối cơ thể Độ thanh thải creatinin Thanh thải creatinin CSF Tiếng Anh Adjusted body weight Angiotensin converting enzyme inhibitor After hemodialysis Adverse Drug Event Angiotensin II receptor blockers Area under the curve/ Minimum inhibitory concentration Body mass index Creatinine clearance level Creatinine clearance Contimuous Renal Replacement Therapy Cerebrospinal Fluid CVVHD Continuous veno-venous hemodialysis GFR Glomerular filtration rate Dịch não tủy Chạy thận nhân tạo tĩnh mạch – tĩnh mạch liên tục Tốc độ lọc cầu thận HCAP Health care-associated pneumonia Viêm phổi liên quan chăm sóc y tế HEMO IBW Hemodialysis Ideal body weight Methicillin – Resistant Coagulase Negative Staphylococci Methicillin – Resistant Staphylococcus aureus Methicillin – Sensitive Coagulase Negative Staphylococci Methicillin – Sensitive Staphylococcus aureus Non-steroidal anti-inflammatory drugs Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Standard Deviation Serum creatinine Mean Total body weight Therapeutic Drug Monitoring Thẩm phân máu Cân nặng lý tưởng Staphylococci tiết men âm tính kháng methicilin Staphylococcus aureus kháng methicilin Staphylococci tiết men âm tính nhạy cảm methicilin Staphylococcus aureus nhạy cảm methicilin Các thuốc kháng viêm không steroid Dược động học/Dược lực học Độ lệch chuẩn Creatinin huyết thanh Trung bình Cân nặng thực tế Theo dõi nồng độ thuốc trong trị liệu ABW ACEi AD ADE ARBs AUC/MIC BMI CRCL CrCl CRRT MR - CNS MRSA MS - CNS MSSA NSAIDs PK/PD SD SrCr TB TBW TDM v . Liệu pháp thay thế thận liên tục . DANH MỤC HÌNH Hình 1.1. Cấu trúc hóa học của phân tử vancomycin .................................................3 Hình 1.2. Mô hình dược động học của vancomycin ...................................................7 Hình 3.1. Sơ đồ chọn mẫu nghiên cứu ở 2 giai đoạn ................................................28 Hình 3.2. Sự phân bố mẫu nghiên cứu theo nhóm tuổi ở 2 giai đoạn.......................29 Hình 3.3. Sự phân bố giới tính trong mẫu nghiên cứu ở 2 giai đoạn ........................29 Hình 3.4. Sự phân bố bệnh nhân theo khoa điều trị trong mẫu nghiên cứu .............31 Hình 3.5. Sự phân bố mẫu nghiên cứu ở 2 giai đoạn theo CCI ................................31 Hình 3.6. Tình trạng bệnh nhân tại thời điểm bắt đầu sử dụng vancomycin ............32 Hình 3.7. Số lượng kháng sinh kết hợp.....................................................................37 Hình 3.8. Số lượng thuốc kết hợp kết hợp làm tăng nguy cơ độc tính thận .............38 Hình 3.9. Sự phân bố chỉ định vancomycin ở 2 giai đoạn ........................................39 Hình 3.10. Sự phân bố liều ban đầu của mẫu nghiên cứu ở 2 giai đoạn...................40 Hình 3.11. Sự phân bố khoảng cách liều vancomycin ban đầu ................................40 Hình 3.12. Sự phân bố nồng độ đáy trong tổng số mẫu đo nồng độ đáy ở 2 giai đoạn ...................................................................................................................................41 Hình 3.13 Tỷ lệ bệnh nhân có ít nhất 1 nồng độ đáy trong khoảng 10 – 20 mcg/mL ...................................................................................................................................42 Hình 3.14 Tỷ lệ bệnh nhân có ít nhất 1 nồng độ đáy đạt mục tiêu theo loại nhiễm khuẩn .........................................................................................................................42 Hình 3.15. Tỷ lệ bệnh nhân thực hiện TDM đúng khuyến cáo ở 2 giai đoạn...........42 Hình 3.16 Tỷ lệ tuân thủ theo dõi nồng độ đáy hàng tuần ở 2 giai đoạn ..................43 Hình 3.17 Tỷ lệ tuân thủ theo dõi chức năng thận hàng tuần ở 2 giai đoạn .............43 Hình 3.18. Sự phân bố thời điểm đo nồng độ đáy ở 2 giai đoạn ..............................44 vi . . DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1. Thời gian bán thải và thời gian đạt trạng thái cân bằng của vancomycin .6 Bảng 1.2. Công thức tính CrCL ở người lớn ..............................................................9 Bảng 1.3. Chỉ định và khoảng nồng độ đáy mục tiêu của vancomycin ....................10 Bảng 1.4. Đặc điểm của một số hướng dẫn dựa trên phân tích tổng quan hệ thống 13 Bảng 1.5. Điểm đồng thuận cho các hướng dẫn thực hành lâm sàng TDM của vancomycin ...............................................................................................................14 Bảng 1.6. Các khuyến cáo từ các hướng dẫn thực hành lâm sàng ............................15 Bảng 1.7. Một số nghiên cứu về theo dõi nồng độ vancomycin trong trị liệu ..........17 Bảng 2.1. Các nội dung cần khảo sát trong nghiên cứu ............................................24 Bảng 2.2. Phân loại mức độ nghiêm trọng độc tính trên thận theo tiêu chí creatinin của RIFLE .................................................................................................................26 Bảng 3.1. Thông số cân nặng và BMI của mẫu nghiên cứu ở 2 giai đoạn ...............30 Bảng 3.2. Chức năng thận của bệnh nhân tại thời điểm bắt đầu sử dụng vancomycin ...................................................................................................................................32 Bảng 3.3. Đặc điểm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu ở 2 giai đoạn ................33 Bảng 3.4. Sự phân bố mẫu nghiên cứu theo loại nhiễm khuẩn.................................34 Bảng 3.5. Đặc điểm vi sinh của mẫu nghiên cứu ......................................................34 Bảng 3.6. Tỷ lệ bệnh nhân phân lập vi khuẩn gram dương và Staphylococci kháng methicilin ở 2 giai đoạn.............................................................................................36 Bảng 3.7. MIC vancomycin ở bệnh nhân phân lập MRSA hoặc MR – CNS ...........36 Bảng 3.8. Tần suất sử dụng các loại kháng sinh phối hợp với vancomycin .............37 Bảng 3.9. Tần suất sử dụng các thuốc kết hợp làm tăng nguy cơ độc tính trên thận38 Bảng 3.10. Thời gian sử dụng vancomycin ở 2 giai đoạn ........................................39 Bảng 3.11. Tỷ lệ sử dụng liều nạp trong mẫu nghiên cứu ở 2 giai đoạn ..................39 Bảng 3.12. Kết quả điều trị của mẫu nghiên cứu ở 2 giai đoạn ................................44 Bảng 3.13. Đáp ứng lâm sàng của mẫu nghiên cứu ở 2 giai đoạn ............................45 Bảng 3.14. Đáp ứng cận lâm sàng ở 2 giai đoạn trên bệnh nhân phân lập vi khuẩn gram dương ...............................................................................................................45 Bảng 3.15. Các yếu tố liên quan đến đáp ứng lâm sàng ở bệnh nhân phân lập vi khuẩn gram dương và có TDM vancomycin. ...........................................................47 Bảng 3.16. Độc tính trên thận của 2 giai đoạn ..........................................................47 vii . . ĐẶT VẤN ĐỀ Vancomycin được khuyến cáo như lựa chọn đầu tay trong điều trị Staphylococcus aureus kháng methicilin (MRSA) và các vi khuẩn gram dương đề kháng kháng sinh nhóm beta-lactam khác. Mặc dù hiệu quả của vancomycin đã được chứng minh qua gần 6 thập kỷ sử dụng, việc tìm được một liều lượng thích hợp vancomycin trong điều trị nhiễm khuẩn do Staphylococcus aureus vẫn gặp nhiều khó khăn trên thực hành lâm sàng do nhiều nguyên nhân: sự leo thang MIC của vancomycin, sự đề kháng của các chủng MRSA hoặc sự phức tạp do đặc tính dược động học và dược lực học (PK/PD) của thuốc. Do đó, việc hiểu rõ các đặc tính dược động học và dược lực học của vancomycin để có thể thiết lập chế độ điều trị hợp lý rất cần thiết đối với bác sĩ và dược sĩ trên thực hành lâm sàng [10]. Năm 2011, hướng dẫn về thực hành Dược lâm sàng của Hội Dược Sĩ Hệ Thống Y Tế Mỹ, Hội Bệnh Nhiễm Khuẩn Mỹ và Hội Dược Sĩ Bệnh Nhiễm Mỹ có đề cập đến các khuyến cáo về liều và việc theo dõi trị liệu khi dùng vancomycin. Ngoài ra, cũng có nhiều hướng dẫn về liều và theo dõi trị liệu khi dùng vancomycin được đưa ra ở nhiều quốc gia và vùng lãnh thổ khác trong những năm gần đây. Việc theo dõi nồng độ thuốc trong máu (TDM) được khuyến cáo nhằm nâng cao hiệu quả điều trị và hạn chế các tác dụng phụ không mong muốn. Theo các hướng dẫn này, theo dõi nồng độ đáy là phương pháp tương đối chính xác và thực tế nhất để theo dõi và hiệu chỉnh liều vancomycin [31, 54]. Hiện nay, việc theo dõi nồng độ vancomycin trong máu một cách thường quy đã được đưa vào hướng dẫn thực hành lâm sàng ở nhiều nước và được thực hiện rộng rãi trong các bệnh viện. Tại Việt Nam, mặc dù đã có một số nghiên cứu tiến hành theo dõi nồng độ vancomycin trong trị liệu, việc theo dõi nồng độ này chưa được tiến hành một cách thường quy. Nhằm tối ưu hóa việc sử dụng vancomycin đảm bảo hiệu quả, giảm thiểu độc tính và giới hạn sự phát triển của đề kháng kháng sinh đề tài nghiên cứu “Đánh giá hiệu quả của việc áp dụng hướng dẫn theo dõi nồng độ vancomycin trong trị liệu tại bệnh viện Đại học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh”, được tiến hành với những mục tiêu sau: 1 . . 1. Khảo sát việc sử dụng và so sánh hiệu quả kiểm soát nồng độ vancomycin trước và sau khi áp dụng hướng dẫn theo dõi nồng độ vancomycin trong trị liệu. 2. Khảo sát hiệu quả điều trị với vancomycin và yếu tố liên quan đến hiệu quả điều trị trước và sau khi áp dụng hướng dẫn dõi nồng độ vancomycin trong trị liệu 3. Khảo sát và so sánh các biến cố bất lợi (ADE) trên thận trước và sau khi áp dụng hướng dẫn theo dõi nồng độ vancomycin trong trị liệu. 2 . . CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. ĐẠI CƯƠNG VỀ VANCOMYCIN 1.1.1. Cấu trúc vancomycin Vancomycin là một kháng sinh nhóm glycopeptid, có công thức phân tử C66H75Cl2N9O24, cấu trúc gồm hệ thống 3 vòng lớn gắn với nhau thành khung vững chắc. Hình 1.1. Cấu trúc hóa học của phân tử vancomycin Vancomycin là glycopeptid được phân lập từ Streptomyces orientalis, có trọng lượng phân tử 1449,27 dalton, tan trong nước và khá ổn định [3]. 1.1.2. Cơ chế tác động của vancomycin 3 . . Vancomycin có nhiều cơ chế tác động như ngăn cản tổng hợp và lắp ráp thành tế bào của vi khuẩn, thay đổi tính thấm của màng sinh chất vi khuẩn và ngăn cản chọn lọc quá trình tổng hợp RNA của vi khuẩn. Vancomycin ngăn cản sự polymer hóa của phức hợp phosphodisaccharidpentapeptid-lipid trong việc hình thành màng tế bào ở đầu D-alaninyl-D-alanin của tiền chất của peptidoglycan trong giai đoạn cuối của quá trình sinh tổng hợp. Bằng cách liên kết chặt chẽ với đầu carboxyl tự do của peptid liên kết chéo, vancomycin cản trở không gian liên kết với enzym peptidoglycan synthetase. Hoạt động này diễn ra vào giai đoạn sớm và ở điểm khác với điểm tác động của penicillin và cephalosporin. Do đó, không có đề kháng chéo và cạnh tranh điểm tác động giữa các nhóm kháng sinh này. Tương tự β-lactam, vancomycin chỉ tác động trên vi khuẩn sống. Tuy nhiên, hoạt tính diệt khuẩn của vancomycin chỉ giới hạn ở vi khuẩn gram dương vì phân tử thuốc quá lớn để vượt qua màng ngoài của vi khuẩn gram âm. Các yếu tố cản trở hoạt tính diệt khuẩn của vancomycin là môi trường thiếu oxy, pha tăng trưởng của vi khuẩn… Vancomycin có khả năng diệt khuẩn trong điều kiện hiếu khí tốt hơn trong môi trường kỵ khí [15, 42]. 1.1.3. Phổ kháng khuẩn Vancomycin có tác động chủ yếu trên vi khuẩn gram dương như Staphylococcus, Streptococcus và Enterococcus, đặc biệt Staphylococci (kể cả MRSA). Vi khuẩn nhạy cảm khi MIC ≤ 4mcg/mL [3, 15]. Vancomycin còn có tác động trên Streptococcus spp., Listeria monocytogenes, Bacillus spp., Corynebacteria và các vi khuẩn kị khí như vi khuẩn bạch hầu, các loài Clostridium bao gồm Clostridium perfringen và Clostridium difficile. Vancomycin không có tác dụng trên vi khuẩn gram âm, các vi khuẩn không điển hình, nấm và virus [15]. Vancomycin có tác động hiệp lực với gentamicin và streptomycin trên Enterococcus faecium và Enterococcus faecalis [3]. 1.1.4. Dược động học và mô hình dược động học của vancomycin Dược động học Hấp thu 4 . . Vancomycin không hấp thu qua đường tiêu hóa, do đó, chỉ được sử dụng tiêm tĩnh mạch để điều trị nhiễm khuẩn hệ thống. Sinh khả dụng đường uống của vancomycin thường khoảng <5%, sinh khả dụng tăng lên trong tiêu chảy do C. difficile và viêm ruột kết và/hoặc suy thận nặng [36]. Chỉ sử dụng tiêm tĩnh mạch không tiêm bắp vì gây hoại tử mô. Thuốc đạt nồng độ đỉnh sau 2 giờ [3, 36]. Phân bố Sau khi truyền tĩnh mạch , thuốc được phân bố rộng rãi trong các tổ chức và các dịch của cơ thể. Thuốc đạt được nồng độ ức chế vi khuẩn trong dịch màng phổi, dịch màng ngoài tim, dịch cổ trướng, hoạt dịch. Một lượng nhỏ thuốc được phân bố vào mật. Vancomycin hầu như không thấm vào dịch não tủy nếu màng não không viêm. Nồng độ thuốc vào dịch não tủy vào khoảng 21 – 22% nồng độ thuốc trong huyết thanh khi nghiên cứu trên một số lượng nhỏ người bệnh bị viêm màng não [4]. Tỷ lệ liên kết với protein huyết tương của thuốc khoảng 30 – 60%, có thể giảm xuống 19 – 29% ở người bệnh bị giảm albumin máu (bị bỏng, suy thận giai đoạn cuối). Thuốc qua được nhau thai, phân bố vào máu cuốn rốn. Vancomycin có thải trừ vào sữa. Thể tích phân bố của thuốc dao động từ 0,2 đến 1,25 lít/kg [4]. Chuyển hóa Các thông tin về sự chuyển hóa của vancomycin vẫn chưa được xác định rõ ràng trong các tài liệu trong nước và trên thế giới [4]. Thải trừ Vancomycin thải trừ chủ yếu qua thận, vì vậy chức năng thận đóng vai trò rất quan trọng. Ở người có chức năng thận bình thường, khoảng 70 - 80% liều dùng được thải trừ ở dạng không đổi qua nước tiểu trong vòng 24 giờ. Không loại bỏ được vancomycin bằng phương pháp thẩm tách máu hay thẩm tách màng bụng. Thời gian bán thải thuốc ở người bệnh có chức năng thận bình thường từ 4 – 7 giờ, có thể kéo dài hơn ở người bị suy thận. Thời gian đạt trạng thái cân bằng của vancomycin thường cần khoảng 4-5 lần thời gian bán thải. Sau 5 thời gian bán hủy thì nồng độ vancomycin trung bình đạt 97% của trạng thái cân bằng. 5 . . Thời gian bán thải và thời gian đạt trạng thái cân bằng của vancomycin thay đổi theo nhóm tuổi (bảng 1.1). Bảng 1.1. Thời gian bán thải và thời gian đạt trạng thái cân bằng của vancomycin Đối tượng Người lớn (>=16 tuổi - < 65 tuổi) Người lớn suy thận trung bình đến nặng (ClCr 10 – 60 mL/phút/1,73m2) Người cao tuổi (>=65 tuổi) Thời gian bán thải trung bình (giờ) 7 ± 1,5 32 ± 19 Thời gian đạt trạng thái cân bằng (giờ) 28 – 43 2,7 – 10,6 ngày 12,1 ± 0,8 57 – 65 Sau khi uống vancomycin bài tiết chủ yếu qua phân [4]. Mô hình dược động của vancomycin Sau khi được hấp thu vào máu, vancomycin thể hiện mô hình dược động học hai hoặc ba ngăn. Sau khi tiêm truyền, nếu theo mô hình dược động hai ngăn, nồng độ thuốc trong huyết thanh giảm nhanh chóng do sự phân phối thuốc từ máu vào các mô (pha α hay pha phân bố). Trong khoảng 30-60 phút sau tiêm truyền, nồng độ vancomycin huyết thanh giảm từ từ và tốc độ thải trừ không đổi, do đó, đường cong tỷ lệ nồng độ/ thời gian thay đổi theo chức năng thận (pha thải trừ hay pha β). Với những trường hợp có đường cong nồng độ/ thời gian của vancomycin theo mô hình dược động học ba ngăn, pha phân bố trung gian xuất hiện giữa các phần α và β trên đồ thị. Mặc dù những mô hình này rất quan trọng để hiểu một cách hệ thống động học của vancomycin trong cơ thể, trên lâm sàng, các mô hình này rất khó sử dụng do sự phức tạp về mặt toán học. Chính vì thế, mô hình động học một ngăn được sử dụng phổ biến và cho phép tính toán liều khá chính xác [11]. 6 . Nồng độ (µg/ml) . Pha α (phân bố) Pha β (thải trừ) Thời gian (giờ) Hình 1.2. Mô hình dược động học của vancomycin 1.1.5. Chỉ định và chống chỉ định Chỉ định Vancomycin là kháng sinh diệt khuẩn có phổ tác dụng chủ yếu trên vi khuẩn gram dương. Dạng tiêm Được chỉ định trong trường hợp nhiễm Staphylococci nặng hoặc nhiễm vi khuẩn gram dương không thể sử dụng thuốc khác (như β-lactam) vì đề kháng hoặc không dung nạp. Đặc biệt, vancomycin được chỉ định điều trị trong các trường hợp nhiễm Staphylococci kháng methicilin như áp xe não và viêm màng não, viêm màng bụng do thẩm phân, nhiễm khuẩn huyết, viêm màng trong tim, nhiễm Staphylococcus epidermidis do ống thông, nhiễm khuẩn da - mô mềm, xương khớp. Vancomycin còn được chỉ định trong nhiễm khuẩn nặng do Enterococci kháng ampicillin. Ngoài ra, vancomycin còn được chỉ định trong phòng ngừa trong phẫu thuật đặt các bộ phận giả ở vùng có tỷ lệ ORSA cao hay bệnh nhân có mang ORSA (oxacillin resistant Staphylococcus aureus). Dạng uống Được chỉ định trong điều trị viêm ruột kết màng giả do Clostridium difficile khi không đáp ứng, không dung nạp hoặc đề kháng metronidazol [3, 5, 36]. 7 . . Chống chỉ định Bệnh nhân có tiền sử dị ứng với thuốc vancomycin [4]. 1.1.6. Liều dùng và cách dùng Cách dùng Vancomycin được truyền tĩnh mạch chậm để điều trị nhiễm khuẩn toàn thân. Thuốc rất kích ứng với mô nên không được tiêm bắp. Độ an toàn và hiệu quả khi sử dụng đường tiêm qua tủy sống, não thất hoặc màng bụng chưa xác định được. Vancomycin đường uống không hiệu quả đối với nhiễm khuẩn toàn thân. Truyền tĩnh mạch: Thêm 10 mL nước vô khuẩn vào lọ chứa 500 mg hoặc 20 mL vào lọ chứa 1 g bột vancomycin vô khuẩn để được dung dịch chứa 50 mg/mL. Dung dịch này có thể bền vững trong 14 ngày nếu bảo quản trong tủ lạnh. Dung dịch chứa 500 mg (hoặc 1 g) vancomycin phải được pha loãng trong 100 mL (hoặc 200 mL) dung môi, và được truyền tĩnh mạch chậm ít nhất trong 60 phút. Dung dịch vancomycin có thể pha loãng với dung dịch dextrose 5% hoặc natri clorid 0,9%, có thể bền vững 14 ngày nếu để trong tủ lạnh; hoặc với dung dịch tiêm truyền Ringer lactat, hoặc Ringer lactat và dextrose 5%, có thể bền vững trong 96 giờ nếu để tủ lạnh. Cần tránh tiêm tĩnh mạch nhanh và trong khi truyền phải theo dõi chặt chẽ để phát hiện hạ huyết áp nếu xảy ra. Khi không thể truyền tĩnh mạch gián đoạn, có thể truyền liên tục: Cho 1 - 2 gam vancomycin đã pha vào dung dịch dextrose 5% hoặc natri clorid 0,9% vừa đủ để truyền nhỏ giọt trong 24 giờ. Liều dùng  Liều tải Được khuyến cáo ở đối tượng nhiễm khuẩn nặng hoặc đe dọa tính mạng nhằm đẩy nhanh thời gian đạt nồng độ đáy mục tiêu. Các loại nhiễm khuẩn nặng đe dọa tính mạng bao gồm: nhiễm khuẩn huyết, viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn, viêm tủy xương, viêm phổi, viêm khớp nhiễm khuẩn, viêm màng não Liều tải khuyến cáo 25 – 30 mg/kg (cân nặng thực tế), kể cả bệnh nhân béo phì  Liều duy trì 8 . . Người lớn: 15 – 20 mg/kg (cân nặng thực tế) mỗi 8 – 12 giờ và không vượt quá 2g cho một liều. Đánh giá chức năng thận và tính độ thanh thải creatinin (CrCL) để sử dụng tính liều vancomycin trên đối tượng người lớn. Bảng 1.2. Công thức tính CrCL ở người lớn Tính độ thanh thải cretinin - Nếu cân nặng thực tế của bệnh nhân ≤ 130% cân nặng lý tưởng sử dụng công thức Cockcroft-Gault. Nam CrCl = (140 – tuổi) x TBW 72 x SrCr - Nữ CrCl = (140 – tuổi) x TBW 72 SrCr X 0,85 Nếu cân nặng thực tế của bệnh nhân > 130% cân nặng lý tưởng (béo phì) sử dụng công thức Salazar & Corcoran hoặc sử dụng công thức CockcroftGault theo cân nặng điều chỉnh (ABW) (137 - tuổi) x [(0,285 x TBW (kg)) + (12,1 x Chiều cao (m)2)] 51 - SrCr Nữ (146 - tuổi) x [(0.287 x TBW (kg)) + (9,74 x Chiều cao (m)2)] CrCl = 60 - SrCr IBW (kg) = [50 (nam) hoặc 45 (nữ)] + 2,3 x [chiều cao (inches) – 60] Nam CrCl = ABW (kg) = [0.4 x (TBW - IBW)] + IBW Xác định khoảng cách liều dựa trên chức năng thận Độ thanh thải creatinin ≥ 55 mL/phút 30 – 54 mL/phút 20 – 29 mL/phút 10 – 19 mL/phút Khoảng cách liều Mỗi 12 giờ Mỗi 24 giờ Mỗi 36 giờ Mỗi 36 – 48 giờ  Theo dõi điều trị (nồng độ đáy vancomycin) Theo dõi nồng độ đáy vancomycin nên được chỉ định ở những bệnh nhân sử dụng nhiều hơn 3 ngày. Mẫu đo nồng độ đáy được lấy 30 phút trước liều tiếp theo, thường bắt đầu trước liều thứ tư hoặc thứ 5. Nồng độ đáy mục tiêu theo vị trí nhiễm khuẩn của vancomycin được trình bày trong bảng 1.2. 9 . . Bảng 1.3. Chỉ định và khoảng nồng độ đáy mục tiêu của vancomycin Chỉ định Khoảng nồng độ đáy mục tiêu Nhiễm khuẩn da – mô mềm 10-15 mcg/mL Nhiễm khuẩn ổ bụng 10-15 mcg/mL Nhiễm khuẩn tiểu 10-15 mcg/mL Nhiễm khuẩn huyết/ Sốc nhiễm khuẩn huyết 15-20 mcg/mL Viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn 15-20 mcg/mL Viêm tủy xương/ Viêm khớp nhiễm khuẩn 15-20 mcg/mL Viêm phổi 15-20 mcg/mL Viêm màng não 15-20 mcg/mL Cần tăng hoặc giảm liều/ khoảng cách liều vancomycin để đạt nồng độ đáy mục tiêu theo khuyến cáo. TDM vancomycin và theo dõi độc tính trên thận của vancomycin nên được tiếp tục sau khi đạt nồng độ đáy mục tiêu, thực hiện ít nhất là hàng tuần và cần theo dõi chặt chẽ hơn đối với bệnh nhân có nguy cơ chức năng thận không ổn định, có các yếu tố nguy cơ cao độc tính trên thận, lọc máu, béo phì, nhẹ cân, đáp ứng điều trị kém, hoặc bệnh nhân có sự thay đổi thể tích phân bố [4, 29, 32]. 1.1.7. Tác dụng không mong muốn Các tác dụng không mong muốn liên quan đến vancomycin bao gồm: sốt, phát ban, viêm tĩnh mạch, tác dụng phụ trên huyết học, độc tính trên thận, trên tai và các tác dụng phụ liên quan đến tiêm truyền. - Nhiều tác dụng phụ liên quan đến tiêm truyền xảy ra do công thức ban đầu không tinh khiết đã được hạn chế đáng kể nhờ công thức mới. Tiêm truyền nhanh gây hội chứng người đỏ (chóng mặt, giảm huyết áp, ban đỏ, ngứa, sung huyết phát tán) do vancomycin tác động trên tế bào mast gây phóng thích histamin, khắc phục bằng cách tiêm truyền ít nhất 60 phút, dùng trước thuốc kháng histamin. - Viêm tĩnh mạch khi tiêm tĩnh mạch (khoảng 17% bệnh nhân) được khắc phục bằng cách thay đổi chỗ tiêm, tăng khoảng cách giữa các liều. 10 .