Tài liệu đánh giá hiệu quả chẩn đoán phù hoàng điểm đái tháo đường bằng chụp hình màu nổi đáy mắt

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH ***** TRẦN ĐẶNG ĐÌNH KHANG ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ CHẨN ĐOÁN PHÙ HOÀNG ĐIỂM ĐÁI THÁO ĐƯỜNG BẰNG CHỤP HÌNH MÀU NỔI ĐÁY MẮT Chuyên ngành : NHÃN KHOA Mã số : 60 72 01 57 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Hướng dẫn khoa học : PGS.TS. VÕ THỊ HOÀNG LAN TP. HỒ CHÍ MINH – NĂM 2017 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết quả trong nghiên cứu này là hoàn toàn trung thực và chưa từng được công bố trong bất kỳ công trình khác. TP. Hồ Chí Minh, ngày tháng năm 2017 Người thực hiện đề tài TRẦN ĐẶNG ĐÌNH KHANG MỤC LỤC TRANG PHỤ BÌA LỜI CAM ĐOAN Danh mục các chữ viết tắt – thuật ngữ Anh Việt Danh mục các bảng Danh mục các hình – biểu đồ ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................................. 1 MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU ..........................................................................................4 CHƯƠNG 1 ....................................................................................................................5 TỔNG QUAN TÀI LIỆU ..............................................................................................5 1.1. ĐẠI CƯƠNG VÕNG MẠC – HOÀNG ĐIỂM ................................................. 5 1.1.1. Giải phẫu học võng mạc................................................................................5 1.1.2. Giải phẫu vùng hoàng điểm.......................................................................... 5 1.2. PHÙ HOÀNG ĐIỂM ĐÁI THÁO ĐƯỜNG ..................................................... 7 1.2.1. Đại cương ....................................................................................................... 7 1.2.2. Cơ chế bệnh sinh phù hoàng điểm đái tháo đường .................................... 8 1.2.3. Các yếu tố nguy cơ của phù hoàng điểm đái tháo đường ........................10 1.3. CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐÁNH GIÁ PHÙ HOÀNG ĐIỂM ĐTĐ .................12 1.3.1. Phương pháp định tính ...............................................................................12 1.3.2. Phương pháp định lượng ............................................................................14 1.3.3. Đánh giá hàng rào máu – võng mạc ..........................................................15 1.4. CHỤP HÌNH MÀU NỔI ĐÁY MẮT (Stereo Fundus Photography) ...........15 1.4.1. Nguyên lý của hình nổi................................................................................15 1.4.2. Chụp và xem hình nổi .................................................................................18 1.4.3. Chụp hình nổi đáy mắt và Phù hoàng điểm đái tháo đường ..................25 1.5. CHỤP CẮT LỚP CỐ KẾT QUANG HỌC VÕNG MẠC (OCT) .................26 1.5.1. Tổng quan ....................................................................................................26 1.5.2. Nguyên lý hoạt động ....................................................................................27 1.5.3. Cấu trúc mô học bình thường của hoàng điểm trên OCT ......................28 1.5.4. OCT và phù hoàng điểm đái tháo đường ..................................................28 1.6. TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU HIỆN NAY .......................................................31 CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........................33 2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU...........................................................................33 2.1.1. Đối tượng nghiên cứu ..................................................................................33 2.1.2. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân .......................................................................33 2.1.3. Tiêu chuẩn loại trừ ......................................................................................33 2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ....................................................................34 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu .....................................................................................34 2.2.2. Cỡ mẫu .........................................................................................................34 2.2.3. Phương tiện nghiên cứu ..............................................................................35 2.2.4. Các biến số nghiên cứu ...............................................................................36 2.2.5. Quy trình nghiên cứu ..................................................................................41 2.2.6. Xử lý và phân tích số liệu ............................................................................44 2.2.7. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu ..............................................................46 2.2.8. Sai lệch trong nghiên cứu ...........................................................................46 2.2.9. Tiến độ thực hiện .........................................................................................47 CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ...................................................................48 3.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA MẪU NGHIÊN CỨU .........................................49 3.1.1. Đặc điểm dịch tễ ..........................................................................................49 3.2. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG ..................................................................................52 3.2.1. Bệnh lý võng mạc đái tháo đường..............................................................52 3.2.2. Thị lực ...........................................................................................................54 3.2.3. Phù hoàng điểm đái tháo đường trên OCT ..............................................59 3.3. ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ CHẨN ĐOÁN CỦA CHỤP HÌNH MÀU NỔI .....67 3.3.1. Đánh giá hiệu quả chẩn đoán so với OCT ................................................67 3.3.2. So sánh hiệu quả chẩn đoán của kính không tiếp xúc và tiếp xúc..........69 3.3.3. Các yếu tố ảnh hưởng khả năng phát hiện phù hoàng điểm bằng chụp hình màu nổi đáy mắt ...........................................................................................70 CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN ............................................................................................72 4.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA MẪU NGHIÊN CỨU .........................................72 4.1.1. Đặc điểm dịch tễ ..........................................................................................72 4.2. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG ..................................................................................78 4.2.1. Bệnh lý võng mạc đái tháo đường..............................................................78 4.2.2. Thị lực ...........................................................................................................81 4.2.3. Phù hoàng điểm ĐTĐ trên OCT ................................................................82 4.3. ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ CHẨN ĐOÁN PHÙ HOÀNG ĐIỂM ĐTĐ BẰNG CHỤP HÌNH MÀU NỔI ĐÁY MẮT ......................................................................89 4.3.1. Đánh giá khả năng chẩn đoán so với OCT ...............................................89 4.3.2. Các yếu tố ảnh hưởng khả năng phát hiện phù hoàng điểm bằng chụp hình màu nổi đáy mắt ...........................................................................................91 KẾT LUẬN ...................................................................................................................95 KIẾN NGHỊ ..................................................................................................................97 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT – THUẬT NGỮ ANH VIỆT TIẾNG VIỆT BLVMĐTĐ Bệnh lý võng mạc đái tháo đường CHMNĐM Chụp hình màu nổi đáy mắt HĐ Hoàng điểm TL Thị lực VM Võng mạc TIẾNG ANH CME = Cystoid Macular Edema Phù hoàng điểm dạng nang CRT = Central Retinal Thickness Độ dày võng mạc trung tâm CSME= Clinical Significicant Macular Edema Phù hoàng điểm có ý nghĩa lâm sàng DCCT=Diabetes Control Complication Trials Thử nghiệm về kiểm soát và các biến chứng của đái tháo đường DME = Diabetic Macular Edema Phù hoàng điểm đái tháo đường DRS = Diabetic Retinopathy Study Nghiên cứu về BLVMĐTĐ DRT = Diffuse Retinal Thickening Dày võng mạc lan tỏa ETDRS = Early Treatment Diabetic Nghiên cứu điều trị bệnh lý võng mạc đái Retinopathy Study tháo đường sớm OCT = Optical Coherence Tomography Chụp cắt lớp cố kết quang học PHT = Posterior Hyaloid Traction Co kéo màng hyaloid sau SRD = Serous Retinal Detachment Bong thanh dịch võng mạc cảm thụ TRD = Traction Retinal Detachment Bong võng mạc do co kéo VEGF = Vascular Endothelial Growth Factor Yếu tố tăng sinh nội mô mạch máu WESDR = Wisconsin Epidemiologic Study for Nghiên cứu dịch tễ học bệnh lý võng mạc Diabetic Retinopathy đái tháo đường của Wisconsin THUẬT NGỮ ANH-VIỆT Anaglyph Hình nổi phân lọc màu Baseline Đường cơ sở hay khoảng cách cơ sở của máy chụp hình nổi Cross-Eyed Phương pháp nhìn chéo mắt Parallel (Wall-Eyed) Phương pháp nhìn song song Polarized Hình nổi phân cực Pseudoscopic Hiện tượng hiệu ứng nổi bị đảo ngược chiều Side-by-Side Hình nổi dạng song hành (2 ảnh cạnh nhau) Stereoscope = Stereopticon = Stereo Viewer Kính xem hình nổi dạng song hành Virtual Reality = VR Công nghệ thực tế ảo DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 1.1 Tỉ suất hiện mắc của phù hoàng điểm ĐTĐ theo thời gian mắc bệnh 10 Bảng 1.2. Bảng phân độ phù hoàng điểm theo tiêu chuẩn quốc tế (2003) 26 Bảng 2.1. Bảng ước lượng cỡ mẫu theo độ nhạy và độ đặc hiệu 35 Bảng 2.2. Bảng 2 x 2 trong tính độ nhạy và độ đặc hiệu 45 Bảng 3.1. Đặc điểm tuổi của mẫu nghiên cứu 49 Bảng 3.2. Các đặc điểm về tiền sử đái tháo đường của mẫu nghiên cứu 51 Bảng 3.3. Các yếu tố nguy cơ của mẫu nghiên cứu 52 Bảng 3.4. Các giai đoạn BLVMĐTĐ của mẫu nghiên cứu 53 Bảng 3.5. Mức độ xuất tiết cứng của mẫu nghiên cứu 53 Bảng 3.6. Thị lực logMAR trung bình của mẫu nghiên cứu 54 Bảng 3.7. Mức độ giảm thị lực của mẫu nghiên cứu 55 Bảng 3.8. Phân bố thị lực logMAR theo mức độ phù trên OCT 56 Bảng 3.9. Phân bố thị lực logMAR theo giai đoạn BLVMĐTĐ 57 Bảng 3.10. Phân bố thị lực logMAR theo các yếu tố khác 57 Bảng 3.11. Tương quan giữa thị lực logMAR và các yếu tố 58 Bảng 3.12. Các dạng hình thái cơ bản của phù hoàng điểm ĐTĐ trên OCT 59 Bảng 3.13. Các dạng hình thái kết hợp của phù hoàng điểm ĐTĐ trên OCT 60 Bảng 3.14. Độ dày trung bình vùng hoàng điểm 1mm 60 Bảng 3.15. Mức độ phù hoàng điểm theo độ dày trên OCT 61 Bảng 3.16. Độ dày vùng hoàng điểm 1mm theo giai đoạn BLVMĐTĐ 62 Bảng 3.17. Độ dày vùng hoàng điểm 1mm theo mức độ giảm thị lực 63 Bảng 3.18. Độ dày vùng hoàng điểm 1mm theo hình thái phù trên OCT 65 Bảng 3.19. Độ dày vùng hoàng điểm 1mm theo hình thái phù kết hợp trên OCT 66 Bảng 3.20. Tương quan độ dày vùng hoàng điểm 1mm với các yếu tố 67 Bảng 3.21. Chẩn đoán phù hoàng điểm ĐTĐ trên chụp hình màu nổi đáy mắt 68 Bảng 3.22. Chẩn đoán phù hoàng điểm ĐTĐ trên CHMN và OCT 68 Bảng 3.23. Chẩn đoán phù hoàng điểm ĐTĐ bằng kính không tiếp xúc 78D 69 Bảng 3.24. Chẩn đoán phù hoàng điểm ĐTĐ bằng kính tiếp xúc Goldmann 70 Bảng 3.25. Tương quan khả năng chẩn đoán của CHMNĐM với các yếu tố 70 Bảng 3.26. Chẩn đoán phù hoàng điểm ĐTĐ ở bệnh nhân có xuất tiết cứng 71 Bảng 4.1. Đối chiếu về độ tuổi của các nghiên cứu 73 Bảng 4.2. Đối chiếu về thời gian mắc bệnh ĐTĐ của các nghiên cứu 76 Bảng 4.3. Đối chiếu về giai đoạn BLVMĐTĐ của các nghiên cứu 79 Bảng 4.4. Đối chiếu về các dạng hình thái phù trên OCT của các nghiên cứu 83 Bảng 4.5. Đối chiếu về các dạng hình thái phù kết hợp của các nghiên cứu 85 Bảng 4.6. Đối chiếu về độ dày vùng hoàng điểm 1mm của các nghiên cứu 86 Bảng 4.7. Đối chiếu về hệ số tương quan giữa thị lực và độ dày hoàng điểm 87 DANH MỤC CÁC HÌNH – BIỂU ĐỒ Trang Hình 1.1. Các vùng của võng mạc trung tâm 6 Hình 1.2. Phù hoàng điểm có ý nghĩa lâm sàng 7 Hình 1.3. Các loại thị sai 18 Hình 1.4. Máy chụp hình nổi với 2 ống kính (Stereo Camera) 19 Hình 1.5. Hình nổi dạng song hành (Side-by-Side) 21 Hình 1.6. Cách xem hình nổi song hành bằng mắt thường 22 Hình 1.7. Hình nổi phân lọc màu Anaglyph 23 Hình 1.8.Cơ chế lọc ảnh của kính phân lọc màu và kính phân cực 24 Hình 1.9. Các loại kính xem hình nổi song hành (Side-by-side) 24 Hình 1.10. Các cấu trúc mô học bình thường của hoàng điểm trên OCT 28 Hình 2.1.Cách dịch chuyển giữa 2 lần chụp hình nổi vùng HĐ bằng phương pháp chụp nối tiếp 43 Biểu đồ 3.1. Phân bố giới tính của mẫu nghiên cứu 50 Biểu đồ 3.2. Các đặc điểm dịch tễ khác của mẫu nghiên cứu 50 Biểu đồ 3.3. Mối tương quan giữa thị lực logMAR và độ dày hoàng điểm 64 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Đái tháo đường (ĐTĐ) là bệnh rối loạn chuyển hóa glucid mạn tính, có tính chất xã hội và là một trong ba bệnh không lây nhiễm có tốc độ phát triển nhanh nhất gồm ung thư, tim mạch, đái tháo đường [5] [6] [14] [20]. Theo số liệu của WHO công bố trên Lancet năm 2016, tổng số người bị đái tháo đường tăng từ 108 triệu người (năm 1980) lên 366 triệu người (năm 2011) [46] và tính đến năm 2014 đã đạt mốc 422 triệu người trên toàn thế giới [85]. Tính riêng ở Việt Nam, theo ước tính năm 2010 có 4,5 triệu người mắc bệnh đái tháo đường, chiếm tỉ lệ 5,7% [7]. Đái tháo đường không chỉ ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống bệnh nhân mà còn có nhiều biến chứng lên các cơ quan khác nhau, trong đó mắt là một trong những cơ quan bị ảnh hưởng nhiều nhất : điển hình là biến chứng bệnh lý võng mạc đái tháo đường (BLVMĐTĐ) [5] [14] . Khoảng một nửa bệnh nhân ĐTĐ sẽ xuất hiện BLVMĐTĐ sau 57 năm và sau 20 năm có thể lên đến 100%. Đây là một trong những nguyên nhân gây giảm thị lực và mù lòa hàng đầu ở cả các nước phát triển cũng như đang phát triển [105]. Theo nghiên cứu mới nhất của Bệnh Viện Mắt Trung Ương năm 2012 trên 1987 bệnh nhân ĐTĐ tại 11 tỉnh thành phố Việt Nam, tỉ lệ mắc BLVMĐTĐ chiếm đến 19,8% [4]. Nhiều nghiên cứu đã cho thấy nhóm bệnh lý hoàng điểm, cụ thể là phù hoàng điểm ĐTĐ (DME) là nguyên nhân gây giảm và mất thị lực chủ yếu ở bệnh nhân BLVMĐTĐ [39] [56] [76] . Tỉ suất hiện mắc phù hoàng điểm ĐTĐ thay đổi tùy theo dân tộc, thời gian và loại ĐTĐ [55]. Khoảng 20% bệnh nhân ĐTĐ type 1 và 25% type 2 bị phù hoàng điểm ĐTĐ [75]. Báo cáo của Bệnh viện Mắt Trung Ương năm 2012 cho thấy phù hoàng điểm ĐTĐ chiếm tỉ lệ 24% trong nhóm BLVMĐTĐ [4]. Tỉ lệ mắc phù hoàng điểm ĐTĐ có thể tăng từ 0% đến 3% ở những bệnh nhân mới phát hiện đái tháo đường, lên 13,9% - 25,4% đối với thời gian trên 10 năm và có thể lên đến 28% - 29% ở những bệnh nhân mắc ĐTĐ ≥ 20 năm [69] . Mặc dù cơ chế bệnh sinh của phù hoàng điểm ĐTĐ 2 đến nay vẫn chưa được hiểu biết hết một cách rõ ràng, nhưng đã có nhiều nghiên cứu trong và ngoài nước cho thấy hiệu quả tích cực trong điều trị như : Laser quang đông võng mạc lưới/khu trú [2] [21], sử dụng corticosteroids tiêm cạnh nhãn cầu, tiêm nội nhãn [8] . Đặc biệt phải kể đến vai trò quan trọng của các phương pháp tiêm chất kháng yếu tố tăng sinh nội mô mạch máu (VEGF) như : Pegaptanib (Macugen) [80] , Ranibizumab (Lucentis) [12], Bevacizumab (Avastin) [3], Aflibercept (Eylea) hay kết hợp Laser quang đông và tiêm anti-VEGF [24]. Hiện tại, ở nhiều tuyến bệnh viện cơ sở chỉ khám và phân loại BLVMĐTĐ ở giai đoạn tăng sinh hay không tăng sinh, mà không chú trọng đến tầm soát phù hoàng điểm ĐTĐ. Xét ở bối cảnh y học và xã hội hiện nay, việc chỉ phân loại giai đoạn BLVMĐTĐ thực sự không còn nhiều ý nghĩa. Thực tế, đã có nhiều y văn và nghiên cứu chứng minh việc xuất hiện phù hoàng điểm ĐTĐ có thể xảy ra ở bất cứ giai đoạn nào của tiến trình BLVMĐTĐ, kể cả ở những bệnh nhân chưa có BLVMĐTĐ [16] [109]. Chính vì vậy, việc phát hiện, chẩn đoán sớm phù hoàng điểm ĐTĐ, đặc biệt ở các tuyến cơ sở là cần thiết hơn và mang ý nghĩa thiết thực trong việc giúp bảo toàn, cải thiện thị lực ở bệnh nhân BLVMĐTĐ nói riêng và bệnh nhân ĐTĐ nói chung. Có nhiều phương pháp để đánh giá và chẩn đoán phù hoàng điểm ĐTĐ. Trong đó hiện tại, tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán và chỉ định tiêm anti-VEGF là chụp cắt lớp cố kết quang học (OCT). Mặc dù là phương pháp định lượng chính xác, thế nhưng hiện tại giá thành lại cao, không thích hợp trong việc tầm soát cho những bệnh nhân ĐTĐ, cũng như ở nhiều tuyến cơ sở, địa phương không có điều kiện trang bị máy chụp OCT. Ở các tuyến cơ sở, thường chỉ được trang bị đèn soi đáy mắt trực tiếp, sinh hiển vi khám mắt với kính Volk hoặc máy chụp hình màu đáy mắt (không hình nổi). Các phương pháp này có một hạn chế là phụ thuộc nhiều vào kinh nghiệm và kĩ năng người khám. Chính vì thế mang tính chủ quan khá cao, nên khó khăn trong việc chẩn đoán cũng như hội chẩn đa trung tâm từ xa. Thiết nghĩ cần có phương pháp cận lâm sàng để đánh giá chẩn đoán phù hoàng điểm ĐTĐ ít chủ quan hơn, đặc biệt là phải thuận tiện trong việc lưu trữ 3 để khi cần có thể hội chẩn từ xa với các tuyến trên và chuyên gia. Chụp hình màu nổi đáy mắt (Stereo Fundus Photography) có thể đáp ứng được các tiêu chí đó. Mặc dù ra đời đã khá lâu, không phải phương pháp mới, thậm chí trước đây là đã từng là tiêu chuẩn vàng trong đánh giá phù hoàng điểm ĐTĐ theo ETDRS. Thế nhưng vài năm gần đây với sự phát triển của các công nghệ 3D, kính thực tế ảo VR (Virtual Reality) cùng các thiết bị hỗ trợ, chụp hình màu nổi đáy mắt có thể được sử dụng nhằm mang lại hiệu quả tích cực. Gần đây nhiều nghiên cứu về việc ứng dụng hình nổi và thị giác nổi vào các nhiều lĩnh vực y khoa để chẩn đoán, đào tạo và thực hành phẫu thuật [79] [82] [93] [99] ; chẩn đoán trong nhãn khoa [58], đặc biệt là xây dựng hệ thống Nhãn khoa từ xa (Teleophthalmology) [34] . Năm 2016, một nghiên cứu trong 6 năm ở Canada về hiệu quả kinh tế của việc ứng dụng hệ thống Nhãn khoa từ xa vào tầm soát BLVMĐTĐ : Nhãn khoa từ xa giúp giảm $1007 chi phí mỗi lần khám của bệnh nhân so với phương thức khám chính thống [92] . Trên thế giới đã có những nghiên cứu đánh giá sự tương đồng giữa chụp hình màu nổi đáy mắt so với tiêu chuẩn vàng OCT [41] , nhưng ở Việt Nam chưa có bất cứ công trình nghiên cứu chuyên sâu nào về phương pháp này cũng như chưa thực sự hiểu rõ về giá trị, cách thức xây dựng hình nổi và ứng dụng của nó. Sự hiểu biết độ tương đồng về khả năng chẩn đoán phù hoàng điểm ĐTĐ giữa chụp hình màu nổi đáy mắt so với OCT sẽ giúp cho việc củng cố trong chẩn đoán phù hoàng điểm ĐTĐ tại các tuyến cơ sở. Từ đó giúp cho việc tầm soát phù hoàng điểm ĐTĐ sớm để điều trị sớm hơn, hiệu quả hơn, cũng như tiến tới xây dựng hệ thống Nhãn khoa từ xa để mang lại hiệu quả kinh tế, xã hội. Dựa trên bối cảnh này, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài nghiên cứu “Đánh giá hiệu quả chẩn đoán phù hoàng điểm đái tháo đường bằng chụp hình màu nổi đáy mắt”. 4 MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 1. Mô tả đặc điểm bệnh nhân phù hoàng điểm đái tháo đường của mẫu nghiên cứu và các mối tương quan của thị lực và độ dày vùng hoàng điểm. 2. Đánh giá khả năng phát hiện phù hoàng điểm đái tháo đường bằng chụp hình màu nổi đáy mắt và các yếu tố ảnh hưởng khả năng phát hiện phù hoàng điểm. 5 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. ĐẠI CƯƠNG VÕNG MẠC – HOÀNG ĐIỂM 1.1.1. Giải phẫu học võng mạc Võng mạc là một lớp màng mỏng, trong suốt, đi từ miệng thắt tới gai thị, và bám chắc nhất tại 2 nơi này [22]. Võng mạc dày nhất ở bờ vùng hoàng điểm 550µm và ở gần gai thị 560µm và mỏng dần về phía ngoại biên, ở xích đạo võng mạc dày 180µm và ở miệng thắt 130µm. Tại chính giữa hoàng điểm, võng mạc dày 130µm [63]. Về vi thể, võng mạc được chia thành 10 lớp rõ rệt, đánh số từ 1-10 từ ngoài vào trong như sau [22] [18]: - Lớp biểu mô sắc tố. - Lớp tế bào cảm thụ quang. - Màng giới hạn ngoài. - Lớp nhân ngoài. - Lớp rối ngoài. - Lớp nhân trong. - Lớp rối trong. - Lớp tế bào hạch. - Lớp sợi thần kinh. - Màng giới hạn trong. 1.1.2. Giải phẫu vùng hoàng điểm Võng mạc trung tâm (Central posterior retina) : nằm ở cực sau đáy mắt, về phía thái dương của gai thị và giữa 2 cung mạch máu thái dương trên và dưới, có đường 6 kính 5,5 – 6mm, tương ứng với 150 thị trường Trên mô học, vùng võng mạc trung tâm khác những vùng võng mạc khác ở chỗ nó có từ 2 lớp tế bào hạch trở lên [63] [64] [104]. Hoàng điểm (Fovea) : nằm ở giữa vùng võng mạc trung tâm, cách vùng trung tâm gai thị 4mm về phía thái dương và nằm dưới kinh tuyến ngang 0,8mm. Hoàng điểm có đường kính 1,5 – 1,85mm (tương đương khoảng 1 đường kính gai), tương ứng với 50 thị trường và độ dày trung bình khoảng 250 µm . Trong hoàng điểm có vùng vô mạch trung tâm với đường kính khoảng 250-600 µm [37] [63] [64] . Hình 1.1 : Các vùng của võng mạc trung tâm – Nguồn : Yanoff and Duker Ophthalmology[63] Lõm trung tâm (Foveola) : ở giữa hoàng điểm, có đường kính 0,35mm, tương ứng với 10 thị trường và có độ dày trung bình 130 - 150 µm. Trong vùng này không có lớp sợi thần kinh, lớp tế bào hạch, lớp nhân trong, lớp rối trong, mạch máu và tế bào cảm thụ quang toàn là tế bào nón. Mỗi tế bào nón tương ứng với một tế bào hạch và một sợi thần kinh nên đây là vùng cho thị lực cao nhất [37] [63]. Vùng cạnh hoàng điểm (Parafoveal) : rộng 0,5mm và tính cả vùng hoàng điểm thì có đường kính 2,5mm. Đây là vùng dày nhất của võng mạc do lớp tế bào hạch và lớp nhân trong bị đẩy dạt ra khỏi hoàng điểm. Lớp nhân trong có thể dày đến 12 hàng tế bào và lớp tế bào hạch 10 hàng tế bào. Lớp rối ngoài Henle cũng khá dày, bao gồm sợi trục của tế bào nón và tế bào que [37, 59] [63]. 7 Vùng chu biên hoàng điểm (Perifoveal) : rộng 1,5mm và giới hạn ngoài chấm dứt khi lớp tế bào hạch giảm xuống chỉ còn 1 lớp tế bào như tất cả các vùng khác của võng mạc [37] [63]. 1.2. PHÙ HOÀNG ĐIỂM ĐÁI THÁO ĐƯỜNG 1.2.1. Đại cương Theo ETDRS [51], phù hoàng điểm ĐTĐ được định nghĩa là : Sự dày võng mạc hoặc sự xuất hiện của xuất tiết cứng ở vùng trung tâm hoàng điểm có kích thước ≥ 1 đường kính đĩa thị, lượng giá tốt nhất là khám bằng sinh hiển vi sử dụng kính tiếp xúc sau dãn đồng tử. Ngoài ra, trong nghiên cứu ETDRS còn sử dụng thuật ngữ Phù hoàng điểm có ý nghĩa lâm sàng (Clinically significant macular edema) để đánh giá mức độ nặng của phù hoàng điểm và chỉ định điều trị laser quang đông khu trú [51]. Phù hoàng điểm đái tháo đường được gọi là có ý nghĩa lâm sàng khi thỏa 1 trong 3 tiêu chuẩn sau [51]: - Dày võng mạc trong vòng 500µm tính từ trung tâm của hoàng điểm. - Xuất tiết cứng trong vòng 500µm tính từ trung tâm của hoàng điểm kèm theo dày võng mạc vùng lân cận. - Có một hoặc nhiều vùng dày võng mạc có diện tích ≥ 1 đường kính đĩa thị và nằm cách trung tâm của hoàng điểm dưới 1 đường kính đĩa thị. Hình 1.2 : Phù hoàng điểm có ý nghĩa lâm sàng (CSME) (Nguồn ETDRS [51]) 8 1.2.2. Cơ chế bệnh sinh phù hoàng điểm đái tháo đường Phù hoàng điểm là do sự tích tụ dịch ngoại bào ở lớp rối ngoài Henle và lớp nhân trong của võng mạc. Về mặt cơ chế bệnh sinh có rất nhiều yếu tố ảnh hưởng gây phù hoàng điểm [27] [35] [86]. 1.2.2.1. Sự phá vỡ hàng rào máu - võng mạc Đây chính là cơ chế bệnh sinh quan trọng nhất trong phù hoàng điểm ĐTĐ [33, 54, 86] . Tình trạng tăng đường huyết và diacylglycerol mạn tính dẫn đến sự hình thành các gốc tự do, kích hoạt các Protein kinase C (PKC), tích tụ các chất AGEs (Advanced Glycation End Products) và chất gây viêm như VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor)… các chất này làm phá vỡ hàng rào máu - võng mạc [86]. Về mặt sinh lý bệnh, biến đổi sớm nhất trong BLVMĐTĐ là sự mất chu bào (pericyte) của mao mạch võng mạc làm cho thành mao mạch yếu đi. Tại những vị trí này sẽ hình thành nên những vi phình mạch. Tình trạng tăng tính thấm thành mạch dẫn đến sự thoát mạch các chất có phân tử lớn vào trong các lớp của võng mạc gây phù võng mạc khu trú. Phù võng mạc khu trú mạn tính dẫn đến lắng đọng các xuất tiết cứng ở vùng nối giữa võng mạc bình thường và võng mạc phù [26] [40]. Biến đổi kế tiếp bao gồm tăng sinh nội mô của mao mạch và dày màng đáy làm cho mao mạch có thể bị tắc nghẽn do huyết khối. Hậu quả là có những vùng bị thiếu máu do tắc mao mạch. Sau đó sẽ có hiện tượng bù trừ bằng cách dãn mao mạch và tăng lưu lượng máu đến các vùng xung quanh đó. Các mao mạch dãn nở sẽ cho thoát mạch các chất mucopolysaccharide và lipo protein gây phù võng mạc lan tỏa [26] [40]. Hàng rào máu – võng mạc bị phá vỡ phần lớn là do tổn thương khớp nối chặt (tight junction) giữa các tế bào nội mô mạch máu hay cũng có thể do sự tạo lỗ (fenestration) của tế bào chất của tế bào nội mô hay sự tăng vận chuyển bằng cơ chế không bào. Mặt khác, tế bào Muller bị tổn thương cũng ảnh hưởng tới sự toàn vẹn của hàng rào máu – võng mạc [86] [89]. 9 1.2.2.2. Vai trò của các chất chuyển hóa Yếu tố tăng sinh nội mô mạch máu (VEGF) : Tình trạng thiếu oxy máu và tăng đường huyết kéo dài sẽ kích thích sự gia tăng sản xuất VEGF bởi tế bào nội mô, tế bào biểu mô sắc tố, tế bào Muller, tế bào đệm, các neuron… VEGF là một tiền chất gây viêm, có khả năng hóa hướng động và gây kết dính tế bào. Từ đó dẫn đến hàng loạt các hậu quả như : quá trình viêm gây tổn thương tế bào nội mô, kết dính tế bào gây tắc mạch làm nặng thêm tình trạng thiếu oxy máu của võng mạc, kích thích hình thành tân mạch [54] [86] . VEGF cũng làm giảm chức năng occludin, một thành phần của khớp nối chặt liên bào của các tế bào nội mô. Tế bào Muller là nguồn VEGF quan trọng nhất của võ võng mạc do tỉ lệ thủy phân glucoza cao. Trong các loại VEGF, các nhà nghiên cứu nhận thấy VEGF-A đặc biệt là đồng vận VEGF-165 là yếu tố quan trọng nhất trong sinh bệnh học phù hoàng điểm ĐTĐ[54] [86]. Các cytokine khác [54] [86]: như yếu tố tăng sinh giống insulin IGF-1 (Insulinelike Growth Factor-1), Interleukin-6 (IL-6) và PKC cũng thúc đẩy gia tăng VEGF và phá vỡ hàng rào máu - võng mạc. IGF-1 làm tăng VEGF trong tế bào biểu mô sắc tố. Ngoài ra, PKC còn gây co mạch làm giảm lưu lượng máu đến võng mạc[96]. 1.2.2.3. Vai trò của dịch kính Vai trò của dịch kính trong phù hoàng điểm ngày càng được chú ý tìm hiểu. Sự tăng đường huyết kéo dài dẫn đến tích tụ chất AGEs trong lớp vỏ dịch kính, đặt biệt ở màng hyaloid sau. Chính các chất AGEs này tạo nên cầu nối bất thường giữa các sợi collagen của dịch kính do sự gắn đường vào protein (glycation), làm cho liên kết giữa màng hyaloid sau và màng ngăn trong ở vùng hoàng điểm chặt hơn. Do đó khi dịch kính bị tác động sẽ kéo theo thay đổi của vùng hoàng điểm. Sự phá vỡ hàng rào máu – võng mạc làm gia tăng nồng độ các chất gây thoát mạch và các chất hóa hướng động ở dịch kính sau gây nên sự di chuyển tế bào về màng 10 hyaloid sau. Các tế bào này co kéo hoàng điểm và có thể gây phù hoàng điểm, thậm chí có thể gây “bong hoàng điểm” thấp [42] [86]. 1.2.3. Các yếu tố nguy cơ của phù hoàng điểm đái tháo đường 1.2.3.1. Thời gian mắc bệnh ĐTĐ Thời gian mắc bệnh ĐTĐ đã được chứng minh là một trong các yếu tố nguy cơ quan trọng nhất của phù hoàng điểm ĐTĐ. Thời gian mắc bệnh càng dài thì nguy cơ phù hoàng điểm càng cao. Trong nghiên cứu WESDR, tỉ lệ phù hoàng điểm tăng từ 3% lên 28% tương ứng với khi bệnh nhân mắc bệnh dưới 5 năm và trên 20 năm [69]. Bảng 1.1 Tỉ suất hiện mắc của phù hoàng điểm đái tháo đường theo thời gian mắc bệnh (Nguồn [74]) ĐTĐ type 1 (n=919) ĐTĐ type 2 (n=1121) ĐTĐ dưới 5 năm ĐTĐ trên 20 năm ĐTĐ dưới 5 năm ĐTĐ trên 20 năm 0% 29% 3% 28% 1.2.3.2. Kiểm soát đường huyết Tăng đường huyết kéo dài làm tăng tỉ lệ phù hoàng điểm, và đây là một yếu tố nguy cơ độc lập với thời gian mắc bệnh và độ nặng của BLVMĐTĐ [70] [72] [73]. Trong các nghiên cứu WESDR của Klein thì tỉ lệ phù hoàng điểm sau 15 năm đối với bệnh nhân ĐTĐ khởi phát muộn tăng từ 18,1% ở nhóm bệnh nhân có HbA1C từ 6,8 – 9,7% lên đến 36,4% ở nhóm bệnh nhân có HbA1C từ 13,2 – 19,2% [69]. Nghiên cứu năm 1999 của Klein cho thấy nguy cơ tương đối của phù hoàng điểm là 1,44 mỗi khi HbA1c tăng lên 1% [74]. Theo nhóm nghiên cứu DCCT (1995), nếu điều trị tích cực đưa đường huyết trở về bình thường thì tỉ lệ phù hoàng điểm giảm 23% [48]. 1.2.3.3. Tăng huyết áp Tăng huyết áp cũng làm tăng đáng kể tỉ lệ mới mắc phù hoàng điểm ĐTĐ. Tăng huyết áp tâm thu làm tăng nguy cơ tương đối của phù hoàng điểm từ 3 tới 5 lần ở bệnh