Tài liệu Đánh giá đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, tỉ lệ pd l1 và egfr trong ung thư phổi không tế bào nhỏ

. BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH ******* NGUYỄN LÊ NGỌC PHƢƠNG ĐÁNH GIÁ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG, TỈ LỆ PD-L1 VÀ EGFR TRONG UNG THƢ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ Chuyên ngành: NỘI – HÔ HẤP Mã số: CK 62 72 20 05 LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: TS. LÊ THƢỢNG VŨ THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2020 . . LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu và kết quả nêu trong luận văn là hoàn toàn trung thực chƣa từng đƣợc công bố trong bất kỳ công trình nào khác. Tác giả Nguyễn Lê Ngọc Phƣơng . . MỤC LỤC Trang Lời cam đoan Mục lục Danh mục các từ viết tắt và đối chiếu thuật ngữ Anh - Việt Danh mục bảng Danh mục biểu đồ Danh mục hình MỞ ĐẦU .......................................................................................................... 1 MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU ........................................................................... 4 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU........................................................ 5 1.1. Dịch tễ học ung thƣ phổi ............................................................................ 5 1.2. Chẩn đoán ung thƣ phổi ............................................................................. 6 1.3. Các công trình nghiên cứu liên quan ....................................................... 27 CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU......... 32 2.1. Đối tƣợng nghiên cứu............................................................................... 32 2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu.......................................................................... 32 2.3. Quy trình lấy mẫu..................................................................................... 33 2.4. Liệt kê và định nghĩa biến số nghiên cứu ................................................ 34 2.5. Phân tích số liệu ....................................................................................... 46 2.6. Vấn đề y đức ............................................................................................ 46 CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ................................................... 48 3.1. Đặc điểm về dân số học ........................................................................... 48 3.2. Đặc điểm lâm sàng của nhóm nghiên cứu ............................................... 49 3.3. Các phƣơng pháp lấy mẫu bệnh phẩm làm giải phẫu bệnh ..................... 55 . . 3.4. Đặc điểm mô bệnh học và giai đoạn UTP KTBN ................................... 56 3.5. Đặc điểm di căn xa của nhóm nghiên cứu ............................................... 58 3.6. Đột biến gen EGFR .................................................................................. 58 3.7. PD-L1 TPS ............................................................................................... 62 CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN ............................................................................ 68 4.1. Đặc điểm về dân số học của nhóm nghiên cứu ........................................ 68 4.2. Đặc điểm lâm sàng ................................................................................... 71 4.3. Đặc tính khối u ......................................................................................... 73 4.4. Các phƣơng pháp lấy mẫu bệnh phẩm làm giải phẫu bệnh ..................... 74 4.5. Đặc điểm giải phẫu bệnh .......................................................................... 76 4.6. Tình trạng di căn xa.................................................................................. 77 4.7. Đột biến gen EGFR .................................................................................. 78 4.8. PD-L1 TPS ............................................................................................... 84 KẾT LUẬN .................................................................................................... 87 HẠN CHẾ CỦA NGHIÊN CỨU ................................................................. 89 KIẾN NGHỊ ................................................................................................... 90 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC . . DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT VÀ ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ ANH - VIỆT TIẾNG VIỆT DMP : Dịch màng phổi HTL : Hút thuốc lá NSPQ : Nội soi phế quản TDMP : Tràn dịch màng phổi UTBMTB : Ung thƣ biểu mô tế bào UTBMTBT : Ung thƣ biểu mô tế bào tuyến UTP KTBN : Ung thƣ phổi không tế bào nhỏ UTP TBN : Ung thƣ phổi tế bào nhỏ UTP : Ung thƣ phổi TIẾNG ANH AJCC : American Joint Committee on Cancer (Ủy ban nghiên cứu Ung thư của Mỹ) ALK : Analplastic lymphoma kinase CT scan : Computer Tomography Scanner (Chụp cắt lớp điện toán) EGFR : Epidermal Growth Factor Receptor (Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì) EGFR-TKI : Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor (Thuốc ức chế Tyrosine Kinase của thụ thể tăng trưởng biểu bì) T : Tumor (Khối u) M : Metastasis (Di căn) N : Node (Hạch) . . PCR : Polymerase Chain Reaction (Phản ứng chuỗi trùng hợp) ARM-PCR : Amplification Refractory Mutation System (Hệ thống khuếch đại đột biến bằng nhiệt) PD-1 : Programmed Cell Death Protein 1 (Protein chết tế bào chương trình) PD-L1 : Programmed death-ligand 1 (Phối tử chết tế bào chương trình) PFS : Progression Free Survival (Thời gian sống không tiến triển bệnh) OS : Overall Survival (Thời gian sống còn toàn bộ) RNA : Ribonucleic acid TBNA : Transbronchial Needle Aspiration (Chọc hút xuyên phế quản bằng kim) TPS : Tumor proportion score (Tỉ lệ tế bào bướu có biểu hiện PD-L1 ở màng tế bào một phần hoặc toàn phần) UICC : Union International Control Cancer (Liên hiệp Quốc tế chống Ung Thư) . . DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1: Các kỹ thuật phát hiện đột biến gen EGFR .................................... 19 Bảng 1.2: Biểu lộ PD-L1 trong các loại ung thƣ ............................................ 22 Bảng 1.3. Phân loại TNM 8th edition ............................................................. 25 Bảng 2.1. Đánh giá theo chuẩn WHO dành riêng cho ngƣời Châu Á ............ 37 Bảng 2.2: Các xét nghiệm hóa mô miễn dịch đánh giá biểu lộ PD-L1 .......... 45 Bảng 3.1. Đặc điểm về cân nặng, chiều cao, BMI .......................................... 49 Bảng 3.2. Phân bố tiền căn hút thuốc lá theo giới tính ................................... 51 Bảng 3.3. Triệu chứng lâm sàng thƣờng gặp .................................................. 52 Bảng 3.4: Vị trí khối u..................................................................................... 54 Bảng 3.5. Phƣơng pháp lấy mẫu bệnh phẩm làm giải phẫu bệnh ................... 55 Bảng 3.6. Tỉ lệ dƣơng tính trong các phƣơng pháp lấy mẫu bệnh phẩm làm giải phẫu bệnh ................................................................................................. 55 Bảng 3.7. Tỉ lệ các giai đoạn UTP .................................................................. 56 Bảng 3.8. Liên quan mô bệnh học với giới tính.............................................. 57 Bảng 3.9: Liên quan mô bệnh học với HTL ................................................... 57 Bảng 3.10: Phân bố đột biến gen EGFR theo giới tính .................................. 59 Bảng 3.11. Đột biến gen EGFR theo nhóm tuổi ............................................. 59 Bảng 3.12: Mối liên quan giữa đột biến gen EGFR và HTL .......................... 60 Bảng 3.13. Mối liên quan giữa đột biến gen EGFR và mô bệnh học ............. 60 Bảng 3.14. Tỉ lệ phân bố đột biến PD-L1 ....................................................... 63 Bảng 3.15. Biểu lộ PD-L1 liên quan với nhóm tuổi ....................................... 64 Bảng 3.16: Biểu lộ PD-L1 liên quan với giới tính .......................................... 64 Bảng 3.17: Mối liên quan giữa PD-L1 và thuốc lá ......................................... 65 Bảng 3.18: Biểu lộ PD-L1 liên quan với mô bệnh học .................................. 65 . . Bảng 3.19: Mối liên quan PD-L1 ≥ 50% ở bệnh nhân UTP KTBN có đột biến EGFR ............................................................................................................... 66 Bảng 3.20: Mối liên quan PD-L1 ≥ 1% ở bệnh nhân UTP KTBN có đột biến EGFR ............................................................................................................... 66 Bảng 3.21: Biểu hiện PD-L1 ≥ 50% liên quan với mô bệnh học ................... 67 Bảng 4.1: So sánh về tuổi trung bình bệnh nhân với nghiên cứu khác........... 68 Bảng 4.2: So sánh tỉ lệ giới tính với các nghiên cứu khác .............................. 69 Bảng 4.3: So sánh tỉ lệ hút thuốc lá với các nghiên cứu khác ........................ 70 Bảng 4.4: Lý do khám bệnh ............................................................................ 71 Bảng 4.5. Các triệu chứng lâm sàng thƣờng gặp ............................................ 72 Bảng 4.6. Giai đoạn ung thƣ phổi so với tác giả khác .................................... 73 Bảng 4.7. Phân bố vị trí khối u ....................................................................... 73 Bảng 4.8. So sánh kích thƣớc khối u với tác giả khác .................................... 74 Bảng 4.9. So sánh sinh thiết xuyên ngực với các tác giả khác ....................... 75 Bảng 4.10. Đặc điểm giải phẫu bệnh so với tác giả khác ............................... 76 Bảng 4.11. Liên quan mô bệnh học với hút thuốc lá: ..................................... 77 Bảng 4.12. So sánh tình trạng di căn với tác giả khác .................................... 77 Bảng 4.13. Tỉ lệ đột biến gen EGFR ............................................................... 78 Bảng 4.14. So sánh liên quan đột biến EGFR với giới tính ............................ 80 Bảng 4.15. So sánh liên quan đột biến EGFR với nhóm tuổi ......................... 81 Bảng 4.16. So sánh liên quan đột biến gen EGFR với HTL ........................... 81 Bảng 4.17. So sánh vị trí đột biến EGFR của nghiên cứu chúng tôi với các nghiên cứu khác .............................................................................................. 82 Bảng 4.18. Phối hợp các loại đột biến ............................................................ 83 Bảng 4.19. Biểu lộ PD-L1 ............................................................................... 84 Bảng 4.20. Mối liên quan giữa PD-L1 với giới tính ....................................... 84 Bảng 4.21. So sánh đột biến PD-L1 dƣơng tính mạnh với tác giả khác ......... 85 . . DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1. Phân bố theo giới tính ................................................................. 48 Biểu đồ 3.2. Phân bố theo nhóm tuổi .............................................................. 49 Biểu đồ 3.3. Thể trạng tính theo BMI ............................................................. 50 Biểu đồ 3.4: Tỉ lệ hút thuốc lá ......................................................................... 50 Biểu đồ 3.5: Lý do nhập viện .......................................................................... 51 Biểu đồ 3.6: Kích thƣớc khối u ....................................................................... 53 Biểu đồ 3.7: Kết quả nội soi phế quản ............................................................ 54 Biểu đồ 3.8. Tỉ lệ các loại mô bệnh học.......................................................... 56 Biểu đồ 3.9. Tỉ lệ các loại di căn xa ................................................................ 58 Biểu đồ 3.10: Tỉ lệ đột biến gen EGFR........................................................... 58 Biểu đồ 3.11: Tỉ lệ các loại đột biến gen EGFR phối hợp .............................. 61 Biểu đồ 3.12: Tỉ lệ các loại đột biến gen EGFR ............................................. 62 Biểu đồ 3.13: Tần suất PD-L1TPS.................................................................. 62 Biểu đồ 3.14. Tỉ lệ phân bố đột biến PD-L1 ................................................... 63 . . DANH MỤC HÌNH Hình 1.1. Tỉ lệ phần trăm ung thƣ mắc mới và tỉ lệ tử vong do ung thƣ trên toàn thế giới năm 2018 ...................................................................................... 5 Hình 1.2. Hình ảnh ung thƣ biểu mô tế bào tuyến .......................................... 12 Hình 1.3. Ung thƣ biểu mô tế bào gai ............................................................. 13 Hình 1.4. Hình ảnh ung thƣ biểu mô tế bào lớn.............................................. 14 Hình 1.5. Gia đình thụ thể HER ...................................................................... 16 Hình 1.6. Các loại đột biến gen EGFR ........................................................... 17 Hình 1.7: Thụ thể điểm kiểm soát miễn dịch .................................................. 21 Hình 2.1: Phát hiện PD-L1 bởi hóa mô miễn dịch.......................................... 44 Hình 2.2: Giá trị PD-L1 khi nhuộm hóa mô miễn dịch .................................. 44 . . 1 MỞ ĐẦU Ung thƣ phổi (UTP) là một trong những bệnh lý ác tính thƣờng gặp. Theo Hiệp Hội Ung thƣ Mỹ có khoảng 1.806.590 ca ung thƣ mới năm 2020. Tần suất mắc UTP đứng hàng thứ hai ở nam (13%) và nữ (13%) [112]. Theo GLOBOCAN, tại Việt Nam UTP đứng hàng thứ hai ở nam, hàng thứ ba ở nữ giới và đứng hàng thứ hai ở cả hai giới nam và nữ [126]. Trong các trƣờng hợp UTP, ung thƣ phổi không tế bào nhỏ (UTP KTBN) chiếm khoảng 80%85% [35]. Đa phần UTP thƣờng phát hiện ở giai đoạn trễ. UTP giai đoạn tiến xa tại chỗ và UTP giai đoạn tiến xa chiếm hầu hết các bệnh nhân ung thƣ mới mắc.UTP có tiên lƣợng xấu do đến trễ ở giai đoạn bệnh tiến triển quá chỉ định phẫu thuật và bắt buộc phải điều trị toàn thân. Tỉ lệ sống 5 năm UTP KTBN giai đoạn IIIA là khoảng 36%, giai đoạn IIIB khoảng 26%, giai đoạn IIIC là 13%, giai đoạn IVA là khoảng 10%, và giai đoạn IVB là dƣới 1% [129]. Trƣớc đây UTP đƣợc xem có một điều trị duy nhất là hóa trị cho hầu hết tất cả các bệnh nhân. Mặc dù có những tiến bộ trong điều trị, đa phần bệnh nhân UTP không đáp ứng điều trị toàn thân. Hóa trị có tỉ lệ đáp ứng thấp và tác dụng phụ cao. Năm 2004, Lynch và Paez cùng cộng sự đã báo cáo phát hiện đột biến gen EGFR trong UTP nên việc điều trị UTP có nhiều tiến bộ [118]. Cá thể hóa trong việc điều trị bệnh nhân UTP đƣợc xem là chuẩn mực. Các bệnh nhân sau sinh thiết chẩn đoán xác định ung thƣ sẽ đƣợc làm các dấu ấn xét nghiệm để xác định các biến đổi di truyền học. Năm 2009 Tony S.Mok với nghiên cứu IPASS đặt viên đá đầu tiên cho liệu pháp nhắm trúng đích [87]. Tiến bộ gần đây trong điều trị nhắm trúng đích đã dẫn đến sự thay đổi mô hình chính trong điều trị UTP KTBN giai đoạn tiến xa. Các bệnh nhân UTP KTBN có đột biến gen EGFR sẽ đƣợc điều trị nhắm trúng đích. Các loại thuốc nhắm trúng đích nhƣ erlotinib và gefitinib cải thiện rất nhiều kết quả . . 2 lâm sàng của bệnh nhân UTP KTBN có đột biến gen EGFR.Tần suất đột biến gen EGFR trong UTP thay đổi. Theo Johnson và cộng sự tần suất đột biến gen EGFR ở Châu Âu là 9,5%, ở Hoa Kỳ là 17%, ở Đông Á tần suất đột biến gen EGFR trên ung thƣ biểu mô tế bào tuyến (UTBMTBT) ngƣời không hút thuốc lá (HTL) là 78,8% [115]. Tại Việt Nam tần suất đột biến gen EGFR dao động từ 35,3%-57,8%. Hai loại chính của đột biến gen EGFR bao gồm mất đoạn exon 19 và đột biến điểm L858R trong exon 21 [70]. Các đột biến gen khác có tần suất thấp. Đột biến BRAF từ 1,7% - 2%, đột biến ALK từ 3,7% - 5%. Vì vậy những bệnh nhân UTP KTBN nếu không có đột biến gen EGFR sẽ đƣợc chọn lựa điều trị miễn dịch, hóa trị hoặc kết hợp miễn dịch và hóa trị. Theo nghiên cứu KEYNOTE-024 trên 305 bệnh nhân UTP KTBN tiến triển có PD-L1 trên 50% không có đột biến gen EGFR hay ALK cho thấy nhóm bệnh nhân đƣợc điều trị miễn dịch có PFS kéo dài hơn nhóm điều trị hóa trị (p < 0,0001) [84]. Vì vậy việc tiếp cận hai dấu ấn EGFR và PD-L1 có ý nghĩa trong hƣớng dẫn thực hành lâm sàng điều trị UTP. PD-1 là một thụ thể ức chế trên màng tế bào T và B đƣợc hoạt hóa đóng một vai trò quan trọng trong lẩn tránh miễn dịch của khối u. PD-L1 là phối tử chính của PD-1 và hiện diện trong tế bào nhiều loại bệnh ung thƣ. PD-L1 tham gia vào điều hòa âm của phản ứng miễn dịch thông qua các thụ thể PD-1 và là một chiến lƣợc quan trọng cho các tế bào ung thƣ để tránh miễn dịch. Các tế bào ung thƣ có biểu hiện PD-L1 sẽ làm gia tăng sự chết tế bào theo chƣơng trình của các kháng nguyên dòng tế bào T. Theo Azumaka và cộng sự biểu hiện của PD-L1 trong các mẫu khối u là cao hơn phụ nữ, không HTL và UTBMTBT [37], [40]. Theo Yanna Tang ,biểu hiện PD-L1 trong 65,9% UTP KTBN tiến triển và PD-L1 dƣơng tính có xu hƣớng liên quan đến đột biến gen EGFR [131]. Tại miền nam có rất nhiều công trình nghiên cứu về EGFR trong UTP KTBN . . 3 nhƣng chƣa có công trình nghiên cứu nào về tỉ lệ PD-L1 và EGFR trong UTP KTBN nên chúng tôi tiến hành đề tài: “Đánh giá đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, tỉ lệ PD-L1 và EGFR trong ung thƣ phổi không tế bào nhỏ”. Chúng tôi nghĩ rằng đây là đề tài cần thiết vì có thể cung cấp các số liệu về EGFR, PD-L1 phục vụ điều trị bệnh nhân UTP KTBN. . . 4 MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 1. Mục tiêu tổng quát Xác định đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, tỉ lệ PD-L1 và EGFR trong UTP KTBN. 2. Mục tiêu chuyên biệt 1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân UTP KTBN 2. Tần suất đột biến gen EGFR và mối liên quan với lâm sàng và cận lâm sàng 3. Tần suất biểu lộ PD-L1 và mối liên quan lâm sàng và cận lâm sàng 4. Mối liên quan giữa đột biến gen EGFR và biểu lộ PD-L1 . . 5 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Dịch tễ học ung thƣ phổi 1.1.1. Tử suất Ung thƣ phổi (UTP) là ung thƣ phổ biến nhất trên thế giới trong nhiều thập kỷ và là nguyên nhân tử vong hàng đầu [81]. Năm 1879 Harting và Hesse thực hiện mổ 20 tử thi ở những bệnh nhân đƣợc chẩn đoán Bergkrankheit phát hiện 75% trƣờng hợp là sarcom phổi [60], sau này ngƣời ta xác định rằng đó là ung thƣ biểu mô tế bào gai (UTBMTB gai). Theo GLOBOCAN 2018 UTP là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong (18,4% tổng số tử vong ung thƣ), tiếp theo là ung thƣ đại trực tràng (9,2%), ung thƣ dạ dày (8,2%), và ung thƣ gan (8,2%) [85]. Hình 1.1. Tỉ lệ phần trăm ung thƣ mắc mới và tỉ lệ tử vong do ung thƣ trên toàn thế giới năm 2018 (Nguồn: GLOBOCAN 2018) . . 6 1.1.2. Tỉ lệ mới mắc Theo GLOBOCAN 2018 ƣớc tính 18.100.000 trƣờng hợp ung thƣ mới và 9.600.000 tử vong ung thƣ. Trong cả hai giới kết hợp, UTP là bệnh ung thƣ thƣờng đƣợc chẩn đoán (11,6% tổng số trƣờng hợp), ung thƣ vú ở nữ (11,6%), ung thƣ tuyến tiền liệt (7,1%), và ung thƣ đại trực tràng (6,1%) [85] 1.1.3. Thời gian sống còn Tỉ lệ sống còn trong vòng 5 năm của UTP ở tất cả các giai đoạn là 16,8% năm 2004.Tỉ lệ này thay đổi đáng kể tùy theo giai đoạn chẩn đoán: 52,2% cho ung thƣ tại chỗ, 25% đối với bệnh khu trú, 4% cho bệnh di căn xa [98]. Chỉ có 15% UTP đƣợc phát hiện ở giai đoạn tại chỗ. Tỉ lệ sống 5 năm đối với phụ nữ là 19% so với 14% ở nam giới (dựa trên số liệu từ 1999 đến 2006). Giải thích cho sự khác biệt này không rõ ràng nhƣng cho thấy UTP có thể không phải là bệnh giống hệt nhau về mặt sinh học ở nam giới và nữ giới [50]. 1.1.4. Phụ nữ và ung thƣ phổi Ung thƣ biểu mô tế bào tuyến (UTBMTBT) thƣờng gặp phụ nữ chƣa bao giờ hút thuốc hơn nam giới. Hiện tƣợng này cho thấy vai trò của tín hiệu estrogen trong ung thƣ [59]. Ung thƣ biểu mô phế quản phế nang đƣợc cho là phổ biến ở phụ nữ đặc biệt là không HTL. 1.2. Chẩn đoán ung thƣ phổi 1.2.1. Chẩn đoán xác định 1.2.1.1. Triệu chứng lâm sàng gợi ý: Theo Mina 5-15% bệnh nhân không có triệu chứng lúc chẩn đoán bệnh [56], một số trƣờng hợp phát hiện tình cờ qua chụp Xquang lồng ngực, xét nghiệm tiền phẫu [36]... Đa số bệnh nhân đến khám vì triệu chứng bệnh lý tại phổi hoặc các cơ quan kế cận.Các triệu chứng khởi đầu thƣờng gặp là ho (ho khan dai dẳng, ho ra máu, ho đàm, đau tức ngực, sốt) [119] . . 7 Các triệu chứng phổ biến nhất của UTP là: Ho kéo dài gặp trong 75% trƣờng hợp. Ho ra máu hoặc đàm vƣớng máu.Đau ngực chiếm 20-45% do xâm lấn trực tiếp hay di căn vào các cấu trúc trong lồng ngực (màng phổi thành, thành ngực) gây đau kiểu màng phổi cách quãng hay liên tục [132].Giảm cân và chán ăn, cảm thấy mệt mỏi hoặc suy yếu [80].Khó thở cũng là triệu chứng thƣờng gặp. Khi UTP lan đến các cơ quan ở xa, nó có thể gây ra: đau xƣơng (nhƣ đau lƣng hoặc hông), thay đổi hệ thần kinh (nhức đầu, yếu hoặc tê tay chân, chóng mặt các vấn đề về cân bằng hoặc co giật), ung thƣ lan sang não hoặc tủy sống, vàng da và mắt (UTP di căn sang gan), khó nuốt (3%) do chèn ép thực quản, khàn tiếng (<3%) khi bƣớu xâm lấn nhiều tại chỗ hay hạch di căn chèn ép dây thần kinh quặt ngƣợc ở trung thất UTP cũng có thể di căn đến màng tim gây tràn dịch màng tim chèn ép tim cấp gây rối loạn nhịp [90]. Tràn dịch màng phổi (TDMP) thƣờng là do khối u ở ngoại vi xâm lấn màng phổi gây tiết dịch màng phổi, có thể do hạch rốn phổi, hạch trung thất bị di căn chèn ép gây tắc nghẽn đƣờng bạch huyết. Tỉ lệ bệnh nhân UTP có TDMP là 37,9% [5] và 18,18% tại BV Nguyễn Tri Phƣơng [26]. Tần suất các triệu chứng toàn thân theo các tác giả là: chán ăn (30%), sụt cân (45-52%), mệt mỏi (35%), sốt (7-16%), thiếu máu (16-20%). Hội chứng cận ung thƣ bao gồm: những biểu hiện ngoài phổi không do di căn của UTP bao gồm ngón tay dùi trống, to đầu chi, các khớp sƣng đau , đau dây thần kinh cảm giác và vận động, các hội chứng nội tiết nhƣ hội chứng Cushing, SIADH Khi ung thƣ đỉnh phổi xâm lấn hạch sao thần kinh giao cảm (khối u Pancoast) gây ra hội chứng Horner: sụp hoặc yếu một mí mắt, co đồng tử, lõm mắt và không bài tiết mồ hôi ở phía mặt cùng bên tổn thƣơng, đôi khi cũng . . 8 đau vai nhiều kèm dị cảm vùng da bị chi phối bởi rễ thần kinh số 7 và ngực 1. Hội chứng này chiếm < 5% trƣờng hợp UTP . Hội chứng tĩnh mạch chủ trên: phù ở mặt, cổ, cánh tay và ngực trên (đôi khi có màu da đỏ xanh). Hội chứng tĩnh mạch chủ trên cũng có thể gây đau đầu, chóng mặt và thay đổi ý thức nếu ảnh hƣởng đến não. Hội chứng yếu cơ Lambert -Eaton: biểu hiện bằng yếu cơ đặc biệt là cơ chậu và cơ đùi. Nhƣợc cơ có thể do khiếm khuyết dẫn truyền thần kinh cơ. 1.2.1.2. Hình ảnh học: Xquang phổi thẳng: Hình ảnh Xquang có thể xác định vị trí, kích thƣớc của khối u, sự tắc nghẽn phế quản, liệt cơ hoành, xâm lấn thành ngực. Trên Xquang ngực cũng có thể thấy TDMP, hủy xƣơng sƣờn hoặc xƣơng sống. Giai đoạn đầu của UTP không thấy tổn thƣơng trên Xquang, Khi hình ảnh khối u có kích thƣớc < 2cm cần chụp thêm Xquang thẳng và nghiêng ở thì hít vào. U thùy đỉnh, thùy giữa, thùy lƣỡi cần chụp phim tƣ thế đỉnh ƣỡn. U ở phổi thƣờng khu trú ở phổi phải 60% nhiều hơn phổi trái 40% và ở thùy trên 60% nhiều hơn thùy dƣới 40% UTBMTB gai và UTBMTB nhỏ thƣờng ở vị trí trung tâm trong khi UTBMTBT lại ở ngoại vi [92], [106] Chụp cắt lớp vi tính: Chụp CT scan cho biết kích thƣớc, hình dạng, vị trí khối u phổi, các hạch bạch huyết lớn, khối u trong tuyến thƣợng thận, gan, não và các cơ quan nội tạng khác. Đây là phƣơng pháp có thể giúp xếp giai đoạn chính xác trong 70-95% trƣờng hợp cũng nhƣ phát hiện sự xâm lấn vào trung thất, màng phổi và thành ngực, cột sống [86], [124]. CT scan cũng cho phép phát hiện những . . 9 khối u nhỏ và tình trạng di căn. Theo phƣơng pháp này hạch gọi là bất thƣờng khi đƣờng kính > 1cm (với độ nhạy là 88%, độ đặc hiệu là 89%) [79] và bình thƣờng khi đƣờng kính < 1cm (với độ nhạy 89%, độ đặc hiệu từ 50-86% và độ chính xác từ 20-68%. Tuy nhiên xếp giai đoạn chính xác thì phải dựa trên kết quả giải phẫu bệnh lý. Chụp cộng hƣởng từ (MRI): MRI chỉ định phát hiện di căn của UTP đến não hoặc tủy sống, các khối u ở cửa sổ phổi- động mạch chủ đồng thời cũng đánh giá sự xâm lấn các cấu trúc trung thất, thành ngực (với độ nhạy 88-90%, độ đặc hiệu 86-100%), xâm lấn cơ hoành hay chèn ép mạch máu, tủy sống, di căn cột sống [88]. 1.2.1.3. Xét nghiệm chẩn đoán ung thƣ phổi: Các tế bào có thể đƣợc lấy từ đàm, dịch màng phổi, lấy mẫu mô phổi từ vùng nghi ngờ: Tế bào mô học của đàm: Lấy đàm tốt nhất là vào buổi sáng 3 ngày liên tiếp quan sát dƣới kính hiển vi. Độ nhạy thay đổi từ 20-77% phụ thuộc vào bệnh nhân và yếu tố kỹ thuật, kích thƣớc, vị trí khối u gần hay xa các phế quản chính và loại mô học. Kết quả có thể dƣơng tính đến 80% khối u ở vị trí trung tâm, thùy dƣới có kích thƣớc lớn. Chỉ có 20% các khối u ngoại vi chẩn đoán đƣợc bằng tế bào học đàm, đôi khi cho kết quả dƣơng tính giả do các tế bào ung thƣ vùng hầu họng trong đàm. Xét nghiệm tế bào học đàm giúp chẩn đoán 60-90% trƣờng hợp UTP có Xquang bất thƣờng [92]. Chọc hút dịch màng phổi: Dịch màng phổi có Monocyte, đại thực bào có độ đặc hiệu rất cao trong chẩn đoán ung thƣ, cũng nhƣ sự phân hóa thành phần Lymphocyte trong dịch . . 10 màng phổi. Giá trị phƣơng pháp này trong chẩn đoán TDMP ác tính thay đổi từ 43-71% tùy theo tác giả. Một số tác giả trong nƣớc thống kê tìm đƣợc tế bào ác tính trong dịch màng phổi là 6,29% [26], 79,2% [19], 91,6% [36] Sinh thiết xuyên ngực Nếu khối u ở phần ngoại vi của phổi bệnh nhân sẽ đƣợc sinh thiết khối u xuyên qua da vào thành ngực. Bệnh nhân đƣợc gây tê trƣớc đó. Bác sĩ sau đó đƣa kim vào vùng nghi ngờ dƣới hƣớng dẫn của siêu âm hoặc CTscan ngực, hƣớng đi của kim đƣợc hƣớng dẫn trên màn hình, thủ thuật lặp đi lặp lại nhiều lần cho tới khi lấy đủ mẫu. Kết quả phụ thuộc vào kích thƣớc khối u (độ nhạy 15% đối với khối u < 2cm, 50% đối với khối u 2-3cm), số lần chọc kim, kích thƣớc kim, kinh nghiệm bác sĩ và bác sĩ giải phẫu bệnh là yếu tố quyết định. Độ nhạy của phƣơng pháp này dao động từ 72-100% tùy tác giả và độ đặc hiệu từ 96-100%. Tỉ lệ âm tính giả 30-40% do hoại tử u và mô viêm. Kết quả dƣơng tính giả 1-3% [130] Sinh thiết xuyên ngực có thể gây ho ra máu, thuyên tắc khí, tràn khí màng phổi xảy ra trong 23% trƣờng hợp và 5% trƣờng hợp cần đặt ống dẫn lƣu [97] Nội soi phế quản (NSPQ) NSPQ đƣợc sử dụng lần đầu vào năm 1966 bởi Ikeda S sau đó đƣợc sử dụng rộng rãi trên toàn thế giới. Tại Việt Nam, Nguyễn Chi Lăng đã sử dụng NSPQ ống mềm vào năm 1990 để chẩn đoán ung thƣ phế quản [9]. Biểu hiện qua nội soi thƣờng thấy là u nội phế quản chèn ép từ ngoài vào. Các kỹ thuật chẩn đoán xâm nhập qua NSPQ ống mềm gồm: sinh thiết phế quản và sinh thiết phổi xuyên thành phế quản (TBLB), rửa phế quản phế nang (BAL), chải phế quản. Hiệu quả chẩn đoán của NSPQ ống mềm trong chẩn đoán UTP tùy thuộc bản chất khối u và sự kết hợp các kỹ thuật trên (số .