Tài liệu đặc điểm viêm màng não do escherichia coli ở trẻ em ngoài tuổi sơ sinh tại khoa nhiễm bệnh viện nhi đồng 1 từ năm 2013 đến 2018

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH ------------------ NGUYỄN HOÀNG THIÊN HƯƠNG ĐẶC ĐIỂM VIÊM MÀNG NÃO DO ESCHERICHIA COLI Ở TRẺ EM NGOÀI TUỔI SƠ SINH TẠI KHOA NHIỄM BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 1 TỪ NĂM 2013 ĐẾN 2018 LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ NỘI TRÚ THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH –2018 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH ------------------ NGUYỄN HOÀNG THIÊN HƯƠNG ĐẶC ĐIỂM VIÊM MÀNG NÃO DO ESCHERICHIA COLI Ở TRẺ EM NGOÀI TUỔI SƠ SINH TẠI KHOA NHIỄM BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 1 TỪ NĂM 2013 ĐẾN 2018 Chuyên ngành: NHI KHOA Mã số: NT 62 72 16 55 LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ NỘI TRÚ NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS. NGUYỄN AN NGHĨA THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH –2018 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu trong luận văn là trung thực và chưa từng được công bố trong bất kỳ công trình nghiên cứu nào khác. NGUYỄN HOÀNG THIÊN HƯƠNG MỤC LỤC TRANG PHỤ BÌA LỜI CAM ĐOAN_MỤC LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT .............................................. i DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG ANH .............................................. ii DANH MỤC BẢNG, BIỂU ĐỒ, HÌNH ................................................................iii ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................. Error! Bookmark not defined. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ............................................................. 4 1.1. Vi khuẩn Escherichia coli .............................................................................4 1.2. Viêm màng não E. coli ................................................................................10 1.3. Tình hình nghiên cứu trong và ngoài nước về viêm màng não E. coli .......28 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .............. 31 2.1. Thiết kế nghiên cứu .....................................................................................31 2.2. Đối tượng nghiên cứu ..................................................................................31 2.3. Mẫu và phương pháp chọn mẫu ..................................................................31 2.4. Kiểm soát sai lệch và biện pháp khắc phục .................................................32 2.5. Biến số nghiên cứu ......................................................................................32 2.6. Thu thập số liệu ...........................................................................................47 2.7. Các bước tiến hành thu thập số liệu ............................................................47 2.8. Xử lý và phân tích số liệu ............................................................................50 2.9. Vấn đề y đức ................................................................................................50 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ......................................................... 52 3.1. Tỷ lệ viêm màng não E. coli ........................................................................52 3.2. Đặc điểm viêm màng não E. coli.................................................................52 3.3. Đặc điểm của nhóm viêm màng não E. coli tử vong...................................75 BÀN LUẬN KẾT QUẢ............................................................... 80 4.1. Tỷ lệ viêm màng não E. coli ........................................................................80 4.2. Đặc điểm dịch tễ ..........................................................................................81 4.3. Đặc điểm lâm sàng ......................................................................................83 4.4. Đặc điểm cận lâm sàng ................................................................................86 4.5. Đặc điểm điều trị .........................................................................................94 4.6. Tỷ lệ các yếu tố có thể liên quan đến tử vong ...........................................100 4.7. Ưu điểm và khuyết điểm của nghiên cứu ..................................................101 KẾT LUẬN ........................................................................................................... 102 KIẾN NGHỊ .......................................................................................................... 103 TÀI LIỆU THAM KHẢO ................................................................................... 104 PHỤ LỤC .............................................................................................................. 112 i DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT CS Cộng sự DNT Dịch não tủy TK Thần kinh VMNVK Viêm màng não vi khuẩn ii DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG ANH AAP American Academy of Pediatrics Viện Hàn lâm Nhi khoa Hoa Kỳ AIEC Adherent Invasive E. coli E. coli xâm lấn kết dính APEC Avian Pathogenic E. coli E. coli gây bệnh từ gia cầm BBBs Blood Brain Barriers Hàng rào máu não CDC Centers for Disease Control and Trung tâm kiểm soát và phòng Prevention bệnh CLSI Clinical Laboratory Standards Institute Viện tiêu chuẩn xét nghiệm CNS Central nervous system Hệ thần kinh trung ương CRP hs C-reactive protein Protein phản ứng C CT Computed Tomography Chụp cắt lớp điện toán DIC Disseminated intravascular coagulation Đông máu nội mạch lan tỏa DNA Deoxyribonucleic acid ADN DAEC Diffusely Adherent E. coli E. coli kết dính lan tỏa EAEC EnteroAggregative E. coli E. coli liên kết đường ruột E. coli Escherichia coli Escherichia coli EHEC EnteroHaemorrhagic E. coli E. coli xuất huyết đường ruột ExPEC Extragastrointestinal Pathogenic E. coli E. coli gây bệnh ngoài tiêu hóa EPEC EnteroPathogenic E. coli E. coli gây bệnh đường ruột ETEC EnteroToxigenic E. coli E. coli sinh độc tố ruột EIEC EnteroInvasive E. coli E. coli xâm lấn đường ruột UPEC UroPathogenic E. coli E. coli gây bệnh đường niệu NEMC Neonatal Meningitis E. coli Viêm màng não sơ sinh do E.coli Hib Haemophilus influenzae Haemophilus influenzae HBMECs Human brain microvascular endothelial Tế bào nội mô vi mạch não cells HIV Human immunodeficiency virus Human immunodeficiency virus GBS Group B Streptococcus Group B Streptococcus iii I Intermediate Trung gian Ig Immunoglobulin Immunoglobulin IL Interleukin Interleukin LPS Lipopolysaccharide Lipopolysaccharide MDR Multi-Drug Resistant Đa kháng thuốc MIC Minimum inhibitory concentration Nồng độ ức chế tối thiểu N. meningtidis Neisseria meningitidis Neisseria meningitidis PAIs Pathogenicity islands Đảo gen sinh bệnh PCR Polymerase chain reaction Polymerase chain reaction R Resistant Kháng thuốc kháng sinh S Susceptible Nhạy thuốc kháng sinh S. pneumoniae Streptococcus pneumoniae Streptococcus pneumoniae SIADH The syndrome of inappropriate Hội chứng tăng tiết ADH không antidiuretic hormone (ADH) secretion thích hợp TNF Tumor necrosis factor Yếu tố hoại tử mô UTIs Urinary tract infections Nhiễm trùng đường niệu WAZ Weight-for-age Z-scores Điểm số Z cân nặng-theo-tuổi DANH MỤC BẢNG, BIỂU ĐỒ, HÌNH STT Tên bảng, biểu đồ, hình Trang Bảng Bảng 1.1-Các nhóm vi khuẩn E. coli [47]...................................................................6 Bảng 1.2-Các yếu tố vi sinh chi phối nồng độ cao của vi khuẩn trong máu………..15 Bảng 1.3 -Các nhóm phát sinh loài của E. coli gây VMN ở trẻ sơ sinh……………18 Bảng 1.4 -Tần suất các triệu chứng của VMN ở thời điểm nhập viện……………..19 Bảng 1.5 -Phân tích hồi quy Logistic đánh giá yếu tố nguy cơ bệnh nặng………...28 Bảng 2.1- Các biến số nghiên cứu………………………………………………….32 Biểu đồ iv Lưu đồ 2.1- Quy trình thực hiện nghiên cứu Viêm màng não do E. coli ở trẻ ngoài tuổi sơ sinh tại khoa Nhiễm Bệnh viện Nhi Đồng 1……………………………….51 Biểu đồ 3.1 - Thời điểm nhập viện các trường hợp viêm màng não E. coli tại khoa Nhiễm………………………………………………………………………………54 Biểu đồ 3.2-Phân bố nhóm cân nặng lúc sinh của trẻ viêm màng não E. coli……...55 Biểu đồ 3.3 -Tỷ lệ tình trạng nhạy, trung gian, kháng các kháng sinh thường gặp trong kháng sinh đồ cấy dịch não tủy…………………………………………………….63 Biểu đồ 3.4- Tỷ lệ tình trạng nhạy, trung gian, kháng các kháng sinh thường gặp trong kháng sinh đồ cấy dịch não tủy (01/2013-12/2016)………………………………..64 Biểu đồ 3.5-Tỷ lệ tình trạng nhạy, trung gian, kháng các kháng sinh thường gặp trong kháng sinh đồ cấy dịch não tủy (01/2017-06/2018)………………………………..65 Hình Hình 1.1-Vi khuẩn Escherichia coli…………………………………………………4 Hình 1.2-Số ca (cột) và tỷ lệ tử vong (đường) của viêm màng não E. coli từ 2001 đến 2013, Pháp………………………………………………………………………….11 Hình 1.3-Số ca viêm màng não E. coli chẩn đoán tại thời điểm tuổi sau sinh……..12 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm màng não vi khuẩn (VMNVK) là hiện tượng viêm của màng não mềm bao gồm màng nuôi, màng nhện, và khoang dưới nhện. Tình trạng này xảy ra khi cơ thể đáp ứng với tác động của vi khuẩn và các sản phẩm của chúng. Dù đã có những tiến bộ vượt bậc trong chẩn đoán và điều trị, VMNVK vẫn tiếp tục là một nguyên nhân quan trọng gây tử vong và bệnh tật ở trẻ sơ sinh cũng như trẻ nhỏ, lên đến 15% và 50% theo thứ tự [5],[47]. Các bệnh nhân có nguy cơ mắc và tử vong cao bao gồm trẻ sơ sinh, trẻ sống ở các nước thu nhập thấp và những trẻ nhiễm một số tác nhân quan trọng trong đó có trực khuẩn Gram âm. Phần lớn các nghiên cứu đều ghi nhận Streptococcus nhóm B (GBS), Escherichia coli, Listeria monocytogenes, các vi khuẩn Gram âm đường ruột, Streptococcus pneumoniae và Nesseria meningitis là những tác nhân chính gây viêm màng não ở trẻ em [16]. Trong đó GBS và Escherichia coli là hai tác nhân phổ biến nhất gây ra viêm màng não ở trẻ sơ sinh, Nesseria meningitis chiếm 45,1% số ca viêm màng não từ 11 đến 17 tuổi, còn phế cầu là nguyên nhân gây bệnh chính ở nhóm tuổi còn lại [60]. Điều đáng quan tâm chính là nhiều nghiên cứu gần đây báo cáo một sự gia tăng tỷ lệ viêm màng não do vi khuẩn Gram âm mà điển hình là E. coli, không chỉ ở trẻ thiếu tháng và/hoặc rất nhẹ cân mà còn ở cả trẻ nhũ nhi, ngay cả khi đã loại trừ các trường hợp suy giảm miễn dịch hay phẫu thuật ngoại thần kinh [6],[7],[8],[17],[51],[54],[58]. Trên toàn thế giới hiện nay, viêm màng não E. coli tiếp tục là một nguyên nhân quan trọng gây ra tử suất, tỷ lệ mới mắc cao cũng như để lại những hậu quả thần kinh nặng nề cho trẻ. Một yếu tố chính góp phần vào tử suất và tỷ lệ mới mắc cao của viêm màng não E. coli nằm ở việc chúng ta vẫn chưa thật sự hoàn toàn thông hiểu quá trình sinh bệnh học của bệnh, bên cạnh đó tình trạng đề kháng với thuốc kháng sinh đang ở mức báo động cũng là một yếu tố chi phối [31]. Trong vòng vài năm trở lại đây, chúng tôi quan sát thấy có sự gia tăng tần suất trẻ nhũ nhi và trẻ nhỏ mắc viêm màng não do E. coli tại khoa Nhiễm bệnh viện Nhi Đồng 2 1, trong đó có nhiều trường hợp tử vong hoặc để lại di chứng thần kinh nặng nề. Mặc khác, tuy đã có nhiều nghiên cứu về viêm màng não E. coli ở trẻ sơ sinh, nhưng số nghiên cứu về bệnh này trên dân số trẻ lớn hơn cho tới nay trên toàn thế giới là không nhiều. Đồng thời, tại các nước đang phát triển nói chung và Việt Nam nói riêng, hiện nay chưa có một nghiên cứu nào mô tả đầy đủ các khía cạnh của viêm màng não E. coli ở những trẻ ngoài tuổi sơ sinh. Chính vì vậy, nhiều câu hỏi vẫn còn bỏ ngỏ như, tỷ lệ viêm màng não do E. coli ở trẻ trên 1 tháng tuổi là bao nhiêu?, các yếu tố nguy cơ của những trẻ này để mắc bệnh là gì? Biến chứng của viêm màng não E. coli có gì khác so với những viêm màng não khác? Điều trị viêm màng não E. coli có gì thay đổi? Hiệu quả điều trị kháng sinh ở viêm màng não E. coli là gì ? Các yếu tố có thể liên quan tử vong trong viêm màng não E. coli là gì ?… Do đó, chúng tôi thực hiện nghiên cứu này, nhằm mục đích khảo sát và mô tả đặc điểm dịch tễ học, lâm sàng, cận lâm sàng và hiệu quả điều trị của viêm màng não E. coli tại bệnh viện Nhi Đồng 1 trong những năm gần đây với hy vọng mang lại một cái nhìn tổng quan về tình trạng viêm màng não E. coli ở Việt Nam hiện nay. 3 CÂU HỎI NGHIÊN CỨU Viêm màng não do Escherichia coli ở trẻ em tại khoa Nhiễm bệnh viện Nhi Đồng 1 từ tháng 01/2013 đến tháng 06/2018 có đặc điểm dịch tễ học, lâm sàng, cận lâm sàng, diễn tiến và điều trị như thế nào? MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU Mục tiêu tổng quát Xác định các đặc điểm dịch tễ học, lâm sàng, cận lâm sàng, diễn tiến và điều trị của viêm màng não do Escherichia coli ở trẻ em từ 1 tháng đến 15 tuổi tại khoa Nhiễm Bệnh viện Nhi Đồng 1 từ tháng 01/2013 đến tháng 06/2018. Mục tiêu chuyên biệt Trên trẻ viêm màng não do E. coli điều trị tại khoa Nhiễm bệnh viện Nhi Đồng 1 từ tháng 01/2013 đến 06/2018, chúng tôi: - Xác định tỷ lệ viêm màng não do E. coli trong tổng số các bệnh nhân viêm màng não vi khuẩn phân lập được tác nhân gây bệnh tại bệnh viện Nhi Đồng 1. - Xác định tỷ lệ và trung bình các đặc điểm dịch tễ học, lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị viêm màng não do E. coli. - Xác định tỷ lệ và trung bình các đặc điểm dịch tễ học, lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị của nhóm viêm màng não do E. coli tử vong. 4 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Vi khuẩn Escherichia coli 1.1.1. Một số khái niệm  Pathotype: Một nhóm các dòng của một đơn loài gây ra một bệnh bằng những yếu tố độc lực phổ biến.  Serotype: Một sự đa dạng riêng biệt về mặt kháng nguyên trong các loài vi khuẩn. Đối với E. coli, một sự kết hợp đặc hiệu của kháng nguyên O (lipopolysaccharide), H (flagellar- thuộc lông mao) và thỉnh thoảng K (capsular- thuộc vỏ) định nghĩa một serotype.  Serogroup: Một sự đa dạng riêng biệt về mặt kháng nguyên, dựa chủ yếu trên kháng nguyên O (LPS) [31]. 1.1.2. Giới thiệu Vào năm 1885, bác sỹ nhi khoa người Đức-Áo Theodor Escherich khám phá ra vi khuẩn này trong phân của những người khỏe mạnh. Ông gọi chúng là Bacterium coli commune vì chúng được tìm thấy trong đại tràng. Bacterium coli thuộc nhóm Bacterium không có giá trị loài khi chúng được khám phá ra vì tổ tiên của loài (“Bacterium trioculare”) bị bỏ sót. Theo sau đó, một cách nhìn mới về Bacterium ra đời và chúng được phân loại lại với cái tên Bacillus coli bởi Migula vào năm 1895 và sau đó được phân loại lại tên mới Escherichia, được đặt tên sau khi nguồn gốc của loại vi khuẩn này được khám phá [12]. Hình 1.1-Vi khuẩn Escherichia coli [12] 5 1.1.3 Tác nhân gây bệnh Escherichia coli là trực khuẩn gram âm, thành viên của họ Enterobacteriaceae, vi khuẩn cộng sinh thường gặp nhất ở đường tiêu hóa của con người và các động vật máu nóng và cũng là một trong những tác nhân gây bệnh quan trọng nhất [28]. Các dòng E. coli quan trọng đối với con người có thể được phân chia dựa trên tiêu chuẩn di truyền và lâm sàng thành 3 nhóm: nhóm cộng sinh, nhóm gây bệnh đường ruột, và nhóm ngoài đường ruột. Sử dụng phân loài tham khảo của Ochman và Selander (1984), Goullet và Picard (1989) tìm thấy rằng phân loài tham khảo hình thành 6 nhóm phát sinh loài dựa trên sự đa hình điện di của esterases và các enzyme khác. Những nhóm này là A, B1, B2, C, D và E. Phần lớn các dòng vi khuẩn trong phân thông thường tìm thấy ở người khỏe mạnh, động vật có vú và chim là các dòng E. coli cộng sinh. Các dòng cộng sinh đa số là lành tính và không gây bệnh đường ruột, có thể có lợi cho ký chủ. Tuy vậy, các dòng cộng sinh có thể gây bệnh nếu cơ thể ký chủ suy giảm về mặt miễn dịch. Nhìn chung, E. coli cộng sinh ở người bắt nguồn từ nhóm phát sinh loài A và B1 và chúng thiếu yếu tố quyết định độc lực được tìm thấy ở những loài gây bệnh ở đường ruột hay ngoài đường ruột. Các dòng E. coli gây bệnh tại đường ruột hiếm khi được tìm thấy trong những cơ thể khỏe mạnh và rất ít khi gây bệnh ngoài đường ruột [28]. Các dòng E. coli gây bệnh ngoài tiêu hóa (ExPEC) của E. coli tách biệt về mặt phát sinh loài và dịch tễ học với các dòng cộng sinh và gây bệnh đường ruột. Chúng không gây bệnh đường ruột; tuy vậy, chúng có thể lưu trú không triệu chứng tại đường tiêu hóa của người và có thể trở thành dòng chiếm ưu thế, lên đến 20% của một cá nhân khỏe mạnh. Các dòng ExPEC có thể gây ra bệnh tại một số vị trí giải phẫu thông qua việc đi vào những vị trí ngoài đường tiêu hóa vô trùng từ vị trí chúng lưu trú trước đó (đại tràng, âm đạo, mũi họng). Hầu hết các dòng ExPEC được tìm thấy thuộc phát sinh loài B2 và D và đã có thêm nhiều gen gây độc lực đa dạng cho phép chúng gây viêm nhiễm ngoài đường tiêu hóa ở cả cơ thể khỏe mạnh lẫn suy yếu. Phần lớn các yếu tố độc lực hiện diện ở các dòng ExPEC tách biệt so với các dòng gây bệnh đường 6 ruột [36],[47]. Các dòng ExPEC biểu hiện đa dạng các gen liên quan độc lực; thay vì một cơ chế gây độc lực chung, có nhiều yếu tố độc lực khác nhau hiện diện cùng gây bệnh [40]. Các dòng ExPEC được định nghĩa bởi Johnson và cộng sự (2003) là E. coli phân lập được bao gồm ≥2 yếu tố độc lực được quyết định bởi PCR đa giá. ExPEC thường liên quan đến nhiễm trùng bệnh viện và mắc phải ở cộng đồng. Các dòng E. coli gây bệnh đường niệu (UPEC) là vi khuẩn thường gây ra viêm đường tiểu ở người và chịu trách nhiệm đến 80% các trường hợp [26],[28]. E. coli gây viêm màng não ở trẻ sơ sinh (NMEC) là một trong những nguyên nhân chính của viêm màng não sơ sinh do Gram âm ở các nước phát triển để lại nhiều hậu quả thần kinh ở những bệnh nhân còn sống. Trong những năm gần đây, nhiều nghiên cứu cho thấy các dòng NMEC có tỷ lệ kháng thuốc gia tăng đáng kể [43]. Trước khi nhận ra các yếu tố độc lực của những dòng gây bệnh, E. coli được phân loại chủ yếu dựa trên nhận biết huyết thanh của kháng nguyên O và H với đặc điểm độc lực đặc hiệu [37]. Ngày nay, dựa trên các yếu tố độc lực hiện diện và triệu chứng của cơ thể ký chủ, các dòng E. coli được chia thành các type gây bệnh: ít nhất 7 pathotypes chính cho E. coli đường ruột, trong khi có 3 pathotypes cho các dòng E. coli ngoài đường ruột. Bảng 1.1-Các nhóm vi khuẩn E. coli [47] Nhóm gây bệnh Bệnh lý Triệu chứng Yếu tố độc lực E. coli đường ruột E. coli ruột gây bệnh Tiêu chảy trẻ Tiêu chảy nước và Bfp, Inmitin, (EPEC) em nôn ói LEE E. coli ruột gây xuất Viêm đại tràng Tiêu chảy có máu Độc tố Shiga , huyết (EHEC) xuất huyết, HUS Intimin, Bfp 7 E. coli ruột gây độc Tiêu chảy ở Tiêu chảy nước và Độc tố heat- (ETEC) người đi du nôn ói labile và sheat- lịch labile , CFAs E. coli ruột bám dính Tiêu chảy ở trẻ Tiêu chảy với nhầy AAFs, (EAEC) em và nôn ói cytotoxins E. coli bám dính lan Tiêu chảy cấp Tiêu chảy nhiều Daa, AIDA tỏa (DAEC) ở trẻ em nước, NTT tái phát E. coli ruột xâm Độc tố giống Tiêu chảy nước, lỵ Độc tố Shiga lấn(EIEC) Shigella E. coli xâm lấn bám Liên quan đến Viêm ruột kéo dài Xúc tua type 1, dính (AIEC) bệnh Crohn xâm lấn tế bào E. coli ngoài đường ruột (ExPEC) E. coli đường tiểu NTT dưới và Viêm bàng quang, Xúc tua type 1 (UPEC) viêm hệ thống viêm đài bể thận và P; AAFs, hemolysin E. coli viêm màng não Viêm màng Viêm màng não Xúc tua S, K1 sơ sinh(NEMC) não cấp, nhiễm trùng vỏ huyết E. coli gây bệnh liên Các bệnh có Xúc tua type 1 quan gia cầm (APEC) thể bắt nguồn và P; K1 vỏ từ thức ăn 1.1.4. Vi sinh E. coli có thể được nuôi cấy ngay từ phân trong điều kiện hiếu khí. Trong môi trường chọn lọc, như thạch MacConkey, E. coli thường xuất hiện dưới dạng các khúm hồng, chỉ ra rằng vi khuẩn lên men đường lactose. Thêm vào đó nhận dạng sinh hóa cũng có thể thực hiện và có khoảng 10% E. coli không lên men đường lactose hoặc lên 8 men tương đối chậm. Xét nghiệm nhận dạng sinh hóa hữu hiệu nhất là test indole, dương tính đến 99% đối với các dòng E. coli [38]. 1.1.5. Điều trị và vấn đề kháng sinh Trẻ em, đặc biệt là trẻ nhũ nhi, khi bị nhiễm khuẩn huyết do E. coli nên được điều trị bằng kháng sinh đường tĩnh mạch. Theo y văn, khoảng 50% các trường hợp nhiễm khuẩn do E. coli có sự đề kháng với các kháng sinh amoxicillin hay ampicillin, vì vậy kháng sinh theo kinh nghiệm bao gồm một aminoglycoside hay một cephalosporine thế hệ III thường được khuyến cáo sử dụng trong lúc chờ kết quả kháng sinh đồ. Thời gian điều trị được dựa trên đáp ứng lâm sàng của bệnh nhân và vị trí nhiễm khuẩn, trung bình từ 10 đến 14 ngày cho nhiễm trùng không có biến chứng, và ít nhất 21 ngày cho viêm màng não [32]. Tình trạng nhiễm khuẩn do E. coli đa kháng thuốc hiện đang là một mối quan tâm rất lớn của cộng đồng khoa học, đặc biệt là việc kháng thuốc thông qua sự tiết βlactamase phổ rộng (extended-spectrum β-lactamase-ESBL). ESBLs có thể thủy phân hầu hết các kháng sinh nhóm β-lactam, trong đó có các cephalosporin thế hệ III. Thêm vào đó, chúng có thể đồng kháng với trimethoprim-sulfamethoxazole, fluoroquinolones và aminoglycosides. Hiện nay, carbapenem là thuốc thường được lựa chọn để điều trị nhiễm ESBL-E. coli [47]. Môi trường đóng vai trò quan trọng trong sự gia tăng đề kháng với thuốc kháng sinh. E. coli có thể mắc phải những đặc tính kháng thuốc khác từ các vi khuẩn khác trong môi trường sống và ngược lại nó có thể phát tán các gen kháng thuốc của nó cho những tác nhân gây bệnh tiềm ẩn khác. E. coli đa kháng thuốc có thể hiện diện trong nguồn chất thải tại bệnh viện [9]. Trong báo cáo thường niên của Trung Tâm ngăn ngừa và kiểm soát bệnh tật ở châu Âu (European Centre for Disease Prevention and Control-ECDC, dữ liệu 2011), sự hiện diện của các dòng vi khuẩn kháng cephalosporins thế hệ III, fluoroquinolones và aminoglycosides cũng như các dòng kháng cả 3 nhóm kháng sinh trên được quan sát thấy ở tất cả các nước đưa vào phân tích. Các dòng kháng penicillins phổ rộng đã 9 được phân lập từ 28 quốc gia, với số liệu từ 34,8% ở Thụy Điển cho đến 77,5% tại Ai Cập. Enterobacteriaceae tiết carbapenemase vẫn tiếp tục lan rộng ở châu Âu [3]. Cơ chế của sự đề kháng kháng sinh : E. coli đề kháng với nhiều nhóm kháng sinh khác nhau thông qua các cơ chế khác nhau. Ở E. coli, sự sản xuất β-lactamse là hình thức quan trọng nhất trong cơ chế kháng thuốc β-lactam phổ rộng. β-lactamse là một nhóm lớn các enzymes, thường được mã hóa trên plasmids và nhìn chung hầu như thường được sản xuất bởi Enterobacteriaceae mà trong đó đặc biệt bởi E. coli. ESBLs gây nên tình trạng đề kháng với nhiều loại kháng sinh bao gồm cephalosporin thế hệ III, IV và monobactams [20]. CTX-1 hiện tại là loại gen gây kháng thuốc phổ biến nhất trên thế giới, trong đó CTXM015 là kiểu gen được báo cáo nhiều nhất. Ở châu Âu, các gen CTX-M-14 và CTXM-15 phân bố rộng rãi ở các chủng E. coli gây bệnh ở người. Ngược lại, CTX-M-1 biến thể thường được thấy nhiều nhất ở các chủng E. coli gây bệnh trên động vật. Kháng carbapenem ở Enterobacteriacea cũng là một vấn đề nổi bật gây ra chủ yếu bởi các carbapenemase được mã hóa bởi plasmid. Ngày nay, những enzymes này được tìm thấy chủ yếu ở các vi khuẩn phân lập được từ môi trường bệnh viện, đặc biệt là E. coli và Klebsiella pneumoniae. E. coli đề kháng với các kháng sinh thuộc nhóm fluoroquinolones thường có sự liên quan với gene gây phóng thích ESBL. Các gene quy định bởi nhiễm sắc thể và plasmid có thể gây ra tình trạng đề kháng fluoroquinolones. Gen kháng fluoroquinolones qnr và aac(6’)Ib-cr thường liên quan đến gen kháng β-lactam, mà trong đó chủ yếu là blaCTX-M-14 và blaCTX-M-15 [60]. 1.1.6. Các phương pháp điều trị thay thế khác Vấn đề vi khuẩn đa kháng thuốc là một gánh nặng về bệnh tật và tử vong trên toàn cầu, đặc biệt là trong bối cảnh số lượng cũng như hiệu lực của các thuốc kháng sinh để có thể chống lại các vi khuẩn gây bệnh một cách hiệu quả đang ngày càng giảm đi. Vì vậy, việc phát triển các phương pháp mới để điều trị các bệnh nhiễm trùng luôn là một đòi hỏi cấp thiết. Đáp lại điều đó, nhiều phương pháp mới đã được phát triển, 10 một số phương pháp có thể liệt kê bao gồm liệu pháp dùng thực khuẩn thể, các peptide kháng khuẩn, các thuốc kháng sinh ức chế bơm đẩy kháng sinh khỏi tế bào vi khuẩn hoặc phối hợp hai hay nhiều thuốc kháng sinh khác nhau [24],[25],[43]. 1.2. Viêm màng não E. coli 1.2.1. Định nghĩa Viêm màng não vi trùng là một quá trình viêm của màng não hoặc màng tủy; bao gồm xuất tiết mủ của màng não, viêm quanh mạch máu và phù não [32]. 1.2.2. Dịch tễ Tỷ lệ mắc mới của viêm màng não E. coli ở trẻ sơ sinh là 2-5/10 000 ca sinh sống ở các nước đã phát triển, nhưng cao gấp 10 lần ở các nước đang phát triển. Nhiều nghiên cứu cho thấy biến chứng sản khoa, chu sinh, sinh non và cân nặng lúc sinh thấp làm tăng nguy cơ mắc bệnh và tử vong ở viêm màng não nói chung và viêm màng não E. coli nói riêng ở trẻ em, đặc biệt là trẻ <3 tháng tuổi [3],[5],[16]. Tỷ lệ mắc mới toàn cầu của viêm màng não E. coli là 5,3/100 000, tương tự với kết quả của một báo cáo mới đây do Okike và cs thực hiện tại Anh và cộng hòa Ireland (4/100 000). Một nghiên cứu lớn ở Pháp cho thấy số ca viêm màng não E. coli báo cáo trong giai đoạn nghiên cứu 12 năm trung bình là 25 ± 4,6 ca mỗi năm [3],[5]. Bên cạnh đó, tỷ lệ tử vong của viêm màng não do E. coli được mô tả từ 19-26% trước năm 1990 và khoảng 15% trong những nghiên cứu gần đây hơn. Trong một nghiên cứu của Pháp, tỷ lệ tử vong trung bình là 9,2%; cao hơn 2 lần ở trẻ non tháng, thấp hơn 2 lần ở trẻ đủ tháng. Tỷ lệ tử vong mỗi năm dao động từ 0,0% đến 19,0% mà không có một xu hướng nào đáng kể, nhưng cao gấp 3,5 lần ở trẻ non tháng so với trẻ đủ tháng (19/109(17,4%) vs 10/20 (4,9%), lần lượt; P<0,01). Mặc dù không có một xu thế nào của tỷ lệ tử vong trong suốt các năm nghiên cứu, nhưng tỷ lệ này có vẻ thấp dần. Sự khác biệt này có thể do cải thiện vấn đề xử trí bệnh nặng, mặc dù biểu hiện lâm sàng nặng ở thời điểm ban đầu (37,8%) và biến chứng (33,2%) vẫn chiếm tỷ lệ cao[3],[5],[16]. (%) Số ca Tỷ lệ tử vong 11 Năm Hình 1.2-Số ca (cột) và tỷ lệ tử vong (đường) của viêm màng não E. coli từ 2001 đến 2013, Pháp [5] 1.2.3. Đặc điểm dân số Hơn một phần tư các trường hợp viêm màng não xảy ra ở trẻ em >28 ngày tuổi và 8,9% >89 ngày tuổi, còn lại 71,1% các trường hợp trẻ ≤28 ngày tuổi. Đặc biệt, sự mô tả chính xác của phân phối tuổi cho phép nghiên cứu của Basmaci đưa ra 2 giai đoạn nguy cơ cao mà viêm màng não E. coli có thể xảy ra: 0-3 ngày tuổi, liên quan đến các trẻ sơ sinh non tháng và 11-15 ngày tuổi, liên quan đến các trẻ sơ sinh đủ tháng. Hai đỉnh phân phối này trước đây chưa từng được mô tả [3],[5],[16]. Basmaci và cs nhận thấy rằng tuổi trung bình của các bệnh nhân là 14 ngày. Trẻ đủ tháng chiếm 27/65 ca (40,9%) của nhóm từ 0 đến 3 ngày tuổi và 49/60 ca (81,7%) của nhóm từ 11 đến 15 ngày tuổi. Tỷ lệ mới mắc của viêm màng não E. coli toàn cầu được ước tính khoảng 5,3/100 000 trẻ sinh ra với 3,8/100 0000 và 26/100 000 ở trẻ đủ tháng và non tháng, lần lượt. Viêm màng não E. coli cao gấp 7 lần ở trẻ non tháng so với trẻ đủ tháng. [3],[5],[16].