Tài liệu đặc điểm trẻ sơ sinh viêm ruột hoại tử tử vong tại khoa hồi sức sơ sinh bệnh viện nhi đồng 2

. BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGUYỄN TRƯỜNG GIANG ĐẶC ĐIỂM TRẺ SƠ SINH VIÊM RUỘT HOẠI TỬ TỬ VONG TẠI KHOA HỒI SỨC SƠ SINH BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 2 LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP THẠC SĨ Y HỌC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2019 . . BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGUYỄN TRƯỜNG GIANG ĐẶC ĐIỂM TRẺ SƠ SINH VIÊM RUỘT HOẠI TỬ TỬ VONG TẠI KHOA HỒI SỨC SƠ SINH BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 2 NGÀNH: NHI KHOA MÃ SỐ: 8720106 LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP THẠC SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học TS. BS PHẠM DIỆP THÙY DƯƠNG THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2019 . . LỜI CAM ĐOAN Tôi cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết quả nêu trong luận văn là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nghiên cứu nào khác. Tp. Hồ Chí Minh, ngày 16 tháng 09 năm 2019 Tác giả đề tài Nguyễn Trường Giang . . MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN MỤC LỤC DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT.................................................................................... i DANH MỤC BẢNG ................................................................................................ iii DANH MỤC SƠ ĐỒ VÀ LƯU ĐỒ..........................................................................v DANH MỤC HÌNH ................................................................................................. vi ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................1 CÂU HỎI NGHIÊN CỨU ........................................................................................3 MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU .....................................................................................4 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU..................................................................5 1.1. Định nghĩa ............................................................................................................5 1.2. Dịch tễ học ...........................................................................................................5 1.3. Sinh bệnh học .......................................................................................................6 1.4. Yếu tố nguy cơ viêm ruột hoại tử ......................................................................12 1.5. Chẩn đoán...........................................................................................................14 1.6. Điều trị ...............................................................................................................23 1.7. Biến chứng .........................................................................................................28 1.8. Tiên lượng ..........................................................................................................29 1.9. Phòng ngừa .........................................................................................................32 1.10. Tóm lược công trình nghiên cứu trong và ngoài nước về đặc điểm bệnh nhi vrht tử vong ...............................................................................................................35 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................39 2.1. Thiết kế nghiên cứu ............................................................................................39 2.2. Đối tượng nghiên cứu.........................................................................................39 2.3. Sơ đồ nghiên cứu................................................................................................40 2.4. Biến số nghiên cứu .............................................................................................41 2.5. Thu thập và xử lý số liệu ....................................................................................56 . . 2.6. Kiểm soát sai lệch ..............................................................................................57 2.7. Y đức ..................................................................................................................57 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU..............................................................58 3.1. Đặc điểm của tất cả các trường hợp VRHT tử vong ..........................................59 3.2. Đặc điểm các trường hợp VRHT tử vong tối cấp ..............................................72 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ......................................................................................75 4.1. Đặc điểm của tất cả các trường hợp VRHT tử vong ..........................................76 4.2. Đặc điểm các trường hợp VRHT tử vong tối cấp ............................................103 4.3. Điểm mạnh và điểm yếu của nghiên cứu .........................................................105 KẾT LUẬN ............................................................................................................107 KIẾN NGHỊ ...........................................................................................................108 TÀI LIỆU THAM KHẢO ....................................................................................109 PHỤ LỤC . . i DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT KÝ HIỆU TIẾNG ANH ALT DIỄN GIẢI Alanin Aminotransferase aPPT AST activated Partical Thời gian hoạt hoá Thromboplastin Time thromboplastin từng phần Aspartate Aminotransferase BV Bệnh viện CNLS Cân nặng lúc sinh CÔĐM Còn ống động mạch ĐHMM Đường huyết mao mạch ĐM Động mạch EGF Endothelial Growth Factor EPO Ethryropoietin HCL Yếu tố tăng trưởng biểu mô Hồng cầu lắng Hct Hematocrit Dung tích hồng cầu Hồi sức sơ sinh HSSS IGF Insulin-like Growth Factor IKB Inhibitor of Kappa B INR International Normalized Chỉ số bình thường hóa quốc Ratio tế Tỉ lệ bạch cầu chưa trưởng I/T Immature-to-Total (I/T) ratio . thành/tổng số bạch cầu . ii Nuôi ăn tĩnh mạch NATM Nasal Continuous Positive Thở áp lực dương liên tục Airway Pressure qua mũi NEC Necrotizing Enterocolitis Viêm ruột hoại tử NICU Neonatal Intesive Care Unit PDA Patent Ductus Arteriosus Tồn tại ống động mạch Prothrombin Time Thời gian Prothrombin NCPAP Đơn vị chăm sóc tích cực sơ PT sinh Tĩnh mạch TM TLRs Toll-like Receptors VRHT Thụ thể giống như toll Viêm ruột hoại tử . . iii DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1. Tác nhân gây VRHT ở trẻ sơ sinh ......................................................... 10 Bảng 1.2. Phân độ nặng VRHT theo Bell cải tiến ................................................. 21 Bảng 1.3. Chiến lược điều trị VRHT theo giai đoạn bệnh ..................................... 24 Bảng 1.4. Tỉ lệ mắc và tử vong VRHT theo CNLS ............................................... 30 Bảng 1.5. Tỉ lệ mắc và tử vong VRHT theo giai đoạn bệnh .................................. 30 Bảng 1.6. Khuyến nghị về điều trị và phòng ngừa VRHT..................................... 34 Bảng 2.1. Biến số nghiên cứu ................................................................................ 41 Bảng 2.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán hạ huyết áp ở trẻ sơ sinh .................................... 52 Bảng 2.3. Tiêu chuẩn nhịp tim theo tuổi ................................................................ 53 Bảng 2.4. Tiêu chuẩn chẩn đoán thiếu máu ở trẻ sơ sinh ...................................... 54 Bảng 2.5. Giá trị creatinin bình thường theo tuổi .................................................. 54 Bảng 2.6. Giá trị men ALT và ALT bình thường theo tuổi ................................... 54 Bảng 2.7. Giá trị PT và aPPT bình thường theo tuổi ............................................. 55 Bảng 3.1. Đặc điểm dịch tễ .................................................................................... 59 Bảng 3.2. Đặc điểm tiền căn .................................................................................. 60 Bảng 3.3. Đặc điểm chung ..................................................................................... 61 Bảng 3.4. Đặc điểm quá trình nuôi ăn trước khi VRHT ........................................ 63 Bảng 3.5. Triệu chứng lâm sàng trong vòng 12 giờ đầu sau chẩn đoán VRHT .... 64 Bảng 3.6. Phân độ VRHT theo Bell cải tiến tại thời điểm chẩn đoán ................... 65 Bảng 3.7. Đặc điểm kết quả xét nghiệm máu ........................................................ 66 Bảng 3.8. Đặc điểm hình ảnh học lúc chẩn đoán VRHT ....................................... 68 Bảng 3.9. Kết quả vi sinh học ................................................................................ 69 Bảng 3.10. Biến chứng ............................................................................................. 69 Bảng 3.11. Đặc điểm điều trị kháng sinh ................................................................. 70 Bảng 3.12. Đặc điểm điều trị trong 12 giờ đầu sau chẩn đoán ................................ 71 Bảng 3.13. Đặc điểm các trường hợp VRHT tối cấp ............................................... 72 Bảng 4.1. Tỉ lệ tử vong trong các nghiên cứu ........................................................ 75 . . iv Bảng 4.2. Tỉ lệ bệnh nhi VRHT tử vong theo nhóm CNLS .................................. 78 Bảng 4.3. Tỉ lệ VRHT tối cấp trong các nghiên cứu............................................ 103 . . v DANH MỤC SƠ ĐỒ VÀ LƯU ĐỒ Sơ đồ 1.1. Giả thuyết về các yếu tố tác động đến sinh bệnh học VRHT .................... 6 Sơ đồ 2.1. Sơ đồ nghiên cứu ..................................................................................... 40 Sơ đồ 3.1. Tiến trình thực hiện nghiên cứu ............................................................... 58 . . vi DANH MỤC HÌNH Hình 1.1. X quang bụng: hơi trong thành ruột và hơi trong TM cửa ........................ 17 Hình 1.2. X quang bụng: hơi tự do trong khoang phúc mạc .................................... 17 Hình 1.3. Siêu âm bụng: hơi trong thành ruột và hơi trong TM cửa ........................ 18 . . 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm ruột hoại tử là một trong những bệnh lý cấp cứu đường tiêu hóa thường gặp nhất và là một trong những nguyên nhân gây tử vong hàng đầu do bệnh dạ dày – ruột ở trẻ sơ sinh non tháng [19]. Bệnh được đặc trưng bởi tình trạng hoại tử thiếu máu của niêm mạc ruột do viêm và sự xâm lấn của vi khuẩn gây bệnh, gây ra sự xuất hiện hơi trong thành ruột và tĩnh mạch cửa, có thể đưa đến nhiều biến chứng nguy hiểm như thủng ruột, viêm phúc mạc và tử vong [84]. Cho đến nay, rất nhiều nghiên cứu đã cho thấy có nhiều yếu tố góp phần vào cơ chế bệnh sinh viêm ruột hoại tử như: nuôi ăn đường tiêu hóa, sự thay đổi chủng vi khuẩn thường trú, rối loạn vi tuần hoàn ruột, tăng yếu tố hoạt hóa tiểu cầu, và tổn thương niêm mạc do các gốc tự do, nhưng nguyên nhân gây bệnh chính xác vẫn chưa rõ [22]. Ở hầu hết các trung tâm trên thế giới, viêm ruột hoại tử xảy ra với tần suất 1 – 3 trẻ trên 1000 trẻ sinh sống, chiếm tỉ lệ khoảng 1 – 7,7% tổng số trẻ nhập khoa Hồi sức sơ sinh và 5 – 10% tổng số trẻ sơ sinh rất nhẹ cân [100]. Mặc dù được chẩn đoán sớm và điều trị tích cực, tỉ lệ tử vong do viêm ruột hoại tử vẫn chưa cải thiện trong ba thập kỷ qua. Theo y văn, tỷ lệ tử vong do viêm ruột hoại tử dao động từ 10 – 50%, nhưng có thể đến 100% trong trường hợp rất nặng như hoại tử toàn bộ ruột; đặc biệt, ước tính viêm ruột hoại tử chịu trách nhiệm 12% tổng số ca tử vong ở trẻ sơ sinh non tháng < 27 tuần tuổi [111]. Nhìn chung, viêm ruột hoại tử là một bệnh lý phức tạp do nhiều yếu tố tác động, diễn tiến bệnh rất đa dạng, đặc biệt triệu chứng lâm sàng rất nghèo nàn và dễ nhầm lẫn với các bệnh lý khác trong giai đoạn sớm [10]. Tiếp cận điều trị rất khó khăn do chưa có phương thức điều trị đặc hiệu, các biện pháp dự phòng như probiotics đã và đang được áp dụng nhưng chưa cho thấy hiệu quả rõ ràng và vẫn đang tiếp tục nghiên cứu [77], [82]. Đồng thời, bệnh có thể gây ra nhiều biến chứng cấp tính và lâu dài nghiêm trọng như hẹp ruột và hội chứng ruột ngắn [64], từ đó làm kéo dài . . 2 thời gian nằm viện, tăng chi phí điều trị, và làm gia tăng đáng kể tỉ lệ tử vong, đặc biệt ở nhóm trẻ sơ sinh cực non tháng và cực nhẹ cân. Hiện nay trên thế giới, có nhiều nghiên cứu về đặc điểm dịch tễ, sinh bệnh học, yếu tố nguy cơ, các phương pháp điều trị ngoại khoa mới và phòng ngừa viêm ruột hoại tử ở trẻ sơ sinh [9], [101]; tuy nhiên, chỉ có một vài nghiên cứu khảo sát đặc điểm của bệnh nhi viêm ruột hoại tử tử vong, trong đó hai nghiên cứu của tác giả Clark RH (2012) và Hull MA (2014) cho thấy bệnh nhi viêm ruột hoại tử tử vong là những trẻ cực non tháng và cực nhẹ cân, được thông khí cơ học và sử dụng vận mạch ngay tại thời điểm chẩn đoán viêm ruột hoại tử, và được can thiệp phẫu thuật [30], [65]. Tại Việt Nam, dù có khá nhiều nghiên cứu về viêm ruột hoại tử, chúng tôi chưa tìm thấy nghiên cứu nào khảo sát riêng về đặc điểm của nhóm trẻ sơ sinh viêm ruột hoại tử tử vong. Đồng thời, trong thời gian gần đây, tại khoa Hồi sức sơ sinh bệnh viện Nhi Đồng 2, số lượng trẻ sơ sinh viêm ruột hoại tử tử vong tăng lên đáng kể. Vì thế, chúng tôi thực hiện đề tài này nhằm xác định các đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng, điều trị và biến chứng của trẻ sơ sinh viêm ruột hoại tử tử vong và tử vong tối cấp. Chúng tôi hy vọng kết quả từ nghiên cứu này sẽ đóng góp trong việc cải thiện chất lượng điều trị và giảm thiểu tử vong bệnh nhi viêm ruột hoại tử. . . 3 CÂU HỎI NGHIÊN CỨU Trẻ sơ sinh viêm ruột hoại tử được điều trị tại khoa Hồi sức sơ sinh Bệnh viện Nhi Đồng 2 đã tử vong, trong 3 năm từ 01/2015 đến 12/2017, có những đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng, biến chứng và điều trị như thế nào? Và nhóm viêm ruột hoại tử tử vong tối cấp có các đặc điểm gì khác so với nhóm viêm ruột hoại tử tử vong không tối cấp? . . 4 MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU Trên các bệnh nhi VRHT tử vong tại khoa Hồi Sức Sơ Sinh Bệnh viện Nhi Đồng 2, trong 3 năm từ 01/2015 đến 12/2017: 1. Xác định tỷ lệ hoặc trung bình các đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng, biến chứng và điều trị của tất cả các trường hợp VRHT tử vong, 2. Xác định và so sánh tỷ lệ hoặc trung bình các đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng, biến chứng và điều trị của nhóm VRHT tử vong tối cấp với các trường hợp VRHT tử vong không tối cấp. . . 5 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. ĐỊNH NGHĨA Viêm ruột hoại tử (VRHT) là một bệnh lý gần như đặc thù và là một trong những cấp cứu đường tiêu hóa thường gặp nhất ở trẻ sơ sinh non tháng. Bệnh được đặc trưng bởi tình trạng hoại tử thiếu máu của niêm mạc ruột do viêm, mất cân bằng vi tuần hoàn ruột và sự xâm lấn của vi khuẩn gây bệnh, gây ra sự xuất hiện hơi trong thành ruột và tĩnh mạch (TM) cửa, có thể đưa đến nhiều biến chứng như thủng ruột, viêm phúc mạc và tử vong. Biểu hiện lâm sàng đa dạng bao gồm: bụng chướng, dịch dạ dày có máu, tiêu phân máu đại thể,...và được chẩn đoán xác định bằng X quang bụng hoặc siêu âm bụng có hình ảnh hơi trong thành ruột hoặc TM cửa [84]. 1.2. DỊCH TỄ HỌC Ở hầu hết các trung tâm trên thế giới, VRHT xảy ra với tần suất 1 – 3 trẻ trên 1000 trẻ sinh sống, chiếm tỉ lệ khoảng 1 – 7,7% tổng số trẻ nhập khoa HSSS và 5 – 10% tổng số trẻ sơ sinh rất nhẹ cân (cân nặng lúc sinh (CNLS) < 1500 g) [69]. Ở trẻ sơ sinh non tháng, tần suất mới mắc VRHT giảm dần theo tuổi thai và CNLS. Theo nghiên cứu (NC) của “Viện nghiên cứu sức khỏe trẻ em và phát triển con người Hoa Kỳ” trên trẻ sơ sinh rất nhẹ cân (CNLS < 1500 g) từ năm 1999 – 2001, tần suất VRHT khoảng 7% và tỉ lệ nghịch với tuổi thai và CNLS, cụ thể: CNLS 401 – 750 g: 11.5%, CNLS 751 – 1000 g: 9%, CNLS 1001 – 1250 g: 6%, CNLS 1251 – 1500 g: 4% [63]. Một số NC trên thế giới cho thấy giới tính không ảnh hưởng đến tỉ lệ mắc VRHT. Theo một NC ở Anh trên 10.946 trẻ sơ sinh nhập khoa Hồi sức sơ sinh (HSSS) (2005 – 2006), cho thấy tỉ lệ mắc VRHT khoảng 2%, trẻ nam và nữ có tỉ lệ mắc bằng nhau [94]. Tuy nhiên, một số NC khác báo cáo tỉ lệ VRHT ở trẻ trai cao hơn trẻ gái, đồng thời tử vong do VRHT ở trẻ trai cũng cao hơn [25]. . . 6 Tỷ lệ tử vong do VRHT dao động từ 10 – 50%, nhưng có thể đạt đến 100% trong trường hợp rất nặng như viêm hoại tử toàn bộ ruột. Ở trẻ non tháng tử vong < 27 tuần tuổi thai, VRHT là nguyên nhân của 12% trường hợp. Một NC ở Canada (2012) trên 16.669 trẻ sơ sinh non tháng nhập vào 25 trung tâm HSSS, tỉ lệ mới mắc VRHT là 5,1%; tỉ lệ tử vong thay đổi từ 15 – 30%, tỉ lệ nghịch với tuổi thai và CNLS [121]. Ước tính tỷ lệ tử vong do VRHT hàng năm ở Hoa Kỳ từ 1979 đến 1992 là 12,4 trẻ trên 100.000 trẻ sinh sống [61]. 1.3. SINH BỆNH HỌC Hình 1.1. Giả thuyết các yếu tố tác động đến sinh bệnh học VRHT [22] . . 7 Sinh bệnh học của VRHT vẫn chưa được biết rõ, có thể đây là một bệnh lý không đồng nhất do tác động của nhiều yếu tố khác nhau dẫn đến tổn thương niêm mạc ruột ở trẻ nhạy cảm. Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra các yếu tố sau đây có liên quan chặt chẽ với sinh bệnh học của VRHT. 1.3.1. Sinh non Khoảng 90% trường hợp VRHT xảy ra trên trẻ sơ sinh non tháng đã ăn sữa. Sự chưa trưởng thành của đường tiêu hoá và hệ miễn dịch được xem là nguyên nhân chính dẫn đến VRHT ở nhóm trẻ này [83]. Cụ thể, hàng rào niêm mạc ruột ở trẻ sơ sinh non tháng chưa trưởng thành với tính thấm cao tạo thuận lợi cho sự xâm nhập của vi khuẩn vào thành ruột. Đồng thời, miễn dịch tại chỗ cũng chưa trưởng thành đặc trưng bởi tình trạng nồng độ IgA tiết thấp, thiếu các enzyme niêm mạc (như: pepsin và proteases) và các chất bảo vệ (như: lactoferrin), cùng với sự gia tăng pH dịch dạ dày. Hơn thế nữa, chức năng và nhu động ruột ở trẻ non tháng đều chưa trưởng thành, dẫn đến thức ăn ứ trong lòng ruột lâu hơn tạo điều kiện cho vi khuẩn tăng sinh và quá phát. Chính vì thế, khi có sự tác động bất lợi của bất kỳ yếu tố nội tại hoặc ngoại lai nào, hàng rào bảo vệ niêm mạc ruột sẽ bị phá vỡ, dẫn đến chuyển vị vi khuẩn gây bệnh từ lòng ruột vào nhu mô ruột, gây ra đáp ứng viêm mạnh, và làm gia tăng nguy cơ VRHT [79]. Hàng rào niêm mạc ruột được tối ưu bởi nhiều thành phần liên quan chặt chẽ với nhau, một số tạo ra rào cản vật lý và một số khác tạo ra rào cản sinh hóa và miễn dịch. Các yếu tố góp phần vào sự đề kháng bẩm sinh của niêm mạc ruột bao gồm: pH nền, các enzym, chất nhầy, hàng rào biểu mô, nhu động ruột, cũng như các yếu tố chống vi khuẩn không đặc hiệu như: lactoferrin và lysozyme. Suy giảm khả năng bảo vệ của hàng rào niêm mạc ruột là một yếu tố quan trọng cho phép vi khuẩn có thể tiếp cận các mô sâu hơn dẫn đến hiện tượng viêm và tạo điều kiện cho sự phát triển của VRHT [114]. Ở trẻ sơ sinh non tháng, các yếu tố bảo vệ niêm mạc ruột thường chưa trưởng thành hoặc có nồng độ thấp hơn so với trẻ đủ tháng và trẻ lớn. Hàng rào chất nhày chưa phát triển đầy đủ tạo thuận lợi cho sự bám dính và xâm . . 8 nhập của vi khuẩn có thể dẫn đến tổn thương niêm mạc hoặc gây viêm. IgA tiết và các kháng thể miễn dịch bảo vệ đường tiêu hóa không có trong niêm mạc ruột khi sinh. Bên cạnh đó, tế bào Paneth là các tế bào nội tiết giải phóng lysozyme, phospholipase A2 và các peptide kháng khuẩn giúp điều hòa các quần thể vi khuẩn đường ruột. Một số nghiên cứu cho thấy số lượng tế bào Paneth ở trẻ non tháng và thai nhi thấp hơn so với trẻ sơ sinh đủ tháng và trẻ lớn [72]. Ngoài ra, các yếu tố tăng trưởng như EGF rất quan trọng trong sự phát triển và hoàn chỉnh chức năng của hàng rào niêm mạc ruột, do đó EGF cũng có vai trò nhất định trong bệnh sinh học của VRHT. 1.3.2. Ăn qua đường tiêu hóa Hơn 90% trường hợp VRHT xảy ra ở trẻ sơ sinh đã ăn sữa. Điều đó cho thấy, ăn qua đường tiêu hóa có thể là một yếu tố quan trọng trong sinh bệnh học của VRHT, đặc biệt loại sữa và thành phần bổ sung trong sữa được sử dụng trong quá trình nuôi ăn có thể đóng vai trò là chất nền cho sự phát triển của vi khuẩn ruột [13]. Ngoài ra, thời điểm bắt đầu ăn sữa và tốc độ tăng sữa cũng là các vấn đề rất quan trọng. Trẻ sơ sinh, đặc biệt trẻ sơ sinh non tháng, chưa phát triển đầy đủ khả năng tiêu hóa và hấp thụ các chất dinh dưỡng. Do đó, các sản phẩm lên men từ carbohydrate và lipid chưa được tiêu hóa hoàn toàn (các chất khử, axit hữu cơ, axit béo chuỗi ngắn, carbondioxide và khí hydro), hỗn hợp đạm casein, axit hữu cơ và các chất hoạt mạch trong lòng ruột có thể dẫn tới tổn thương niêm mạc ruột nặng nề. Đồng thời, trì hoãn thời gian thức ăn di chuyển trong lòng ruột do nhu động ruột kém sẽ làm trầm trọng thêm các thương tổn này [110]. Loại sữa được sử dụng trong quá trình nuôi ăn cũng đóng vai trò rất quan trọng. Nhiều nghiên cứu cho thấy sữa mẹ có nhiều yếu tố bảo vệ chống lại VRHT hơn so với sữa công thức. Các yếu tố bảo vệ trong sữa mẹ bao gồm: yếu tố kích hoạt tiểu cầu, IgA tiết, các cytokine, EGF, nucleotides, glutamine, và các chất chống oxy hoá như: vitamin E, carotene và glutathione. Các yếu tố này giúp giảm quá trình viêm hoặc ngăn chặn các kháng nguyên bên ngoài xâm nhập vào niêm mạc đường tiêu . . 9 hóa. Sữa mẹ giúp cho độ pH ruột thấp hơn giúp chống lại vi khuẩn gây bệnh. Chất nhày của ruột ít bị ảnh hưởng bởi sữa mẹ và các yếu tố tăng trưởng trong sữa mẹ sẽ giúp phục hồi lại lớp chất nhày này khi nó bị tổn thương. Sữa mẹ giúp cải thiện nhu động ruột tránh tình trạng ứ đọng sữa và giúp giảm tính thấm của niêm mạc ruột. Đồng thời, sữa mẹ cũng kích thích hệ thống bảo vệ niêm mạc ruột và tái hoạt hóa hệ thống miễn dịch tại chỗ đang bị suy yếu. Theo nghiên cứu của Sisk PM và CS (2007), tỉ lệ VRHT ở nhóm trẻ ăn sữa mẹ thấp hơn đáng kể so với nhóm trẻ ăn sữa công thức. Cụ thể, khi lượng sữa mẹ chiếm trên 50% tổng lượng sữa hằng ngày trong 14 ngày đầu tiên, nguy cơ VRHT giảm đi 6 lần so với nhóm cho ăn sữa mẹ dưới 50% tổng lượng sữa hằng ngày [106]. 1.3.3. Nhiễm khuẩn 1.3.3.1. Vi khuẩn thường trú Vi khuẩn thường trú được xem là yếu tố quan trọng trong sự phát triển của VRHT. Sau khi sinh, sự khu trú nhanh chóng trong đường tiêu hóa của vi khuẩn thường trú từ hệ vi sinh vật trực tràng – âm đạo của người mẹ bắt đầu diễn ra. Các vi khuẩn này cộng sinh với ruột bằng cách điều hòa sự biểu hiện các gen liên quan đến sinh lý ruột, sự trưởng thành ruột sau sinh, chức năng ruột (hàng rào niêm mạc, tiêu hóa thức ăn, tạo mạch và sản xuất IgA) và các yếu tố bảo vệ khác [87]. Nhiều bằng chứng cho thấy quá trình hình thành hệ vi khuẩn cộng sinh bị gián đoạn ở trẻ sơ sinh VRHT và liệu pháp kháng sinh theo kinh nghiệm có thể góp phần gây ra thay đổi của hệ vi khuẩn này. Đặc biệt, việc điều trị kháng sinh trên 5 ngày liên quan đến gia tăng nguy cơ VRHT hoặc tử vong [8]. Sự phát triển quá mức của vi khuẩn không cộng sinh đóng vai trò quan trọng trong sinh bệnh học của VRHT đã được đề cập trong nhiều nghiên cứu. Một nghiên cứu hồi cứu trên 122 trẻ sơ sinh rất nhẹ cân, cho thấy có sự phát triển quá mức của các vi khuẩn gram âm gồm: Escherichia coli, Enterobacter và Klebsiella ở 28 trẻ sơ sinh VRHT giai đoạn 2 hoặc 3 theo phân loại Bell, khi so sánh với các mẫu phân từ nhóm chứng phù hợp [119]. Nhóm vi khuẩn này có thể gây tổn thương niêm mạc .