Tài liệu đặc điểm thai kỳ 28 32 tuần ở các trường hợp thai phụ có chỉ số papp a thấp tại bệnh viện từ dũ

Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh. BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH ĐẶNG THỊ MỸ GÁI ĐẶC ĐIỂM THAI KỲ 28-32 TUẦN Ở CÁC TRƢỜNG HỢP THAI PHỤ CÓ CHỈ SỐ PAPP-A THẤP TẠI BỆNH VIỆN TỪ DŨ Chuyên ngành: SẢN PHỤ KHOA Mã số CK 62 72 13 03 LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II Hƣớng dẫn khoa học: TS. BS. NGUYỄN HỒNG HOA THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2019 . Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh. i LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các số liệu và kết quả nêu trong luận văn là trung thực và chưa có ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác. Tác giả luận văn Đặng Thị Mỹ Gái . Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh. ii MỤC LỤC TRANG PHỤ BÌA LỜI CAM ĐOAN .............................................................................................. i MỤC LỤC ......................................................................................................... ii DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT .................................... iv BẢNG ĐỐI CHIẾU ANH VIỆT ..................................................................... vi DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU ĐỒ, SƠ ĐỒ, HÌNH ................................. vii ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU........................................................ 4 CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU......... 37 2.1. Thiết kế nghiên cứu .................................................................................. 37 2.2. Dân số nghiên cứu .................................................................................... 37 2.3. Tiêu chuẩn chọn mẫu ............................................................................... 37 2.4. Cỡ mẫu ..................................................................................................... 38 2.5. Phƣơng pháp chọn mẫu ............................................................................ 38 2.6. Phƣơng pháp tiến hành ............................................................................. 38 2.7. Các biến số trong nghiên cứu ................................................................... 41 2.8. Thu thập số liệu và xử lý số liệu .............................................................. 43 2.9. Vấn đề y đức ............................................................................................ 45 CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ................................................... 47 3.1. Đặc điểm 28-32 tuần của đối tƣợng nghiên cứu ...................................... 47 3.2. Tỷ lệ các kết cuộc nghiên cứu đến thời điểm thai 28 – 32 tuần .............. 53 3.3. Mối liên quan giữa PAPP-A và đái tháo đƣờng thai kỳ .......................... 54 3.4. Mối liên quan giữa PAPP-A với thai nhỏ so với tuổi thai ....................... 57 3.5. Mối liên quan giữa PAPP-A với tăng huyết áp do thai ........................... 60 CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN ............................................................................ 64 . Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh. iii 4.1. Bàn luận về nghiên cứu ............................................................................ 64 4.2. Bàn luận về đặc điểm của đối tƣợng nghiên cứu ..................................... 67 4.3. Bàn luận về đặc điểm thai kỳ đến thời điểm kết thúc nghiên cứu là 28-32 tuần .................................................................................................................. 71 4.3.1. Bàn luận về biến chứng đái tháo đƣờng thai kỳ ................................... 71 4.3.2. Bàn luận về biến chứng thai nhỏ so với tuổi thai.................................. 78 4.3.3. Bàn luận về biến chứng tăng huyết áp do thai ..................................... 81 4.4. Hạn chế của đề tài .................................................................................... 87 KẾT LUẬN ................................................................................................... 88 KIẾN NGHỊ ................................................................................................... 89 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC . Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh. iv DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIÊT TẮT VIẾT TẮT VIẾT NGUYÊN TIẾNG VIỆT BPV Bách phân vi BS Bác sĩ CDTK Chấm dứt thai kỳ Cs Cộng sự DTBS Dị tật bẩm sinh ĐMDG Độ mờ da gáy ĐTĐTK Đái tháo đƣờng thai kỳ HTH Hình thái học KTC Khoảng tin cậy KQ Kết quả NHS Nữ hộ sinh NST Nhiễm sắc thể SA Siêu âm STGN Sinh thiết gai nhau TH Trƣờng hợp THA Tăng huyết áp RL THATK Rối loạn tăng huyết áp thai kỳ TSG Tiền sản giật < Nhỏ hơn > Lớn hơn ≤ Nhỏ hơn hay bằng ≥ Lớn hơn hay bằng # Tƣơng đƣơng . Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh. v VIẾT TẮT VIẾT NGUYÊN TIẾNG ANH ACOG The American College of Obstetricians and Gynecologists AC Abdominal Circumference Β-hCG Beta- Human Chorionic Gonadotropin CRL Crown- Rump Length CVS Chorionic Villus Sampling CMV Cytomegalovius DNA Deoxyribonucleic Acid EFW Estimated Fetal Weight FISH Fluorescent In Situ Hybridization FGR Fetal Growth Restriction FMF Fetal Medicine Foundation GDM Gestational Diabetes Mellitus HBV Hepatitis B Surface Antigen HIV Human Immuno deficiency Virus HSV Herpes Simplex Virus IGF Insulin-like Growth Factor NT Nuchal Translucency P P- value PAPP-A Pregnancy- associated Plasma protein A PGH Placental Growth Hormone RR Relative Risk RCOG Royal College of Obstetricians and Gynecologists SGA Small for Gestational Age VDRL Venereal Disease Research Laboratory test . Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh. vi BẢNG ĐỐI CHIẾU ANH – VIỆT TIẾNG ANH American college of obstetricians and TIẾNG VIỆT Hiệp hội Sản Phụ Khoa Hoa Kỳ gynecologists Abdominal circumference Chu vi vòng bụng Crown- rump length Chiều dài đầu mông Chorionic villus sampling Sinh thiết gai nhau Deoxyribonucleic acid Phân tử nucleic acid mang thông tin di truyền Estimated fetal weight Ƣớc lƣợng trọng lƣợng thai nhi Fetal growth restriction Thai chậm tăng trƣởng trong tử cung Fluorescent In Situ Hybridization Lai huỳnh quang tại chỗ Fetal Medicine Foundation Hiệp hội Y khoa thai nhi Gestational diabetes mellitus Đái tháo đƣờng thai kỳ Hepatitis B surface antigen Kháng nguyên bề mặt của virus viêm gan B Human immuno deficiency virus Vi rút làm suy giảm miễn dịch ở ngƣời Insulin-like growth factor Yếu tố tăng trƣởng giống insulin Nuchal translucency Độ mờ da gáy P- value P trị giá Pregnancy- associated plasma protein A Protein A trong huyết tƣơng liên quan đến thai Placental Growth Hormone Hormone tăng trƣởng có nguồn gốc từ nhau thai Royal college of obstetricians and Hiệp hội Sản Phụ Khoa Hoàng Gia Anh gynecologists Relative risk Nguy cơ tƣơng đối Small for gestational age Thai nhỏ so với tuổi thai Trisomy Lệch bội dƣ 1 nhiễm sắc thể . Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh. vii DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU SƠ ĐỒ VÀ HÌNH A. BẢNG Bảng 1.1. Các siêu họ metzincins ..................................................................... 6 Bảng 1.2. Các thông số protein và di truyền của PAPP-A và proMBP ........... 9 Bảng 2.3. Tỷ lệ các kết cục thai kỳ xấu của các nghiên cứu ......................... 39 Bảng 3.4. Đặc điểm dịch tễ học ..................................................................... 49 Bảng 3.5. Đặc điểm về tiền căn sản khoa ...................................................... 50 Bảng 3.6. Đặc điểm về thai kỳ hiện tại .......................................................... 51 Bảng 3.7. Tỷ lệ các kết cuộc nghiên cứu ....................................................... 53 Bảng 3.8. Phân tích đơn biến các yếu tố liên quan đến ĐTĐTK ................... 55 Bảng 3.9. Phân tích đa biến các yếu tố liên quan ĐTĐTK ............................ 56 Bảng 3.10. Phân tích đơn biến các yếu tố liên quan đến SGA ...................... 58 Bảng 3.11. Phân tích đa biến các yếu tố liên quan đến SGA ......................... 59 Bảng 3.12. Phân tích đơn biến các yếu tố liên quan đến THA do thai .......... 61 Bảng 3.13. Phân tích đa biến các yếu tố liên quan đến THA do thai ............ 62 Bảng 4.14. Tỷ lệ ĐTĐTK qua các tác giả trong nƣớc ................................... 71 Bảng 4.15. So sánh trung vị PAPP-A ở 2 nhóm đối tƣợng qua các nghiên cứu .................................................................................................. 75 Bảng 4.16. So sánh OR/RR giữa các nghiên cứu .......................................... 77 Bảng 4.17. Tỷ lệ SGA/FGR của các nghiên cứu trên thế giới ....................... 78 Bảng 4.18. So sánh trung vị PAPP-A ở 2 nhóm đối tƣợng qua các nghiên cứu.......................................................................... 79 Bảng 4.19. So sánh OR/RR giữa các nghiên cứu .......................................... 80 Bảng 4.20. So sanh tỷ lệ rối loạn tăng huyết áp thai kỳ giữa các nghiên cứu trong và ngoài nƣớc ...................................................................... 81 Bảng 4.21. So sánh OR/RR giữa các nghiên cứu .......................................... 86 . Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh. viii B. BIỂU ĐỒ Biểu đồ 1.1. Biểu đồ tăng trƣởng cân nặng theo tuổi thai (Hadlock 1991) ... 36 Biểu đồ 1.2. Biểu đồ tăng trƣởng chu vi vòng bụng theo tuổi thai (Hadlock 1984) .............................................................................................. 36 Biểu đồ 3.3. Liên quan chỉ số PAPP-A với ĐTĐTK ..................................... 54 Biểu đồ 3.4. Liên quan chỉ số PAPP-A với SGA .......................................... 57 Biểu đồ 3.5. Liên quan chỉ số PAPP-A với THA do thai .............................. 60 C. SƠ ĐỒ Sơ đồ 2.1. Quy trình thực hiện nghiên cứu .................................................... 46 Sơ đồ 3.2. Tóm tắt đặc điểm thai kỳ của 210 TH thai phụ có chỉ số MoM của PAPP-A ≤ 0,4 ................................................................................. 48 D. HÌNH Hình 1.1. Giản đồ của monomer PAPP-A với motif đặc trƣng ....................... 7 Hình 1.2. Cấu trúc thứ cấp dự đoán của vị trí proteolytic của PAPP-A .......... 7 Hình 1.3. Nồng độ PAPP-A trong huyết thanh của ngƣời mẹ ở tuần thứ 7-13 của thai kỳ. ..................................................................................... 14 . Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh. 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Protein huyết tƣơng trong thai kỳ-A (PAPP-A) là một loại protein đƣợc tổng hợp do 1 gen nằm trên nhiễm sắc thể 9q33.1 qui đinh. Trong thai kỳ, PAPP-A đƣợc sản xuất chủ yếu từ các tế bào gai nhau (trophoblast), có thể phát hiện đƣợc trong máu sau 28 ngày thụ thai, với nồng độ tăng dần và đạt cực đại vào tam cá nguyệt thứ 3 đối với một thai kỳ bình thƣờng. Trong thai kỳ, vai trò của PAPP-A hiện tại vẫn chƣa đƣợc biết hết. Ngƣời ta nhận thấy thông qua IGF, PAPP-A đóng vai trò sinh lý quan trọng trong điều hòa sự phát triển thai nhờ vào khả năng điều hòa quá trình xâm nhập của nguyên bào nuôi vào mạch máu cũng nhƣ chu trình trao đổi chất qua nhau thai [52]. Nếu PAPP-A giảm thấp không chỉ tiến trình xâm lấn của tế bào nuôi diễn ra bất thƣờng, mà còn làm giảm IGF, hậu quả làm nặng nề thêm tình trạng giảm lƣu lƣợng máu nuôi qua thai nhi, dự hậu cho một thai kỳ với những kết cục xấu nhƣ tiền sản giật [102], thai chết lƣu, chậm tăng trƣởng trong tử cung [99]. Ngoài ra, PAPP-A giảm thấp ở đầu thai kỳ dự báo nguy cơ giảm tuần hoàn nhau thai, điều này sẽ kích thích sự đề kháng insulin tăng lên để đáp ứng cho nhu cầu năng lƣợng và dinh dƣỡng của thai nhi dẫn đến nguy cơ đái tháo đƣờng thai kỳ [4], [92],[112]. Nghiên cứu của Michele Kwik và cộng sự (năm 2013) ghi nhận 4 trong 6 TH thai chết lƣu có MoM PAPP-A <0,5, với RR=13,75; PAPP-A thấp có liên quan với cân nặng lúc sinh dƣới 10th [63]. Theo Patil Mithil và cộng sự (2013), PAPP-A thấp làm tăng nguy cơ thai chậm tăng trƣởng trong tử cung, giá trị tiên đoán dƣơng là 14% (OR 2,7, 95% CI 1,9-3,9); tăng nguy cơ sanh non trƣớc 34 tuần (OR 2,3, 95% CI 1,1-4,7), và với PAPPA MoM <0,29 làm tăng nguy cơ thai chậm tăng trƣởng trong tử cung có ý nghĩa thống kê, với giá . Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh. 2 trị tiên đóan dƣơng 24% [81]. Nghiên cứu của Luewan và cộng sự gồm 357 thai phụ có chỉ số PAPP-A thấp 200 kDa 38kDa Khối lƣợng phân tử của đơn hợp PAPP-A MBP là thành phần phong phú nhất của hạt bạch cầu eosinophil. Nó cấu thành hơn 50% hàm lƣợng protein của các hạt trong bạch cầu eosinophil, từ đó đƣợc giải phóng bằng cách tạo hạt. Proform MBP cũng đƣợc tổng hợp bởi nhau thai và đƣợc tiết vào tuần hoàn của mẹ (Popken-Harris và cộng sự, 1994, 1998)[86],[87]. Huyết thanh thai kỳ chứa một lƣợng dƣ proMBP so với PAPP-A (Oxvig và cộng sự, 1995)[79]. ProMBP đƣợc tạo phức không chỉ với PAPP-A mà còn với angiotensinogen đƣợc tổng hợp bởi nhau thai và bổ sung C3 dg, đây là một chất điều hòa miễn dịch mạnh (Oxvig và cộng sự, 1993, 1995)[79],[80]. Sự kết hợp của PAPP-A tuần hoàn thực hiện với proMBP thông qua sự hình thành cầu disulphide (Oxvig và cộng sự, 1993)[80]. Có thể proMBP chứa các nhóm cysteinyl SH tự do, cơ chế hình thành phức hợp có thể liên quan đến trao đổi thiol-disulfide tham gia vào một hoặc nhiều cầu nối disulphide PAPP-A (Oxvig và cộng sự, 1993)[80]. Phức hợp PAPPA/proMBP cộng hóa trị phải tăng lên trong khoang ngoại bào sau khi tiết, vì trong nhau thai, PAPP-A và proMBP không đƣợc tổng hợp trong cùng loại tế bào. . Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh. 11 Overgaard và cộng sự (2000) [77] cho rằng sự hình thành phức hợp đòi hỏi một sự tƣơng tác cụ thể giữa hai protein. Nhƣng proMBP không cần thiết phải tƣơng tác cụ thể với vị trí hoạt động của PAPP-A, miễn là IGFBP-4 không thể đạt đƣợc điều này do sự cản trở không chính thức hoặc do sự thay đổi allosteric do proMBP gây ra trong sự hình thành của PAPP-A. Một mô hình dựa trên sự cản trở ƣu tiên vì liên kết disulphide giữa đơn phân cystein trong proMBP và PAPP-A, gần với vị trí hoạt động trong cấu trúc chính, đã đƣợc chứng minh. Một tƣơng tác cụ thể giữa một đơn phân cystein của proMBP và nguyên tử kẽm tại vị trí hoạt động của PAPP-A cũng phải đƣợc coi là một cơ chế ức chế có thể. Điều này có thể tƣơng tự nhƣ cơ chế chuyển đổi cysteine propeptide đƣợc biết đến từ các metzincin khác (Overgaard và cộng sự, 2000) [77]. 1.1.3. Sinh tổng hợp PAPP-A Vị trí chính tổng hợp của cả PAPP-A và proMBP trong thai kỳ là nhau thai nhƣ đƣợc thể hiện bằng phƣơng pháp lai tại chỗ. Cả PAPP-A và proMBP đều thuộc về các gen đƣợc biểu hiện cao nhất ở nhau thai. PAPP-A mRNA đã đƣợc định vị ở các tế bào X có nguồn gốc nguyên bào nuôi và hợp bào nuôi, trong khi proMBP mRNA chỉ đƣợc định vị ở các tế bào X nhau thai (Bonno và cộng sự, 1994 a, b; Wagner và cộng sự, 1994)[46],[110]. Tỷ lệ giữa proMBP và PAPP-A mRNA trong nhau thai thay đổi khi mang thai: mức độ của cả hai loại mRNA đều thấp hơn ở nhau thai trong tam cá nguyệt đầu tiên so với thời kỳ hình thành nhau thai, mức độ PAPP-A mRNA tăng tƣơng đối nhiều hơn mức độ của proMBP (Overgaard và cộng sự, 1999)[78]. Phát hiện này phù hợp với giá trị trong tỷ lệ mol của nồng độ proMBP và PAPP-A huyết thanh. Nó từ vƣợt quá 10 lần proMBP trong tam cá nguyệt đầu tiên đến vƣợt quá 4 lần trong tam cá nguyệt thứ ba (Oxvig và cộng sự, .