Tài liệu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị bệnh phổi mô kẽ tại khoa hô hấp bệnh viện nhi đồng 1 từ tháng 06 2010 đến tháng 06 2016

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH -------------------- TRẦN THỊ THÙY DUNG ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH PHỔI MÔ KẼ TẠI KHOA HÔ HẤP BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 1 TỪ THÁNG 06/2010 ĐẾN THÁNG 06/2016 LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC CHUYÊN NGÀNH NHI KHOA Mã số: 60. 72. 01. 35 Người hướng dẫn khoa học: PGS. TS. BS. PHAN HỮU NGUYỆT DIỄM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - NĂM 2016 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan luận văn này là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu đƣợc nêu trong luận văn là trung thực và chƣa từng đƣợc công bố trong bất kỳ công trình nghiên cứu nào khác. Ký tên Trần Thị Thùy Dung MỤC LỤC Trang phụ bìa Lời cam đoan Mục lục Danh mục các ký hiệu và chữ viết tắt Danh mục các bảng Danh mục các biểu đồ, sơ đồ và hình ĐẶT VẤN ĐỀ ....................................................................................................... 1 MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU .................................................................................. 3 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU ............................................................... 4 1.1. Tổng quan về bệnh phổi mô kẽ....................................................................... 4 1.2. Tóm lƣợc các nghiên cứu trong và ngoài nƣớc ............................................ 26 CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU................... 30 2.1. Thiết kế nghiên cứu ...................................................................................... 30 2.2. Đối tƣợng nghiên cứu ................................................................................... 30 2.3. Lƣu đồ nghiên cứu ........................................................................................ 31 2.4. Liệt kê và định nghĩa các biến số.................................................................. 32 2.5. Thu thập dữ liệu ............................................................................................ 38 2.6. Phân tích và xử lý số liệu .............................................................................. 38 2.7. Kiểm soát sai lệch ......................................................................................... 38 2.8. Y đức ............................................................................................................. 39 CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ........................................................... 40 3.1. Tỷ lệ BPMK nhập viện tại khoa Hô Hấp BVND1 ....................................... 40 3.2. Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng và nguyên nhân các trƣờng hợp BPMK .................................................................................................................. 40 3.3. Tỷ lệ và kết quả sinh thiết phổi ..................................................................... 53 3.4. Đặc điểm và kết quả điều trị ......................................................................... 55 CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN .................................................................................. 59 4.1. Tỷ lệ BPMK nhập viện tại khoa Hô Hấp BVND1 ....................................... 59 4.2. Các đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng, nguyên nhân các trƣờng hợp BPMK .................................................................................................................. 59 4.3. Tỷ lệ và kết quả sinh thiết phổi ..................................................................... 71 4.4. Về đặc điểm và kết quả điều trị .................................................................... 73 KẾT LUẬN ......................................................................................................... 77 KIẾN NGHỊ ......................................................................................................... 79 TÀI LIỆU THAM KHẢO Phụ lục 1: Phiếu thu thập số liệu Phụ lục 2: Danh sách bệnh nhi tham gia nghiên cứu Phụ lục 3: Tờ thông tin cho ngƣời tham gia nghiên cứu i DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT (-) Âm tính (+) Dƣơng tính AaDO2 Alveolar-arterial oxygen difference (Khuynh áp oxy phế nang và máu động mạch) ALĐMP Áp lực động mạch phổi ANA Antinuclear antibody (Kháng thể kháng nhân) Anti-GBM Antiglomerular basement membrane (Kháng thể kháng màng đáy cầu thận) ARDS Acute respiratory distress syndrome (Hội chứng nguy kịch hô hấp cấp) BAL Bronchoalveolar lavage (Dịch rửa phế quản phế nang) Block A-V Atrio-Ventricular Block (Chẹn nhĩ thất) BPMK Bệnh phổi mô kẽ BVNĐ1 Bệnh Viện Nhi Đồng 1 CCAM Congenital Cystic Adenomatoid Malformation (Dị dạng nang tuyến bẩm sinh) CRP C-reactive protein (Protein phản ứng C) DLCO Diffusing capacity of the lung for carbon monoxide (Khả năng khuếch tán khí carbon monoxide qua màng phế nang mao mạch) FEV1 Forced expiratory volume in one second (Thể tích thở gắng sức trong 1 giây) FiO2 Fraction of inspired oxygen (Tỷ lệ oxy trong khí hít vào) ii FVC Forced vital capacity (Dung tích sống gắng sức) GERD Gastroesophageal reflux disease (Bệnh trào ngƣợc dạ dày thực quản) Hb Hemoglobin (Huyết sắc tố) HIV Human Immunodeficiency Virus (Vi rút suy giảm miễn dịch ở ngƣời) HRCT High resolution computed tomography (Chụp cắt lớp điện toán có độ phân giải cao) IMCI Integrated Management of Childhood Illness (Xử trí lồng ghép trẻ bệnh) JRA Juvenile Rheumatoid Arthritis (Viêm khớp dạng thấp thiếu niên) LSPQP Loạn sản phế quản phổi MRI Magnetic Resonance Imaging (Chụp cộng hƣởng từ) NCPAP Nasal Continuous Positive Airway Pressure (Thở áp lực dƣơng liên tục qua mũi) NT Nhịp thở NTA Nasotracheal Aspiration (Hút dịch khí quản qua đƣờng mũi) PaO2 Partial pressure of oxygen in arterial blood (Áp suất riêng phần oxy trong máu động mạch) RAST Radioallergosorbent (Hấp thụ chất dị ứng bằng phóng xạ) RSV Respiratory Syncytial Virus (Vi rút hô hấp hợp bào) RV Residual volume iii (Thể tích cặn) SaO2 Arterial oxygen saturation (Độ bão hòa oxy trong máu động mạch) SpO2 Oxygen saturation measured by pulse oxymetry (Độ bão hòa oxy trong máu ngoại biên) SDD Suy dinh dƣỡng SFTPB Surfactant protein B (Protein B hoạt động bề mặt) SFTPC Surfactant protein C (Protein C hoạt động bề mặt) STT Số thứ tự TBLB Transbronchial lung biopsy (Sinh thiết phổi xuyên phế quản) TBSCAP Tim bẩm sinh cao áp phổi TLC Total lung capacity (Tổng dung tích phổi) TP. HCM Thành phố Hồ Chí Minh VATS Video assisted thoracoscopic surgery (Phẫu thuật nội soi lồng ngực dƣới hỗ trợ của video) VPMK Viêm phổi mô kẽ VS Vitesse de sédimentation (Tốc độ máu lắng) WHO World Health Organization (Tổ chức Y tế Thế Giới) XLA X-linked Agammaglobulinemia (Bệnh thiếu gammaglobulin có liên quan nhiễm sắc thể giới tính) iv DANH MỤC CÁC BẢNG STT ............................................... Tên Bảng ................................................ Trang Bảng 1.1. Các triệu chứng thực thể ngoài phổi trong BPMK [1], 72] ................ 13 Bảng 1.2. Hình ảnh tổn thƣơng trên HRCT ngực của một số dạng BPMK cụ thể .............................................................................................................................. 16 Bảng 2.1. Biến số nghiên cứu .............................................................................. 32 Bảng 2.2. Phân độ suy hô hấp .............................................................................. 36 Bảng 2.3. Thang điểm Barlett .............................................................................. 37 Bảng 3.1. Tiền căn (N = 65)................................................................................. 41 Bảng 3.2. Lý do nhập viện .................................................................................. 43 Bảng 3.3. Chẩn đoán nhập viện (N = 65) ............................................................ 43 Bảng 3.4. Triệu chứng lâm sàng (N = 65) ........................................................... 44 Bảng 3.5. Bệnh nền (n = 31) ............................................................................... 44 Bảng 3.6. Xét nghiệm huyết đồ (N = 65) ............................................................. 45 Bảng 3.7. Xét nghiệm sinh hóa ............................................................................ 46 Bảng 3.8. Xét nghiệm vi sinh tầm soát lao, HIV ................................................. 47 Bảng 3.9. Kết quả xét nghiệm vi sinh khác ........................................................ 47 Bảng 3.10. Kết quả huyết thanh chẩn đoán ......................................................... 48 Bảng 3.11. Hình ảnh tổn thƣơng X quang ngực thẳng (N = 65) ......................... 48 Bảng 3.12. Hình ảnh tổn thƣơng trên HRCT ngực (N = 65) .............................. 49 Bảng 3.13. Hình ảnh tổn thƣơng khác trên HRCT ngực (N = 65) ....................... 49 Bảng 3.14. Kết quả khí máu động mạch ............................................................. 51 Bảng 3.15. Phân nhóm nguyên nhân (N = 65) .................................................... 52 Bảng 3.16. Kết quả sinh thiết phổi (n = 14) ........................................................ 53 Bảng 3.17. Phân nhóm nguyên nhân những trƣờng hợp có sinh thiết phổi ........ 54 Bảng 3.18. Nguyên nhân theo kết quả sinh thiết phổi (n = 14) .......................... 54 Bảng 3.19. Hỗ trợ hô hấp (n = 65) ...................................................................... 55 Bảng 3.20. Bảng các loại corticoids đƣợc sử dụng ............................................. 56 Bảng 3.21. Mối liên hệ giữa sinh thiết phổi và việc sử dụng corticoids ............. 57 Bảng 3.22. Các thuốc ức chế miễn dịch (n = 4) .................................................. 57 Bảng 3.23. Mối tƣơng quan giữa sử dụng corticoids với kết quả điều trị trên những trƣờng hợp có hay không sinh thiết phổi ................................................. 58 v DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ, SƠ ĐỒ VÀ HÌNH STT ................................................. Tên ............................................................ Trang Sơ đồ 1.1. Lƣu đồ tiếp cận chẩn đoán BPMK ở trẻ em theo Hội Lồng Ngực Mỹ [56] ................................................................................................................... 11 Biểu đồ 3.1. Phân bố theo nhóm tuổi (N = 65) ................................................... 40 Biểu đồ 3.2. Phân bố theo giới tính (N = 65) ....................................................... 40 Biểu đồ 3.3. Phân bố theo nơi ở (N = 65) ............................................................ 41 Biểu đồ 4.1. Các loại kháng sinh đƣợc sử dụng (N = 65) .................................... 56 Hình 3.1. X quang ngực thẳng ............................................................................. 50 Hình 3.2. HRCT ngực .......................................................................................... 51 Hình 3.3. VPMK không đặc hiệu có vùng tổ ong với vách phế nang bình thƣờng .......................................................................................................................... 53 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Theo thống kê của WHO, ƣớc tính hàng năm có khoảng 156 triệu ca viêm phổi mới mắc trên toàn thế giới ở lứa tuổi dƣới 5 tuổi, trong đó có khoảng 95% các trƣờng hợp thuộc các nƣớc đang phát triển, nơi mà việc điều trị và chăm sóc sức khỏe ban đầu còn chƣa đến đƣợc với nhiều trẻ em [44]. Đặc biệt, viêm phổi là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ở trẻ em dƣới 5 tuổi nhiều hơn so với Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải, sốt rét và sởi cộng lại. Năm 2014, WHO ƣớc tính có khoảng 935.000 trƣờng hợp trẻ em tử vong do viêm phổi [77], đáng lƣu ý là khoảng ¾ trƣờng hợp xảy ra ở Châu Phi và Đông Nam Á nhƣ: Ấn Độ (408.000 ca tử vong), Nigeria (204.000 ca), Cộng hòa dân chủ Congo (126.000 ca), Ethiopia (112.000 ca), Pakistan (91.000 ca), Afghanistan (87.000 ca), Trung Quốc (74.000 ca), Bangladesh (50.000 ca), Angola (47.000 ca), Niger (46.000 ca) [44]. Ở Việt Nam, mỗi năm có khoảng 2 triệu trƣờng hợp mắc và cũng là nguyên nhân gây tử vong cao nhất [74]. Theo Giáo sƣ Nguyễn Đình Hƣờng tỷ lệ tử vong do viêm phổi là 0,28%, chiếm 33% tổng số tử vong do mọi nguyên nhân ở nƣớc ta. Tại BVNĐ1 năm 2004, viêm phổi có tỷ lệ nhập viện cao, chiếm 45% tổng số bệnh lý hô hấp nhập viện. Tại BVNĐ2, từ 1/3/2001 - 28/2/2002 có 3221 trẻ dƣới 02 tuổi nhập khoa Hô Hấp vì nhiễm khuẩn hô hấp cấp, viêm phổi chiếm tỷ lệ 35% [2], [5]. Trong các dạng bệnh phổi ở trẻ em, có một dạng bệnh tuy hiếm gặp nhƣng lại rất phức tạp và dễ bị bỏ sót đó là bệnh phổi mô kẽ (BPMK). Nghiên cứu ở Vƣơng Quốc Anh và Ireland ƣớc tính tỷ lệ mắc BPMK là 3,6/1 triệu trẻ em ≤ 16 tuổi [23], ở Đức là 1,32/1 triệu trẻ em [39]. Các triệu chứng thƣờng gặp của bệnh thì không đặc hiệu nhƣ: sốt, ho, khò khè, thở nhanh. Do đó, dễ bị bỏ sót và chẩn đoán nhầm. Vì vậy, một khi trẻ đƣợc chẩn đoán xác định là BPMK thì thƣờng có các biến chứng đi kèm nhƣ hơn 25% có tăng áp phổi và có tỷ lệ tử vong cao khoảng 83% lúc trẻ đƣợc 24 tháng tuổi [70]. Hiện nay, trên thế giới có vài công trình nghiên cứu liên quan đến BPMK ở trẻ em. Năm 1995, nghiên cứu đa trung tâm ở Châu Âu, Châu Úc và Nam Phi đã báo cáo về đặc điểm và chẩn đoán ở 117 trẻ bị BPMK. Năm 1997, Fan và Kozinetz 2 nghiên cứu hồi cứu ở 99 trẻ BPMK trong vòng 15 năm tại Denver, Colorado; tỷ lệ tử vong ở 24, 48, 60 tháng sau khi xuất hiện triệu chứng ban đầu lần lƣợt là 83%, 72%, 64%; VPMK dạng tróc vảy và những rối loạn mạch máu phổi có tiên lƣợng xấu hơn [33]. Năm 2004, Hiệp Hội Hô Hấp Châu Âu đã nghiên cứu hồi cứu 185 trẻ BPMK, có 31% là trẻ dƣới 02 tuổi. Năm 2007, tác giả Deutsch ở Bắc Mỹ đã áp dụng phân loại bệnh từ sinh thiết phổi với 186 trẻ BPMK từ 11 trung tâm trong thời gian 05 năm ở trẻ dƣới 02 tuổi, tỷ lệ tử vong là 30%; ghi nhận hơn 50% rối loạn phổ biến ở thời kỳ nhũ nhi [11]. Tại Việt Nam, có một nghiên cứu về BPMK tại BVNĐ2 từ tháng 06/2012 đến 06/2014, có 31 trẻ BPMK chiếm tỷ lệ 0,17% tổng số trẻ nhập khoa Hô Hấp [7]. Ngoài ra, cũng có một nghiên cứu về BPMK tăng bạch cầu ái toan (là một dạng của BPMK chƣa rõ nguyên nhân) tại BVNĐ2 từ tháng 01/2008 đến tháng 05/2010 chiếm tỷ lệ 0,9% tổng số trẻ nhập khoa Hô Hấp [6]. Tuy nhiên, những nghiên cứu này lại không đề cập đến sinh thiết phổi nhƣ là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán BPMK. Do đó sẽ bỏ sót nhiều trƣờng hợp bệnh và nhiều loại BPMK, chỉ điều trị dựa vào kinh nghiệm lâm sàng, chƣa có một phác đồ thống nhất để giúp điều trị kịp thời đƣợc tốt [31]. Vì vậy, với mong muốn chẩn đoán sớm và điều trị kịp thời để làm giảm tỷ lệ biến chứng, di chứng, tử vong; chúng tôi thực hiện đề tài này nhằm xác định đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị BPMK để nhằm có một cái nhìn tổng quan hơn về BPMK ở trẻ em. CÂU HỎI NGHIÊN CỨU Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị BPMK tại khoa Hô Hấp BVNĐ1 từ tháng 06/2010 đến 06/2016 nhƣ thế nào? 3 MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 1. Mục tiêu tổng quát Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị BPMK tại khoa Hô Hấp BVNĐ1 từ tháng 06/2010 đến tháng 06/2016. 2. Mục tiêu chuyên biệt Tất cả trẻ ≤ 15 tuổi bị BPMK ở khoa Hô Hấp BVNĐ1 từ tháng 06/2010 đến tháng 06/2016, chúng tôi tiến hành: 2.1. Xác định tỷ lệ BPMK trong số các bệnh nhi nhập khoa Hô Hấp. 2.2. Xác định tỷ lệ đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng và nguyên nhân các trƣờng hợp BPMK. 2.3. Xác định tỷ lệ và kết quả sinh thiết phổi các trƣờng hợp BPMK. 2.4. Xác định tỷ lệ kết quả điều trị các trƣờng hợp BPMK. 4 CHƢƠNG 1: 1.1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU Tổng quan về bệnh phổi mô kẽ 1.1.1. Lƣợc sử về bệnh phổi mô kẽ - Những năm cuối của thế kỷ 18, tác giả Bernardino Ramazzini da Capri mô tả một bệnh xảy ra ở những ngƣời có triệu chứng mãn tính nhƣ ho khan, khó thở, sụt cân, mất nƣớc trong học thuyết “Bệnh ở ngƣời làm bốc vác, xây dựng, đo lƣờng”. Đây là lần đầu BPMK và các biến chứng đƣợc đề cập, mô tả. - Trong thế kỷ 19, có những bƣớc tiến lớn trong quá trình tìm hiểu về BPMK. Một vài nhà lâm sàng cùng mô tả một bệnh phổi khó phân loại, đặt tên bệnh phổi mạn, và đƣa ra một số triệu chứng liên quan đến bệnh nhƣ ngón tay dùi trống, tím. Trên mô học, ghi nhận có sự xơ hóa, dày thành phế nang. Cuối thế kỷ 19, Bác sĩ Averill Liebow đặt tên các thuật ngữ y học mới liên quan đến BPMK là VPMK thông thƣờng, VPMK cấp tính, VPMK lympho bào, viêm tiểu phế quản tắc nghẽn kèm viêm phổi tổ chức hóa. Hội Lồng Ngực Hoa Kỳ và Hội Hô Hấp Châu Âu đƣa ra thuật ngữ BPMK lan tỏa, dựa trên mô học và chụp cộng hƣởng từ. - Ngày nay, các nghiên cứu về BPMK áp dụng các xét nghiệm xâm lấn nhƣ sinh thiết phổi, BAL, DLCO, giúp chẩn đoán xác định bệnh chính xác hơn. Nhiều nghiên cứu hiện nay tập trung về tác nhân gây bệnh, chủ yếu là thuốc và điều trị bệnh bằng các thuốc mới [66]. 1.1.2. Định nghĩa - BPMK ở trẻ em là một dạng các rối loạn đa dạng liên quan đến nhu mô phổi và gây trở ngại cho sự trao đổi khí. Những rối loạn này đƣợc phân loại nhƣ nhau vì có sinh lý bệnh, biểu hiện lâm sàng và hình ảnh X quang đều giống nhau. Tuy nhiên, thuật ngữ “kẽ” là sai lầm bởi vì hầu hết các rối loạn có liên quan đến sự thay đổi sâu rộng của phế nang và cấu trúc đƣờng thở, ngoài những thay đổi trong khoang kẽ. Vì lý do này, các thuật ngữ “bệnh phổi lan tỏa” hoặc “bệnh nhu mô phổi lan tỏa” đôi khi đƣợc sử dụng. Mặc dù, một số trong những điều kiện gây BPMK ở trẻ em và ngƣời lớn là tƣơng tự, chúng xảy ra ở tỷ lệ khác nhau của từng lứa tuổi và một số bệnh là duy nhất ở trẻ nhũ nhi [39], [45], [49]. 5 - Trong lịch sử, các phƣơng pháp tiếp cận BPMK ở trẻ em dựa theo kiểu thuật ngữ, tiên lƣợng ở ngƣời lớn và điều này gây nên sự nhầm lẫn lớn. Có sự khác biệt quan trọng trong nguyên nhân gây bệnh và lịch sử tự nhiên ở nhóm trẻ em so với ngƣời lớn, và việc phân loại của VPMK tự phát đƣợc sử dụng ở ngƣời lớn là một tổng thể phù hợp cho BPMK thời thơ ấu ở ngƣời nghèo. Cụ thể, xơ hóa phổi tự phát, VPMK tự phát phổ biến ở ngƣời lớn mà có tiên lƣợng rất xấu thì không xảy ra ở trẻ em. Một số dạng BPMK chỉ xuất hiện ở trẻ em nhƣ tăng sản tế bào thần kinh nội tiết ở nhũ nhi, bệnh tích trữ glycogen mô kẽ. Hơn nữa, trƣờng hợp VPMK dạng tróc vảy ở trẻ em kết hợp với đột biến ABCA3 và SFTPC có xu hƣớng tử vong cao, trái ngƣợc với sự kết hợp giữa VPMK dạng tróc vảy và hút thuốc lá thì có tiên lƣợng tốt ở ngƣời lớn [8], [24], [69]. - Theo Katzenstein, hội chứng BPMK ở trẻ em đƣợc định nghĩa khi trẻ có từ 3 trong 4 dấu hiệu sau, với các triệu chứng kéo dài ít nhất 01 tháng [23] + Triệu chứng hô hấp: ho, thở nhanh hoặc không dung nạp với gắng sức. + Triệu chứng thực thể: ran nổ, ngón tay dùi trống hoặc co kéo liên sườn. + Áp suất oxy trong máu thấp hay giảm oxy máu. + Bất thường nhu mô lan tỏa trên chẩn đoán hình ảnh. 1.1.3. Sinh lý bệnh - BPMK ở trẻ em không phải là một bệnh, mà là một nhóm rối loạn có cùng một cơ chế sinh lý bệnh. Về cơ bản, có thể là hậu quả của tình trạng tái cấu trúc đƣờng thở đƣa đến sự trao đổi khí bị giảm, sự tái cấu trúc này là hậu quả của quá trình viêm mãn tính [47]. - Sự làm lành các tổn thƣơng và xơ hóa là một tiến trình sinh lý mô bệnh học phức tạp làm tổn thƣơng một số lƣợng lớn các loại tế bào và tiến trình bình thƣờng của tế bào nhƣ sự kết dính, di trú, tăng sinh, sự chết theo chƣơng trình; cũng nhƣ lƣợng lớn các chất trung gian hòa tan, các phân tử ngoại bào và các tín hiệu trung gian [47]. - Nhiều dạng BPMK theo sau một vài dạng tổn thƣơng của đƣờng dẫn khí nhỏ, nhƣ sau tình trạng nhiễm virus hay tiếp xúc với bụi hữu cơ, đƣa đến tổn thƣơng tế bào biểu mô và lớp nội mạc của màng cơ bản. Trên mô hình là xơ hóa phổi bằng 6 bleomycine ở động vật, mô hình biến dị rối loạn chức năng của surfactant thì sự chết theo chƣơng trình của tế bào biểu mô phế nang đƣợc coi là chìa khóa của tổn thƣơng phổi trong BPMK [38]. - Các nguyên bào sợi, thƣờng cƣ trú trong không gian kẽ ít ỏi giữa phế nang và xung quanh đƣờng dẫn khí nhỏ và mạch máu, đóng vai trò quan trọng trong quá trình phát triển và tái cấu trúc của phổi. Đặc trƣng bằng sự tăng sản quá mức và sinh ra lƣợng lớn chất cơ bản nhƣ collagen. Các nguyên bào sợi cũng sản xuất men protease, chất ức chế protease, cytokine và chemokine và do đó có tác động chủ yếu trên các loại tế bào khác và môi trƣờng tổng thể [38]. - Hiện tƣợng viêm xuất hiện trong hầu hết các thể lâm sàng của BPMK và ngƣợc lại, nhiều dạng BPMK cũng khởi đầu bằng các hiện tƣợng viêm nhƣ: nhiễm trùng hay quá mẫn. Neutrophil hay lymphocyte hiện diện hằng định trong mẫu dịch rửa phế quản của bệnh nhân BPMK. Các chất trung gian phóng thích bởi các tế bào viêm, đặc biệt là Interleukin-1 và chất chuyển dạng tăng trƣởng β, có khả năng làm trung gian kích hoạt tình trạng tái cấu trúc của nguyên bào sợi. Hầu hết các loại tế bào viêm, bao gồm eosinophil và tế bào mast có khả năng tác động phối hợp với nguyên bào sợi và các tế bào nhu mô khác. Tuy nhiên hiện tƣợng viêm tại phổi không nhất thiết sẽ đƣa đến hậu quả tái cấu trúc sợi. Mặt khác, sự xơ hóa có thể xảy ra mà không kèm theo hiện tƣợng viêm. Do đó, hiện tƣợng viêm hiện hữu một cách hằng định nhƣng không đóng vai trò trung tâm trong tái cấu trúc sợi tại phổi [56]. - Sự chuyển đổi của sự tái cấu trúc mô sợi bao gồm một chuỗi các trình tự: sự bẻ gãy các chất nền và sửa chữa, sự tái biểu mô hóa, sự chết theo chƣơng trình của nguyên bào sợi và các tế bào viêm. Tái cấu trúc mô sợi ở đƣờng dẫn khí xa đƣa đến sự thiếu oxy, thiếu oxy kéo dài sẽ dẫn tới tái cấu trúc mạch và làm tăng áp động mạch phổi, hậu quả làm tâm phế mạn. Tăng công thở do giảm sức đàn hồi là tăng tiêu hao năng lƣợng kèm theo tác động của các chất trung gian của phản ứng viêm, làm cơ thể bị suy mòn. Giai đoạn cuối của bệnh lý là sự thay thế các phần vách phế nang bằng mô sợi giữa các khoang khí hay còn gọi là sự thay đổi tổ ong hóa [56]. 7 1.1.4. Dịch tễ học - BPMK hiếm gặp ở trẻ em. Hầu hết y văn chỉ báo cáo từng trƣờng hợp hay nhóm nhỏ. Nghiên cứu ở Vƣơng Quốc Anh và Ireland ƣớc tính tỷ lệ mắc 3,6/1 triệu trẻ em ≤ 16 tuổi [28], ở Đức là 1,32/1 triệu trẻ em [39]. - Hầu hết đƣợc chẩn đoán bệnh ở tuổi nhũ nhi (khoảng 50%), nhƣng bệnh cũng có thể khởi phát ở bất kỳ tuổi nào [14], [18], [28]. Bệnh phổ biến ở bé trai hơn bé gái (tỉ lệ 3:2), đặc biệt ở trẻ dƣới 02 tuổi [18]. - Việc xác định các nguyên nhân di truyền của BPMK ở trẻ em, bao gồm những đột biến gen liên quan đến việc sản xuất và trao đổi chất hoạt động bề mặt, đã dẫn đến việc ƣớc tính chính xác hơn về tần số của một vài dạng BPMK đặc biệt [37], [59], [72]. - Không có tài liệu nào trong số các tài liệu liên quan đến trẻ em khác biệt về chủng tộc của BPMK [41]. 1.1.5. Nguyên nhân gây bệnh BPMK ở trẻ em có thể đƣợc phân loại theo nhiều cách khác nhau, có khoảng 19 - 27% vẫn chƣa xác định đƣợc nguyên nhân [20], [35], [41]. * Các rối loạn đã biết rõ nguyên nhân - Nhiễm khuẩn (8 - 10%) + Nhiễm virus: Adenovirus (5%), Cytomegalovirus, Epstein-Barr virus. + Nhiễm vi khuẩn: ho gà, Legionella, Mycoplasma, Chlamydia hay loài Mycobacterium + Nhiễm nấm: Histoplasma, Aspergillus hay loài Pneumocystis + Nhiễm ký sinh trùng: Visceral larva migrans - Yếu tố môi trƣờng (13%) + Tiếp xúc với bụi vô cơ: silic, amiăng, bột tan, kẽm + Tiếp xúc với bụi hữu cơ (viêm phổi quá mẫn 7 - 12%) + Tiếp xúc với hóa chất: acid sulfuric, acid hydrochloric + Tiếp xúc với khí: oxy, chlorine, nitrogen dioxide, ammonia + Tiếp xúc với phóng xạ -Thuốc 8 + Thuốc điều trị ung thƣ: cyclophosphamide, nitrosoureas, methotrexate, azathioprine, cytosine arabinoside, vinblastine, bleomycin, busulfan,… + Thuốc khác: penicillamine, nitrofurantoin, muối vàng,… - Tổn thƣơng phổi từ trƣớc - Viêm phổi hít mãn tính - Loạn sản phế quản phổi - Rối loạn tăng sinh lympho bào (10%) - U tân sinh + Lymphoma (1%) + Bệnh bạch cầu cấp + Bệnh lý mô bào Langerhans - Rối loạn chuyển hóa - Rối loạn dự trữ lysosome (bệnh Gaucher, bệnh Niemann-Pick) - Rối loạn thoái hóa (vi sỏi phổi 1%) - Suy giảm miễn dịch liên quan với BPMK + Nhiễm trùng cơ hội + Nhiễm Herpes virus kết hợp với hội chứng thiếu hụt miễn dịch * Các rối loạn chưa rõ nguyên nhân - Không xác định rõ đƣợc nguyên nhân 19 - 27%. - Hội chứng xuất huyết phổi (bệnh phổi ứ sắt nguyên phát, viêm mao mạch) - VPMK dạng tróc vảy: xảy ra do sai sót bẩm sinh trong quá trình chuyển hóa surfactant, bao gồm các đột biến gen SFTPB, gen SFTPC và gen ABCA3. - VPMK lympho bào (6%): thƣờng liên quan với nhiễm HIV/AIDS nhƣng cũng có thể tự phát. - VPMK thông thƣờng (2 - 4%). - Tăng sản mạch bạch huyết (4%). - Viêm tiểu phế quản tắc nghẽn không do adenovirus (4%). - Sarcoidosis (u hạt lympho lành tính 2%). - Proteinosis (bệnh ứ đọng protein phế nang 2%). 9 - Hội chứng tăng bạch cầu ái toan (2%): viêm phổi tăng bạch cầu ái toan mãn tính, thâm nhiễm phổi với bạch cầu ái toan. - U hạt trung tâm phế quản (1%). - VPMK không đặc hiệu. - VPMK cấp tính: còn gọi là hội chứng Hamman-Rich, VPMK tiến triển nhanh, bệnh diễn tiến cấp tính và nghiêm trọng với tỷ lệ tử vong cao. - Viêm tổ chức phổi vô căn (hiếm gặp ở trẻ em). * BPMK liên quan đến bệnh hệ thống - Bệnh mô liên kết (2 - 4%): viêm khớp dạng thấp thiếu niên, viêm da cơ/viêm đa cơ, xơ cứng hệ thống, lupus ban đỏ hệ thống, viêm cột sống dính khớp, hội chứng Sjögren, hội chứng Behçet, bệnh mô liên kết hỗn hợp [21]. - Bệnh tự miễn (bệnh tự kháng thể kháng màng đáy) - Viêm mạch máu phổi (viêm nút đa động mạch, u hạt Wegener, hội chứng Churg-Strauss) - Bệnh gan (viêm gan mãn hoạt động, xơ gan mật nguyên phát) - Bệnh lý ống tiêu hóa (2%): viêm loét đại tràng, bệnh Crohn - Thoái hóa tinh bột - Rối loạn thần kinh da (xơ cứng củ, u sợi thần kinh, thất điều - giãn mạch) * Các rối loạn có biểu hiện tương tự BPMK - Tắc nghẽn tĩnh mạch phổi (8 - 10%) - Bất thƣờng mạch máu do tăng sinh hay di truyền - Tim bẩm sinh - Xơ nang - Suy giảm miễn dịch * Các rối loạn di truyền và/hoặc có tính gia đình [26] - Đột biến rối loạn chức năng hoạt động bề mặt và các rối loạn chuyển hóa liên quan (gen SFTPB, SFTPC, ABCA3,…) - Giảm calci niệu tăng calci huyết có tính gia đình - Tiểu lysine do bất dung nạp protein - U sợi mỡ 10 - Hội chứng Hermansky-Pudlak (gen HPS1, HPS4) * Hoặc nguyên nhân gây BPMK ở trẻ em còn phụ thuộc vào độ tuổi. Dưới đây là các nguyên nhân gây BPMK liên quan đến tuổi quan trọng nhất [43]: - ở trẻ ≤ 2 tuổi + Bệnh phổi do hít + Bệnh phổi ứ sắt nguyên phát + Đột biến rối loạn chức năng surfactant (SFPB, SFPC và ABCA3) + Nhiễm trùng hoặc hậu nhiễm trùng, thƣờng do nhiễm virus hay vi khuẩn không điển hình. - Ở trẻ > 2 tuổi + Bệnh phổi do hít + Viêm phổi quá mẫn + Sarcoidosis + VPMK lympho bào với nhiễm HIV + Bệnh phổi ứ sắt nguyên phát, hội chứng Goodpasture + Bệnh mô liên kết và viêm mạch máu, lupus hệ thống, viêm khớp thiếu niên, u hạt Wegener, hội chứng Churg-Strauss, viêm da cơ, viêm đa động mạch kết nốt và bệnh mô liên kết hỗn hợp. + Đột biến rối loạn chức năng surfactant (SFPB biểu hiện sớm ở tuổi nhũ nhi, còn SFPC và ABCA3 biểu hiện muộn hơn). + Bệnh ứ đọng protein phế nang 1.1.6. Biểu hiện lâm sàng - BPMK nên đƣợc xem xét ở bất kỳ trẻ sơ sinh nào có biểu hiện suy hô hấp mà không giải thích đƣợc, hoặc trên trẻ nhũ nhi và trẻ em có tiền sử sinh ra bình thƣờng mà có biểu hiện thở nhanh dai dẳng, ho mãn tính, ngón tay dùi trống, ran nổ, thiếu oxy máu. Hoặc ở trẻ có tiền sử sinh non hay thiếu tháng có biểu hiện bệnh phổi mãn tính không tƣơng ứng với mức độ sinh non hay các bệnh khác đi kèm. Hoặc một biểu hiện thƣờng gặp ở trẻ nhũ nhi sớm là thở nhanh ở những tháng đầu đời, đƣợc nhập viện vì nhiễm virus đƣờng hô hấp cấp và tình trạng bệnh nặng hơn so với dự đoán. Điều này đặc biệt đúng nếu tiền căn gia đình có anh (chị, em) ruột 11 bị ảnh hƣởng tƣơng tự. Ăn khó khăn, chậm tăng cân, trào ngƣợc dạ dày thực quản cũng hay gặp ở trẻ nhũ nhi và trẻ nhỏ [22]. - Đối với trẻ lớn, ngón tay dùi trống và không dung nạp với gắng sức là triệu chứng nổi bật. Triệu chứng khởi phát thƣờng âm ỉ, và thời gian biểu hiện trên lâm sàng thƣờng đáng kể. Trong một nghiên cứu hồi cứu 48 trẻ BPMK, có 44% có triệu chứng trong hơn 01 năm trƣớc khi đƣợc chẩn đoán [35]. Trong một nghiên cứu của Hiệp Hội Hô Hấp Châu Âu, thời gian xuất hiện các triệu chứng trƣớc khi đƣợc chẩn đoán là 6,6 ± 0,5 tháng [18]. Do đó các biến chứng thƣờng xảy ra, hơn 25% trẻ bị BPMK có tăng áp phổi và 35% đã đƣợc điều trị hen trƣớc khi đƣợc chẩn đoán xác định [35]. 1.1.7. Tiếp cận chẩn đoán Sơ đồ 0.1: Lƣu đồ tiếp cận chẩn đoán BPMK ở trẻ em theo Hội Lồng Ngực Mỹ [56] Bệnh sử, thăm khám lâm sàng, X quang ngực, chức năng phổi HRCT Hình ảnh tổ ong Chẩn đoán đƣợc BAL không cần thiết BAL không cần thiết Điều trị nâng đỡ và ghép phổi khi có điều kiện Chẩn đoán xác định Không chẩn đoán đƣợc BAL Không chẩn đoán đƣợc Sinh thiết phổi - Phƣơng pháp tiếp cận tổng thể để đánh giá chẩn đoán một trƣờng hợp BPMK ở trẻ em cần phối hợp nhiều dữ kiện, nhƣ khai thác tỉ mỉ bệnh sử và diễn tiến bệnh, tiền căn bản thân, tiền căn gia đình, môi trƣờng sống, khám chuyên khoa và cận