Tài liệu đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng và di truyền bệnh polyp đại trực tràng ở trẻ em tại bệnh viện nhi đồng 1 từ tháng 9 2015 đến tháng 6 2016

. BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH ══☼══ TÔ THỊ MAI PHƯƠNG ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ, LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ DI TRUYỀN BỆNH POLYP ĐẠI - TRỰC TRÀNG Ở TRẺ EM TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 1 TỪ THÁNG 9/2015 ĐẾN THÁNG 6/2016 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - NĂM 2016 . . BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH ══☼══ TÔ THỊ MAI PHƯƠNG ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ, LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ DI TRUYỀN BỆNH POLYP ĐẠI - TRỰC TRÀNG Ở TRẺ EM TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 1 TỪ THÁNG 9/2015 ĐẾN THÁNG 6/2016 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC MÃ SỐ 60.72.01.35 Chuyên ngành: NHI KHOA Người hướng dẫn: PGS.TS.BS. NGUYỄN ANH TUẤN THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - NĂM 2016 . . LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu nêu trong luận văn là trung thực và chưa từng được công bố trong bất cứ công trình nghiên cứu nào khác. Ký tên Tô Thị Mai Phương . . MỤC LỤC Trang phụ bìa Lời cam đoan Mục lục Danh mục viết tắt tiếng Việt Danh mục viết tắt tiếng Anh Danh mục các bảng Danh mục các sơ đồ Danh mục các hình ảnh ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1 MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU ........................................................................... 3 Chƣơng 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU ............................................................ 4 1.1. Đặc điểm giải phẫu, sinh lý và mô học đại tràng.................................. 4 1.2. Các nguyên nhân gây tiêu máu ở trẻ em ............................................. 10 1.3. Đặc điểm polyp đại – trực tràng ......................................................... 14 1.4. Các phương pháp chẩn đoán polyp đại – trực tràng ........................... 36 1.5. Các nghiên cứu về polyp đại – trực tràng trên thế giới và Việt Nam . 39 Chƣơng 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............. 44 2.1.Thiết kế nghiên cứu............................................................................. 44 2.2.Đối tượng nghiên cứu ......................................................................... 44 2.3.Thu thập dữ liệu .................................................................................. 45 2.4.Xử lý và phân tích số liệu ................................................................... 56 2.5.Vấn đề y đức ....................................................................................... 56 Chƣơng 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ........................................................ 59 3.1.Đặc điểm dịch tễ của dân số nghiên cứu ............................................ 60 3.2.Đặc điểm lâm sàng của dân số nghiên cứu ......................................... 61 3.3.Đặc điểm cận lâm sàng của dân số nghiên cứu .................................. 64 3.4.Kết quả phân tích gen các trường hợp đa polyp ................................. 72 Chƣơng 4: BÀN LUẬN ................................................................................. 83 4.1.Đặc điểm dịch tễ của dân số nghiên cứu ............................................ 85 4.2.Đặc điểm lâm sàng của dân số nghiên cứu ......................................... 87 4.3.Đặc điểm cận lâm sàng của dân số nghiên cứu .................................. 91 4.4.Kết quả phân tích gen các trường hợp đa polyp ................................. 97 . . KẾT LUẬN .................................................................................................. 105 KIẾN NGHỊ ................................................................................................. 108 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC . . DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT Từ viết tắt Ý nghĩa chữ viết tắt ĐTT Đại – trực tràng HC Hội chứng MBH Mô bệnh học NST Nhiễm sắc thể TP. HCM Thành phố Hồ Chí Minh . . DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT TIẾNG ANH Từ viết tắt Ý nghĩa chữ viết tắt APC Adenomatous Polyposis Coli BMPR1A Bone morphogenetic protein receptor type-1A cDNA Complementary DNA (DNA tổng hợp từ RNA) ENG Endoglin ESPGHAN European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition (Hiệp hội Tiêu hóa, Gan mật và Dinh dưỡng Nhi khoa Châu Âu) Hb Hemoglobin (huyết sắc tố) MCH Mean corpuscular hemoglobin (Huyết sắc tố trung bình trong hồng cầu) MCHC Mean corpuscular hemoglobin concentration (Nồng độ huyết sắc tố trung bình hồng cầu) MCR Mutation cluster region (Vùng tập trung đột biến) MCV Mean corpuscular volume (Thể tích trung bình của hồng cầu) . . MLPA Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification NASPGHAN North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition (Hiệp hội Tiêu hóa, Gan mật và Dinh dưỡng Nhi khoa Bắc Mỹ) NCBI National Center for Biotechnology Information (Trung tâm quốc gia về thông tin công nghệ sinh học) PTEN Phosphatase and tensin homolog SMAD4 Mothers against decapentaplegic homolog 4 SNP Single nucleotide polypmorphism (Biến đổi đa hình thái đơn nucleotide) STK11 Serine/Threonine Kinase 11 WHO World Health Ogranization (Tổ chức Y tế Thế giới) . . DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng Tên bảng Bảng 1.1. Mối liên hệ giữa mô bệnh học và tiềm năng ác tính các Trang 30 loại polyp tuyến Bảng 2.1. Các biến số cần thu thập 45 Bảng 3.1. Đặc điểm dịch tễ của bệnh nhi polyp đại - trực tràng 60 Bảng 3.2. Đặc điểm lý do nhập viện của bệnh nhi polyp 61 Bảng 3.3. Đặc điểm triệu chứng lâm sàng của trẻ mắc polyp 62 Bảng 3.4. Phân bố thời gian tiêu máu ở trẻ mắc polyp có tiêu 63 máu Bảng 3.5. Đặc điểm tiêu máu ở trẻ mắc polyp có tiêu máu 63 Bảng 3.6. Phân bố tình trạng thiếu máu ở trẻ mắc polyp 64 Bảng 3.7. Mối liên quan giữa thời gian tiêu máu và tình trạng 64 thiếu máu Bảng 3.8. Phân bố số polyp ở mỗi trẻ mắc polyp đại - trực tràng 65 Bảng 3.9. Mối liên quan giữa tiền căn, đặc điểm lâm sàng và tình 65 trạng thiếu máu với số lượng polyp Phân bố số vị trí trên đại tràng có polyp ở trẻ mắc Bảng 3.10. 66 polyp Phân bố vị trí polyp trên đại tràng ở 80 trẻ mắc đơn Bảng 3.11. polyp . 67 . Phân bố số polyp theo vị trí trên đại tràng ở 103 trẻ Bảng 3.12. 68 mắc polyp Bảng 3.13. Phân bố số polyp theo hình dạng ở trẻ mắc polyp 68 Bảng 3.14. Đặc điểm đường kính đầu polyp lớn nhất ở trẻ mắc 69 polyp Bảng 3.15. Phân bố mô bệnh học polyp ở trẻ mắc polyp 70 Bảng 3.16. Phân bố mô bệnh học polyp theo số lượng polyp 70 Bảng 3.17. Phân bố mô bệnh học polyp theo đường kính polyp 71 Bảng 3.18. Thống kê các SNP trên gen STK11 ở 2 bệnh nhân HC 74 Peutz – Jegher Bảng 3.19. Các đột biến điểm trên gen APC ở bệnh nhân FAP-1 79 Bảng 4.1. Các nghiên cứu về polyp đại - trực tràng ở trẻ em 83 Bảng 4.2. So sánh dấu hiệu và triệu chứng lâm sàng với các tác 88 giả khác So sánh tỷ lệ đơn polyp và đa polyp với các tác giả Bảng 4.3. 92 khác So sánh số trẻ mắc polyp theo vị trí ở đại tràng với các Bảng 4.4. 93 tác giả khác Bảng 4.5. So sánh tỷ lệ các loại mô bệnh học polyp với các tác giả khác . 96 . DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ Sơ đồ Tên sơ đồ Sơ đồ 2.1 Lưu đồ tiến hành nghiên cứu 58 Sơ đồ 3.1 Tóm tắt kết quả nghiên cứu 59 Sơ đồ 3.2 Tiền sử gia đình liên quan bệnh đa polyp tuyến đại tràng trên bệnh nhân FAP-1 77 . Trang . DANH MỤC CÁC HÌNH ẢNH Hình Tên hình Trang Hình 1.1 Giải phẫu học đại trực tràng 4 Hình 1.2 Hình ảnh manh tràng qua nội soi 5 Hình 1.3 Hình ảnh van hồi manh tràng qua nội soi 5 Hình 1.4 Hình ảnh đại tràng lên qua nội soi 6 Hình 1.5 Hình ảnh đại tràng ngang qua nội soi 6 Hình 1.6 Hình ảnh đại tràng xuống qua nội soi 7 Hình 1.7 Hình ảnh đại tràng sigma qua nội soi 7 Hình 1.8 Hình ảnh trực tràng trên nội soi 8 Hình 1.9 Hình ảnh mô học đại trực tràng 9 Hình 1.10 Hình ảnh polyp không cuống và polyp có cuống 16 Hình 1.11 Mô bệnh học polyp thiếu niên 17 Hình 1.12 Mô bệnh học polyp Peutz - Jegher 17 Hình 1.13 Mô bệnh học polyp tăng sản 17 Hình 1.14 Mô bệnh học polyp viêm 18 Hình 1.15 Mô bệnh học polyp tuyến 19 Hình 1.16 Polyp tuyến loạn sản nhẹ 19 Hình 1.17 Polyp tuyến loạn sản nặng 19 Hình 1.18 Hình ảnh đại thể đa polyp thiếu niên qua nội soi 24 Hình 1.19 Vị trí của gen STK11 trên NST 19 26 . . Hình 1.20 Đốm sắc tố niêm mạc miệng trong HC Peutz - Jegher 27 Hình 1.21 Vị trí của gen APC trên NST 5 31 Hình 1.22 Các vùng chức năng của gen APC 31 Hình 1.23 Hình ảnh đa polyp tuyến gia đình qua nội soi 33 Hình 3.1 Hình ảnh đốm sắc tố môi (A), polyp khi nội soi (B) và 73 MBH polyp Peutz - Jegher (C) ở bệnh nhân PJ-1 Hình 3.2 Kết quả phân tích gen STK11 của bệnh nhân PJ-1 73 Bệnh nhân mang đột biến c.363G>A (p.Glu121Glu) Hình 3.3 Kết quả phân tích gen STK11 của bệnh nhân PJ-1 74 Bệnh nhân mang đột biến IVS7+7G>C Hình ảnh đốm sắc tố môi (A), polyp khi nội soi (B) và Hình 3.4 75 MBH polyp Peutz-Jegher (C) ở bệnh nhân PJ-2. Hình 3.5 Kết quả phân tích gen STK11 của bệnh nhân PJ-2 76 Bệnh nhân mang đột biến IVS1+36G>T Hình 3.6 Kết quả phân tích gen STK11 của bệnh nhân PJ-2 76 Bệnh nhân mang đột biến IVS7+7G>C Hình ảnh nội soi đại tràng (A), nội soi dạ dày (B) và Hình 3.7 78 MBH polyp tuyến (C) ở bệnh nhân FAP-1. Hình 3.8 Kết quả phân tích gen APC của bệnh nhân FAP-1 80 Bệnh nhân mang đột biến c.1635G>A (p.Ala545Ala) Hình 3.9 Kết quả phân tích gen APC của bệnh nhân FAP-1 Bệnh nhân mang đột biến c.4497G>A (p.Thr1499Thr) . 80 . Hình 3.10 Kết quả phân tích gen APC của bệnh nhân FAP-1 81 Bệnh nhân mang đột biến c.5034G>A (p.Gly1678Gly) Hình 3.11 Kết quả phân tích gen APC của bệnh nhân FAP-1 81 Bệnh nhân mang đột biến c.5268T>G (p.Ser1756Ser) Hình 3.12 Kết quả phân tích gen APC của bệnh nhân FAP-1 82 Bệnh nhân mang đột biến c.5465T>A (p.Val1822Asp) Hình 3.13 Kết quả phân tích gen APC của bệnh nhân FAP-1 Bệnh nhân mang đột biến c.2869A>G (p.Lys957Glu) . 82 . 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Polyp đường tiêu hóa là những khối mô nhô từ niêm mạc ruột vào lòng ống tiêu hóa [57]. Đây là một bệnh tương đối phổ biến trong các bệnh đường tiêu hóa nói chung và bệnh lý đại - trực tràng nói riêng [80]. Polyp đại - trực tràng xảy ra ở 1% trẻ em trong tuổi mầm non và tuổi học đường [75]. Triệu chứng thường gặp nhất của polyp đại - trực tràng là xuất huyết tiêu hóa dưới [33]. Ngoài ra, bệnh nhân có thể có các triệu chứng khác như đau bụng, tiêu lỏng nhầy, polyp đứt cuống tự rụng hoặc sa polyp ra ngoài hậu môn [57]. Polyp được chia thành hai nhóm chính: polyp không tân sinh (nonneoplastic polyp) và polyp tân sinh (neoplastic polyp). Polyp không tân sinh gồm: polyp hamartôm (hamartomatous polyp) như polyp thiếu niên (juvenile polyp) và polyp Peutz - Jegher (Peutz - Jegher polyp), polyp tăng sản (hyperplastic polyp) và polyp viêm (inflammatory polyp), đa số lành tính [87]. Ở trẻ em hay gặp loại polyp thiếu niên, chiếm 90% [75]. Polyp tân sinh thường gặp nhất là polyp tuyến (adenomatous polyp), loại này có tiềm năng tiến triển thành ung thư [87]. Phần lớn các tổn thương polyp được xác định ở trẻ em là lành tính, tuy nhiên một số trường hợp lại có nguy cơ tiến triển thành ung thư đại - trực tràng và các cơ quan khác, đặc biệt là các bệnh nhân đa polyp mang tính chất gia đình [33]. Việc sàng lọc, giám sát và loại bỏ các polyp tiền ung có thể giúp ngăn chặn tử vong bằng cách phát hiện sớm ung thư đại tràng ở giai đoạn có thể điều trị được [26]. Ở trẻ em, polyp đại - trực tràng thường không biểu hiện đầy đủ kiểu hình của các hội chứng đa polyp, điều này làm cho việc xác định các nguy cơ dẫn đến ung thư còn nhiều khó khăn [33]. Cùng với nội soi, sinh thiết cho kết quả mô bệnh học nhiều loại polyp khác nhau, gợi ý những polyp cần theo dõi để . . 2 loại trừ các polyp mang tính chất gia đình, vốn được xem như là các tổn thương tiền ung [90]. Gần đây, các nguyên nhân di truyền của các hội chứng đa polyp gia đình đã được biết đến nhiều hơn, nên việc xét nghiệm di truyền để xác định chẩn đoán và tầm soát người thân không có triệu chứng đã trở thành một phần của việc chăm sóc tiêu chuẩn trên những bệnh nhi này [33]. Trên thế giới, các nghiên cứu về polyp đại - trực tràng ở trẻ em đã được thực hiện rất nhiều, kể cả về khía cạnh di truyền. Tại Việt Nam, phần đông các tác giả nghiên cứu về polyp đại - trực tràng tập trung vào người lớn, các nghiên cứu ở trẻ em còn rất ít. Hầu hết các nghiên cứu này tập trung mô tả về các đặc điểm lâm sàng, nội soi và mô bệnh học của polyp mà bỏ ngỏ các chẩn đoán hội chứng đa polyp mang tính chất gia đình. Vì vậy, chúng tôi thực hiện nghiên cứu này với mục đích khảo sát các đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân polyp đại – trực tràng đồng thời khảo sát di truyền phân tử của các trường hợp bệnh nhân đa polyp mang tính chất gia đình, nhằm góp phần chẩn đoán sớm và có kế hoạch theo dõi lâu dài cho bệnh nhi. . . 3 MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 1. Mục tiêu tổng quát: Khảo sát đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng và di truyền của bệnh polyp đại - trực tràng ở trẻ em tại Bệnh viện Nhi Đồng 1 từ tháng 09/2015 đến tháng 06/2016. 2. Mục tiêu cụ thể: Trên các bệnh nhân được chẩn đoán polyp đại – trực tràng qua nội soi tại Bệnh viện Nhi Đồng 1 từ tháng 09/2015 đến tháng 06/2016, chúng tôi tiến hành: 2.1. Xác định tỉ lệ các đặc điểm dịch tễ. 2.2. Xác định tỉ lệ các đặc điểm lâm sàng. 2.3. Xác định tỉ lệ các đặc điểm cận lâm sàng. 2.4. Mô tả đặc điểm gen STK11 (Serine/Threonine Kinase 11) ở bệnh nhân mắc hội chứng Peutz – Jegher và gen APC (Adenomatous Polyposis Coli) ở bệnh nhân đa polyp tuyến gia đình bằng phương pháp giải trình tự gen. . . 4 Chƣơng 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. ĐẶC ĐIỂM GIẢI PHẪU, SINH LÝ VÀ MÔ HỌC ĐẠI TRÀNG 1.1.1. Đặc điểm giải phẫu và nội soi đại tràng Đại tràng là đoạn cuối của ống tiêu hóa, nối từ hồi tràng đến hậu môn. Đại tràng tạo nên một khung hình chữ U ngược vây quanh ruột non, từ phải sang trái được chia thành: manh tràng, đại tràng lên, đại tràng ngang, đại tràng xuống, đại tràng sigma và trực tràng [15]. Đại tràng có ba chỗ gấp khúc là: góc đại tràng phải (góc gan), góc đại tràng trái (góc lách) và đại tràng sigma. Những vị trí này thường gây khó khăn cho đèn nội soi khi đi qua [6]. Hình 1.1: Giải phẫu học đại trực tràng 1.1.1.1. Manh tràng Manh tràng nằm ở hố chậu phải có hình túi cùng, nằm phía dưới lỗ hồi manh tràng, dài khoảng 7cm. Manh tràng có bốn mặt: trước, sau, trong, ngoài, một đáy tròn ở phía dưới là chỗ gắn của ruột thừa, phía trên liên tiếp với đại tràng lên. Ruột thừa có hình con giun dài từ 3 - 13cm, trung bình 8cm, mở vào manh tràng qua lỗ ruột thừa [15]. Có hai mốc giải phẫu quan trọng để nhận . . 5 biết manh tràng trên nội soi, mốc thứ nhất là gốc của ruột thừa dính vào mặt sau trong của manh tràng, cách phía dưới góc hồi manh tràng 2 - 3cm, nơi hội tụ của ba dải cơ dọc, mốc thứ hai là van Bauhin – chỗ nối giữa hồi tràng và manh tràng [6]. Hình 1.2: Hình ảnh manh tràng qua nội soi Hình 1.3: Hình ảnh van hồi manh tràng qua nội soi Nguồn: Atlas of Colonoscopy (Thieme, 2006) [34]. 1.1.1.2. Đại tràng lên Đại tràng lên dài 8 - 15cm, từ manh tràng chạy dọc bên phải ổ phúc mạc đến mặt tạng của gan. Tại đây đại tràng cong sang trái tạo nên góc đại tràng phải (góc gan), nằm ở hạ sườn phải, sau sụn sườn 9 [15]. Khi nội soi, đại tràng lên được nhận diện sau khi đèn soi qua góc gan, lòng đại tràng lên tương đối rộng hơn so với các đoạn còn lại, có các nếp gấp hình tam giác tương tự đại tràng ngang, nhưng dày hơn và nhô cao hơn [34]. . . 6 Hình 1.4: Hình ảnh đại tràng lên qua nội soi Nguồn: Atlas of Colonoscopy (Thieme, 2006) [34]. 1.1.1.3. Đại tràng ngang Đại tràng ngang dài từ 35cm – 1m, trung bình 50cm từ góc gan đến phía dưới lách, cong xuống dưới tạo nên góc đại tràng trái (góc lách) [15]. Trên nội soi, đại tràng ngang được nhận diện dễ dàng qua các nếp niêm mạc hình tam giác rõ rệt, và người thực hiện nội soi có thể nhận ra vị trí của đèn do cấu trúc này nằm gần thành bụng [34]. Hình 1.5: Hình ảnh đại tràng ngang qua nội soi Nguồn: Atlas of Colonoscopy (Thieme, 2006) [34]. 1.1.1.4. Đại tràng xuống Đại tràng xuống dài từ 25 - 30cm, từ góc đại tràng trái (góc lách) chạy thẳng dọc bên trái ổ phúc mạc xuống đến mào chậu, cong lõm sang phải đến bờ trong cơ thắt lưng để nối với đại tràng sigma. Đại tràng xuống cố định vào thành bụng sau bởi mạc dính đại tràng xuống, nên hầu như không di động .