Tài liệu đặc điểm dịch tễ học bệnh tay chân miệng khu vực phía nam 2012 2017

.� BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH ----------------- ĐOÀN NGỌC MINH QUÂN ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ HỌC BỆNH TAY CHÂN MIỆNG KHU VỰC PHÍA NAM 2012-2017 Ngành: Y tế Công cộng Mã số: 8720701 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y TẾ CÔNG CỘNG Người hướng dẫn khoa học: Ts.Bs.Nguyễn Vũ Thượng TP. Hồ Chí Minh – Năm 2018 Thông tin kết quả nghiên cứu . .� i LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan số liệu trong luận văn này là được ghi nhận, nhập liệu và phân tích một cách trung thực. Luận văn không có bất kì số liệu, văn bản, tài liệu đã được Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh hay trường đại học khác chấp nhận để cấp văn bằng đại học, sau đại học. Luận văn cũng không có số liệu, văn bản, tài liệu đã được công bố trừ khi đã được công khai thừa nhận. Học viên thực hiện Đoàn Ngọc Minh Quân Thông tin kết quả nghiên cứu . .�ii MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN ........................................................................................................ i DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT ........................................................................... iv DANH MỤC CÁC BẢNG ......................................................................................... v DANH MỤC CÁC HÌNH/ BẢN ĐỒ/ BIỂU ĐỒ...................................................... vi ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................ 1 CHƯƠNG 1 – TỔNG QUAN Y VĂN....................................................................... 3 1.1. Đặc điểm chung về bệnh tay chân miệng ..................................................... 3 1.1.1. Tác nhân gây bệnh.................................................................................. 3 1.1.2. Nguồn truyền nhiễm ............................................................................... 4 1.1.3. Đường lây truyền.................................................................................... 4 1.1.4. Tính cảm nhiễm và miễn dịch ................................................................ 6 1.1.5. Đặc điểm lâm sàng ................................................................................. 6 1.1.6. Các yếu tố nguy cơ hoặc yếu tố liên quan đến độ nặng bệnh TCM: ..... 8 1.1.7. Xét nghiệm tìm tác nhân gây bệnh ......................................................... 9 1.1.8. Các biện pháp phòng chống bệnh TCM ............................................... 10 1.2. Đặc điểm dịch tễ học bệnh TCM trên thế giới và tại Việt Nam ................. 10 1.2.1. Đặc điểm dịch tễ học bệnh TCM các nước trên thế giới ..................... 10 1.2.2. Đặc điểm dịch tễ học bệnh TCM tại Việt Nam.................................... 15 1.2.3. Tình hình dịch tễ sơ bộ về bệnh TCM tại khu vực phía Nam: ............. 17 1.3. Hệ thống giám sát bệnh TCM ..................................................................... 18 1.3.1. Hệ thống giám sát bệnh TCM ở một số quốc gia trên thế giới ............ 18 1.3.2. Hệ thống giám sát bệnh TCM tại Việt Nam ........................................ 19 1.4. Đặc điểm chung về khu vực phía Nam ....................................................... 20 CHƯƠNG 2 – PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.................................................... 22 2.1. Thiết kế nghiên cứu: cắt ngang. .................................................................. 22 2.2. Đối tượng nghiên cứu: ................................................................................ 22 2.3. Thời gian và địa điểm: ................................................................................ 22 2.4. Cỡ mẫu và kỹ thuật chọn mẫu: ................................................................... 22 2.4.1. Cỡ mẫu ................................................................................................. 22 Thông tin kết quả nghiên cứu . .�iii 2.4.2. 2.5. Kỹ thuật chọn mẫu ............................................................................... 23 Tiêu chí chọn mẫu ....................................................................................... 24 2.5.1. Tiêu chí chọn vào ................................................................................. 24 2.5.2. Tiêu chí loại ra...................................................................................... 27 2.6. Thu thập dữ kiện: ........................................................................................ 27 2.7. Các biến số chính trong nghiên cứu và định nghĩa các biến số: ................. 28 2.8. Các kỹ thuật ở phòng xét nghiệm tìm tác nhân gây bệnh TCM: ................ 30 2.9. Xử lý số liệu: ............................................................................................... 30 2.10. Phân tích số liệu ....................................................................................... 31 2.11. Vấn đề y đức: ........................................................................................... 32 CHƯƠNG 3 – KẾT QUẢ ........................................................................................ 33 3.1. Tình hình bệnh TCM tại Khu vực phía Nam, 2012-2017........................... 33 3.2. Xác định tỷ lệ nhiễm virut đường ruột gây bệnh TCM ở các ca nặng........ 36 3.2.1. Đặc điểm mẫu nghiên cứu:................................................................... 36 3.2.2. Xác định các virut đường ruột gây bệnh TCM: ................................... 37 3.3. Xác định một số yếu tố liên quan đến độ nặng bệnh TCM ........................ 41 3.3.1. Theo đặc điểm dân số xã hội ................................................................ 41 3.3.2. Theo triệu chứng lâm sàng ................................................................... 42 3.3.3. Theo tiền sử phơi nhiễm....................................................................... 44 3.3.4. Kết quả phân tích mô hình đa biến....................................................... 45 CHƯƠNG 4 – BÀN LUẬN ..................................................................................... 48 4.1 Đặc điểm dịch tễ học bệnh TCM tại KVPN giai đoạn 2012-2017 ............. 48 4.2 Tỉ lệ nhiễm virut đường ruột ở các ca TCM độ nặng ................................. 51 4.3 Một số yếu tố liên quan đến độ nặng bệnh TCM........................................ 57 4.4 Những điểm mạnh, hạn chế và tính ứng dụng của nghiên cứu................... 61 KẾT LUẬN .............................................................................................................. 62 ĐỀ XUẤT ................................................................................................................. 63 TÀI LIỆU THAM KHẢO ........................................................................................ 64 PHỤ LỤC ................................................................................................................. 69 Thông tin kết quả nghiên cứu . .�iv DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT BVĐK: Bệnh viện đa khoa BYT: Bộ Y tế CA: Cosxackie virut DALY: Số năm sống hiệu chỉnh theo mức độ tàn tật EV: Entero virut KVPN: Khu vực phía Nam QĐ: Quyết định TCM: Tay chân miệng TT: Thông tư TTYTDP: Trung tâm Y tế dự phòng Thông tin kết quả nghiên cứu . .� v DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 3.1. Số mắc, số tử vong và tỷ lệ chết/mắc của bệnh TCM nội trú tại KVPN, từ 2012-2017 33 Bảng 3.2. Phân bổ ca mắc bệnh TCM theo địa phương, giai đoạn 2012-2017 34 Bảng 3.3. Đặc điểm mẫu nghiên cứu 36 Bảng 3.4. Đặc điểm triệu chứng lâm sàng ca bệnh độ nặng được lấy mẫu xét nghiệm 39 Bảng 3.5. Tiền sử phơi nhiễm trong vòng 2 tuần trước khi mắc bệnh của các trường hợp TCM độ nặng 40 Bảng 3.6. Tỉ lệ bệnh TCM nặng với phân độ 3-4 theo một số đặc điểm dân số xã hội, thời gian nằm viện từ khi khởi phát và xét nghiệm 41 Bảng 3.7. Tỉ lệ mắc bệnh TCM độ 3-4 theo các triệu chứng lâm sàng 42 Bảng 3.8. Tỉ lệ mắc bệnh TCM độ 3-4 theo các triệu chứng phát ban và loét miệng 43 Bảng 3.9. Tỉ lệ mắc bệnh TCM độ 3-4 theo hội chứng thần kinh và rối loạn TM-HH 44 Bảng 3.10. Tỉ lệ mắc bệnh TCM độ 3-4 theo tiền sử phơi nhiễm 44 Bảng 3.11. Mô hình phân tích đa biến các yếu tố tác động đối với độ nặng bệnh TCM 46 Thông tin kết quả nghiên cứu . .�vi DANH MỤC CÁC HÌNH/ BẢN ĐỒ/ BIỂU ĐỒ Hình 1.1. Cơ chế bệnh sinh của Enterovirus trong cơ thể người 5 Hình 1.2. Sự lưu hành các Subgenogroup tại các nước trên Thế giới, giai đoạn 1970 – 2009 14 Hình 1.3. Các subgenogroup của EV71 tại KVPN giai đoạn 2003-2011 18 Hình 2.1. Hệ thống giám sát bệnh truyền nhiễm tại KVPN 27 Bản đồ 1.1. Bản đồ Khu vực phía Nam, Việt Nam 21 Biểu đồ 3.1. Diễn tiến bệnh TCM nội trú theo tuần tại KVPN, giai đoạn 2012 – 2017 34 Biểu đồ 3.2. Số mắc TCM theo dân số của địa phương tại KVPN 2012-2017 35 Biểu đồ 3.3. Tỷ lệ xét nghiệm dương tính các Enterovirut, 2012-2017 37 Biểu đồ 3.4. Tỷ lệ lưu hành các chủng Enterovirut tại Khu vực phía Nam 37 Biểu đồ 3.5. Tỷ lệ lưu hành các subgenogroup của EV71 tại KVPN 38 Thông tin kết quả nghiên cứu . .� 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh tay chân miệng (TCM) là một bệnh truyền nhiễm thường gặp ở trẻ nhỏ do các vi rút đường ruột như Coxsackievirus A16 (CA16) và Enterovirus 71 (EV71) gây ra. Mặc dù thường biểu hiện nhẹ và tự khỏi nhưng bệnh TCM có thể gây nhiều biến chứng tim mạch và thần kinh nguy hiểm như viêm cơ tim, viêm não, viêm màng não và có thể dẫn đến tử vong, nhất là khi nhiễm EV71 [2]. Bệnh TCM phổ biến ở nhiều quốc gia châu Á với hàng triệu ca mắc mỗi năm và gây ra nhiều vụ dịch lớn ở vùng Tây Thái Bình Dương, trong đó có Việt Nam. Ước tính hàng năm bệnh TCM gây ra 96.900 năm sống hiệu chỉnh theo mức độ tàn tật (DALYs) tại 8 quốc gia Đông Á và Đông Nam Á có gánh nặng lớn về bệnh TCM [38, 39]. Tại Việt Nam, 214 trẻ đã tử vong trong vụ dịch TCM năm 2011-2012 với 113.121 ca mắc. Bệnh TCM vẫn tiếp tục lưu hành với số mắc cao và có đến 48.000 đến 80.000 bệnh nhân nhập viện mỗi năm. Kể từ vụ dịch TCM năm 2011 về sau, bệnh TCM đã dần trở thành vấn đề y tế công cộng của cộng đồng, nhất là tại Khu vực phía Nam Việt Nam, với số ca mắc chiếm 85% so với cả nước [12]. Số mắc cao vì bệnh chưa có thuốc điều trị đặc hiệu và vắc xin phòng bệnh, trong khi các can thiệp hiện tại như vệ sinh cá nhân chỉ tác động gián tiếp lên việc lây lan của vi rút. Điều đáng quan tâm là phần lớn các ổ dịch có khả năng lây lan tại các trường mầm non, tiểu học [1,2]. Để theo dõi diễn tiến dịch TCM, hệ thống giám sát bệnh TCM đã được thiết lập tại Việt Nam từ 2004 và điều chỉnh vào năm 2011 theo hướng dẫn giám sát bệnh này của Tổ chức Y tế Thế giới tại khu vực Tây Thái Bình Dương (WPRO) [38]. Ngoài ra, các yếu tố nguy cơ gây diễn tiến nặng của bệnh TCM đã được ghi nhận trong các tài liệu y văn như sốt trên 390C và kéo dài trên 03 ngày mới nhập viện [6], không có biểu hiện triệu chứng loét miệng [14], đặc biệt xét nghiệm với kết quả nhiễm EV71 là yếu tố nguy cơ xảy ra nhiều ở các trường hợp TCM độ nặng [36]. Hiện tại, bệnh TCM chưa có biện pháp hữu hiệu ngăn ngừa biến chứng cũng như chưa có phác đồ điều trị đặc hiệu đối với các trường hợp mắc bệnh TCM độ nặng. Bên cạnh đó, dữ liệu các chủng virut đường ruột gây bệnh TCM, các triệu chứng lâm sàng cũng như tiền sử phơi nhiễm mắc bệnh các trường hợp TCM độ nặng vẫn chưa được đánh giá toàn diện thông qua hệ thống giám sát bệnh TCM tại khu vực phía Nam được thiết lập từ năm Thông tin kết quả nghiên cứu . .� 2 2011 đến nay. Trước tình hình trên, tôi tiến hành thực hiện nghiên cứu đề tài “Đặc điểm dịch tễ học bệnh tay chân miệng khu vực phía nam giai đoạn 2012 - 2017” với 03 mục tiêu như sau: 1. Mô tả một số đặc điểm dịch tễ theo thời gian, địa điểm của bệnh nhân mắc bệnh TCM tại khu vực phía Nam. 2. Xác định tỷ lệ nhiễm virut đường ruột gây bệnh TCM ở các trường hợp nặng được thu thập mẫu bệnh phẩm. 3. Xác định những yếu tố liên quan như đặc điểm xã hội, triệu chứng lâm sàng, tiền sử phơi nhiễm và độ nặng lâm sàng của bệnh TCM. Hiện tại việc phòng chống bệnh TCM chủ yếu dựa vào các biện pháp vệ sinh cá nhân và môi trường, tuy nhiên các biện pháp này chưa đạt hiệu quả cao vì tỉ lệ nhiễm virut đường ruột gây bệnh TCM vẫn tăng trong khu vực Châu Á trong những năm gần đây. Kết quả có được từ nghiên cứu này sẽ hữu ích cho việc đề xuất các biện pháp phòng ngừa và kiểm soát bệnh TCM một cách hiệu quả cũng như đưa ra thông điệp phù hợp để hạn chế bệnh lây lan ra cộng đồng. Thông tin kết quả nghiên cứu . .� 3 CHƯƠNG 1 – TỔNG QUAN Y VĂN 1.1. Đặc điểm chung về bệnh tay chân miệng Bệnh TCM là bệnh nhiễm vi rút cấp tính, lây truyền qua đường tiêu hóa, thường gặp ở trẻ nhỏ và có khả năng gây dịch lớn. Các biểu hiện của bệnh bao gồm sốt, đau họng, tổn thương niêm mạc miệng và da chủ yếu ở dạng phỏng nước thường thấy ở lòng bàn tay, lòng bàn chân, đầu gối, mông. Hầu hết các ca bệnh đều diễn biến nhẹ, nhưng bệnh có thể diễn biến nặng ở một số trường hợp với bệnh cảnh viêm não màng não, viêm cơ tim, phù phổi cấp và có thể dẫn đến tử vong. Bệnh lưu hành ở nhiều nước trên thế giới, trong đó có Việt Nam [2, 5]. 1.1.1. Tác nhân gây bệnh Tác nhân gây bệnh TCM là do virus thuộc Chi Enterovirus (họ Picornaviridae). Vi rút gây bệnh TCM có hình cầu, đường kính khoảng 27 – 30nm. Vi rút được bao bọc bởi lớp vỏ capsid gồm 60 tiểu đơn vị, không có lớp bao ngoài. Vi rút có thành phần di truyền là RNA có khả năng nhân lên ở bào tương của tế bào bị nhiễm [5, 38]. Năm 1963, Melnick và một số thành viên của Ủy ban Quốc tế dựa trên những đặc điểm về tính kháng nguyên, vật chủ và tính sinh bệnh phân ra các nhóm enterovirus có nguồn gốc ở người. Các type trong mỗi nhóm được đánh số thứ tự bằng các chữ số 1, 2, 3… bao gồm: poliovirus (type 1 đến 3), coxsackievirus nhóm A (type 1 đến 24, không có type 23), coxsackie nhóm B (type 1 đến type 6), echovirus (type 1 đến type 33, không có type 22, 23, 28). Kể từ năm 1970, các Enterovirus mới được tìm thấy được gọi đơn giản là Enterovirus và cho thêm số thứ tự phía sau bắt đầu từ type 68, người ta đã nhận diện được ít nhất 90 type huyết thanh thuộc chi Enterovirus, bao gồm:  Human Enterovirus A: Coxsackie type A2-8, 10, 12, 14, 16. Enterovirus type 71, 76, 89-92.  Human Enterovirus B: Coxsackie type A9. Coxsackie type B1-6. Echotype 17, 9, 11-21, 24-27, 29-33. Enterovirus type 69, 73, 74, 75, 77-88, 93, 97, 98, 100, 101, 107. Thông tin kết quả nghiên cứu . .� 4  Human Enterovirus C: Coxsackie type A1, 11, 13, 15, 17-22, 24. Enterovirus type 95, 96, 99, 102, 104, 105, 109. Polio type 1-3.  Human Enterovirus D: Enterovirus type 68, 70, 94. Đối với Human Enterovirus 71 (EV71) được phân loại sâu hơn thành các nhóm nhỏ hơn, bao gồm 3 genotype là A, B, C. Genotype A chỉ gồm duy nhất một chủng virus nguyên mẫu đầu tiên (prototype) là BrCr-CA-70, được phân lập năm 1969 ở từ một ca bệnh tử vong tại California, Hoa Kỳ. Hai genotype B và C lần lượt được phân thành các subgenotype từ B1 đến B5 và C1 đến C5 [38]. Vi rút bị đào thải ra ngoại cảnh từ phân, dịch hắt hơi, sổ mũi. Vi rút bị bất hoạt bởi nhiệt 560C trong vòng 30 phút, tia cực tím, tia gamma. Ngoài ra, vi rút bị bất hoạt bởi: 2% sodium hyproclorite (nước Javel), chlorine tự do; không hoặc ít bị bất hoạt bởi các chất hòa tan lipid như cồn, chloroform, phenol, ether. Tuy nhiên, vi rút chịu được pH với phổ rộng từ 3-9, ở nhiệt độ lạnh 40C, vi rút sống được vài tuần [5]. 1.1.2. Nguồn truyền nhiễm Ổ chứa: Nguồn bệnh là người bệnh, người lành mang vi rút trong các dịch tiết từ mũi, hầu, họng, nước bọt, dịch tiết từ các nốt phỏng hoặc phân của bệnh nhân. Thời gian ủ bệnh: từ 3-7 ngày. Thời kỳ lây truyền: Thời gian lây nhiễm từ vài ngày trước khi khởi phát bệnh cho đến khi hết loét miệng và các phỏng nước, thường dễ lây nhất trong tuần đầu của bệnh [5]. 1.1.3. Đường lây truyền Bệnh TCM lây truyền qua đường tiêu hoá: nước uống, bàn tay của trẻ hoặc của người chăm sóc trẻ, các đồ dùng, đặc biệt là đồ chơi và vật dụng sinh hoạt hàng ngày như chén, bát, đĩa, thìa, cốc bị nhiễm vi rút từ phân hoặc dịch nốt phỏng, vết loét hoặc dịch tiết đường hô hấp, nước bọt [5, 38, 39]. Thông tin kết quả nghiên cứu . .� 5 Hình 1.1. Cơ chế bệnh sinh của Enterovirus trong cơ thể người [13] Ngoài ra, bệnh cũng có thể lây truyền do tiếp xúc trực tiếp người - người qua các dịch tiết đường hô hấp, hạt nước bọt [5]. Một số yếu tố có thể làm gia tăng sự lây truyền và bùng phát dịch bao gồm: mật độ dân số cao, sống chật chội; điều kiện vệ sinh kém; thiếu nhà vệ sinh; thiếu hoặc không có nước sạch phục vụ cho sinh hoạt hàng ngày [2]. Vi rút gây bệnh TCM có thể tồn tại trong đồ ăn, thức uống, sàn nhà, đồ chơi, vật dụng sinh hoạt hằng ngày hay trên bàn tay của người chăm sóc trẻ, vì thế, vi rút có thể vào cơ thể trẻ qua đường tiêu hóa và gây bệnh [38]. Thông tin kết quả nghiên cứu . .� 6 1.1.4. Tính cảm nhiễm và miễn dịch Mọi người đều có cảm nhiễm với vi rút gây bệnh TCM. Tuy nhiên, không phải tất cả mọi người nhiễm vi rút đều có biểu hiện bệnh; bệnh thường gặp ở trẻ em dưới 15 tuổi, đặc biệt là trẻ em dưới 5 tuổi có tỷ lệ mắc cao hơn [12, 39]. Trẻ đã mắc bệnh TCM có khả năng mắc lại do kháng thể có được sau khi mắc bệnh chỉ có thể kháng được type vi rut đã mắc, do vậy khi nhiễm các type vi rut đường ruột gây bệnh TCM khác vẫn có thể mắc bệnh [10-12, 38, 39]. Về lý thuyết, phụ nữ mang thai nên tránh tiếp xúc gần với bất cứ ai bị bệnh TCM và đặc biệt chú ý đến các biện pháp phòng ngừa. Nhiễm vi rút đường ruột trong đó có vi rút gây bệnh TCM rất hay gặp và phụ nữ mang thai thường tiếp xúc với chúng. Chúng có thể gây bệnh nhẹ hoặc không có biểu hiện bệnh ở phụ nữ mang thai. Hiện chưa có bằng chứng rõ ràng về việc nhiễm vi rút đường ruột, trong đó có vi rút gây bệnh TCM ở phụ nữ mang thai có liên quan đến hậu quả bất lợi đặc biệt của thai kỳ (như phá thai, thai chết lưu hoặc dị tật bẩm sinh). Tuy nhiên, phụ nữ mang thai có thể truyền bệnh cho con nếu họ bị nhiễm một thời gian ngắn trước khi sinh hoặc có các triệu chứng tại thời điểm sinh [5]. 1.1.5. Đặc điểm lâm sàng Dấu hiệu đặc trưng của bệnh là sốt, đau họng, tổn thương niêm mạc miệng và da chủ yếu ở dạng phỏng nước thường thấy ở lòng bàn tay, lòng bàn chân, đầu gối, mông. Trong đó sốt là triệu chứng đầu tiên của bệnh và thường kéo dài 24-48 giờ [1, 5, 38]. Một số biểu hiện của bệnh như:  Loét miệng: sau sốt nhẹ 1-2 ngày có sự xuất hiện các chấm đỏ nhỏ rồi phát triển thành các bóng nước sau đó bóng nước vỡ ra thành vết loét dạng ban mụn nước có đường kính từ 4 – 8mm, thường ở phía trong miệng (61%), ở trên lưỡi (44%), tại vòm miệng (36%) hoặc ở nướu răng (15%) làm trẻ nuốt đau.  Ban ngoài da phát triển trên 2 ngày với 2 dạng ban chính là nốt sần và bóng nước hoặc hỗn hợp thành ban sần - bóng nước. Ngoài ra còn có dạng các đốm phẳng có khi gồ lên, hồng ban dạng sởi hoặc có chấm màu đỏ. Đặc điểm là ban không gây ngứa, không đau. Vị trí các ban thường ở lòng bàn tay (52%), lòng bàn chân (31%), cẳng chân (13%), hoặc ở cánh tay (10%). Trẻ nhũ nhi có thể có ban dạng sẩn vùng mông (31%), nơi quấn tã lót. Có bệnh nhân chỉ phát ban Thông tin kết quả nghiên cứu . .� 7 hoặc chỉ có các vết loét ở miệng. Trong giai đoạn cấp, ngoài những dấu hiệu trên, đôi khi bệnh kèm theo triệu chứng như đau họng (76,2%) hạch ở cổ, hạch dưới hàm, ho, sổ mũi, nôn ói (20,7%), tiêu chảy (6,7%). Ban do EV71 thường là các nốt sần và /hoặc những chấm đỏ và hồng ban dạng ban sởi rải rác thân mình và các chi. Ban do CA16 thường là bóng nước to. Bệnh TCM do CA16 thường ở nhẹ ít biến chứng.  Bóng nước có kích thước từ 2-10 mm, màu xám, hình bầu dục. Bóng nước sẽ tự xẹp đi và khỏi sau 5 đến 7 ngày, để lại vết thâm, không để lại sẹo. Hầu hết bệnh nhân khỏi bệnh trong 7-10 ngày mà không cần điều trị. Các Coxsackievirus A serotype 5, 9, 10, 16 và Enterovirus 71 là các tác nhân virut có liên quan đến bệnh TCM nhưng chủ yếu là vi rút Coxsackie A16 (CAV16) và Enterovirus 71. Virut CA16 có thể cũng gây viêm màng não vô khuẩn, khi đó bệnh nhân có sốt, nhức đầu, cổ cứng, hoặc đau lưng và cần nhập viện vài ngày. Một số trẻ có kèm nôn ói, tiêu chảy ngay khi nổi bóng nước hay khi bóng nước đã xẹp. Cần theo dõi sát ít nhất 8 ngày để phát hiện ngay các dấu hiệu nghi ngờ biến chứng và mang trẻ đến bệnh viện. Tuy nhiên, virut EV71 có thể gây các biến chứng về thần kinh trung ương, thần kinh thực vật như: viêm màng não vô khuẩn, viêm não, bại liệt giống polio, giai đoạn năng dẫn đến bệnh cảnh về tim phổi như: phù phổi thần kinh, suy tim phổi. Bệnh nhân có thể tử vong. Các dấu hiệu cảnh báo bệnh biến chuyển thành thể nặng là: sốt ≥ 39oC hoặc sốt kéo dài ≥ 48 giờ, ói, ngủ lịm, kích động, hoặc trẻ có rối loạn giấc ngủ (ngủ lịm, khóc thét khi ngủ), dễ bị kích thích, rung giật cơ các chi hay toàn thân. Trẻ có vẻ như đang giật mình hoặc chới với, cách 30-60 phút một lần, cả khi thức và khi ngủ, yếu chi, mất điều hòa thân mình, mắt lay động, khó thở, nhịp thở nhanh, da lốm đốm có vằn. Nhiễm virut đường ruột, đặc biệt là EV71, có thể đưa đến 4 trường hợp: (i) nhiễm vi rút không triệu chứng (ii) bệnh TCM nhẹ (iii) bệnh TCM kèm hội chứng não – màng não cấp (vi) hội chứng não – màng não cấp không có biểu hiện bệnh TCM [20, 38]. Thông tin kết quả nghiên cứu . .� 8 1.1.6. Các yếu tố nguy cơ hoặc yếu tố liên quan đến độ nặng bệnh TCM: Theo kết quả nghiên cứu của Trương Thị Thúy Trinh về Yếu tố liên quan đến diễn tiến nặng của bệnh TCM ở trẻ em tại Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới TPHCM năm 2012-2013 [14], với 235 trẻ TCM độ 1 hoặc độ 2a nhập viện trong 3 ngày đầu của bệnh và được theo dõi, có 32,8% trẻ có chuyển sang độ 2b trở lên. Những yếu tố cần được lưu ý trong thực hành lâm sàng để tiên lượng diễn tiến nặng của trẻ là: có sốt khi nhập viện, có sang thương da không bóng nước hoặc không loét miệng, và có nhiễm EV71. Sinh hiệu cần lưu ý sau 24 giờ nhập viện là nhiệt độ >380C nhịp tim >120 lần/ph và HA tâm thu > 90 mmHg. Một nghiên cứu của Hoàng Ngọc Anh Tuấn và cộng sự về một số yếu tố nguy cơ đối với bệnh TCM nặng năm 2014 [6], các yếu tố có liên quan đến bệnh TCM nặng là suy dinh dưỡng thể nhẹ cân (OR=1,7); suy dinh dưỡng thể thấp còi (OR=1,8). Độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị tiên đoán dương, tỷ số khả dĩ dương của một số triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng trong tiên đoán bệnh TCM nặng: Sốt trên 39oC hoặc tiền sử giật mình (Sn=89,2%, Sp=52,2%, PPV=24,8%, LR+=1,9). Sốt trên 38,5oC và kéo dài trên 3 ngày hoặc tiền sử giật mình có Sn=85,0%, Sp=58,8%, PPV=26,7%, LR+=2,1. Không loét miệng hoặc tiền sử giật mình có Sn=84,2%, Sp=47,5%, PPV=22,1%, LR+=1,6. Bạch cầu máu ngoại vi tăng > 17.000/µl Sn=15,0%, Sp=97,4%, PPV=50,0%, LR+=5,7. Các yếu tố làm tăng nguy cơ TCM nặng là suy dinh dưỡng thể nhẹ cân (OR=1,7), suy dinh dưỡng thể thấp bé (OR=1,8). Các dấu hiệu sốt trên 39oC và sốt kéo dài trên 3 ngày, không loét miệng, tiền sử giật mình, bạch cầu máu ngoại vi tăng trong bệnh TCM là những dấu hiệu cảnh báo bệnh TCM nặng. Cần theo dõi và phát hiện sớm để xử trí kịp thời. Tại Trung Quốc, một nghiên cứu của Tianchi Yang về các yếu tố nguy cơ gây bệnh cảnh nặng bệnh TCM ở Thành phố Ninh Ba, tỉnh Chiết Giang năm 2010-2011 [36], kết quả đặc điểm nhân khẩu học không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa nhóm bệnh và nhóm chứng trong phân tích đơn biến và đa biến. Do đó, đặc trưng dân số có thể không liên Quan đến độ nặng bệnh TCM ở trẻ em, tuy nhiên kết quả này nên được theo dõi thêm ở các nghiên cứu khác. Mặc dù EV71 là virus chiếm ưu thế ở cả hai nhóm bệnh và nhóm chứng, nhưng tỷ lệ nhiễm EV71 trong nhóm bệnh cao hơn so với nhóm đối chứng một cách đáng kể. Các nghiên cứu trước đây đã chỉ ra rằng EV71 Thông tin kết quả nghiên cứu . .� 9 có nhiều khả năng gây ra những biến chứng nghiêm trọng hơn các Enterovirus khác và thường dẫn đến viêm não màng não, xuất huyết phổi, và suy tuần hoàn. Đáng chú ý, nhiễm EV71 là yếu tố nguy cơ quan trọng nhất và tăng một cách độc lập xác suất xảy ra các trường hợp nặng. Mặc dù tình trạng bệnh nặng do nhiễm EV71 chưa được hiểu rõ, gợi ý rằng nhiễm EV71 gây tổn thương trong hệ thống thần kinh trung ương sau đó dẫn đến phù phổi. Lý thuyết này là phù hợp với quan sát của nhóm tác giả cho rằng tất cả các trường hợp tử vong có một biểu hiện của phù phổi lâm sàng. Một lý thuyết khác cho rằng HEV71 là một chủng độc lực cao hơn của enterovirus và dễ hơn để tạo ra virus trong máu, mà được giả định là liên quan đến sự xuất hiện của biến chứng. Tóm lại, kết quả nghiên cứu cung cấp hỗ trợ cho đề xuất rằng các bác sĩ nên đặc biệt thận trọng nếu trẻ được chẩn đoán mắc TCM nặng khi có sốt cao hơn 39°C trong hơn 3 ngày, run rẩy chân, phát ban nhú, không loét miệng / herpes và phát ban ở bàn tay, và tổng số WBC tăng lên, đặc biệt là khi xét nghiệm nhiễm EV71. 1.1.7. Xét nghiệm tìm tác nhân gây bệnh Tại Việt Nam, theo quy định của Bộ Y tế, đối tượng được thực hiện lấy mẫu bệnh phẩm cho những đối tượng sau [2]:  Một số trường hợp mắc bệnh đầu tiên tại địa phương.  Các bệnh nhân có độ lâm sàng từ 2b trở lên.  Các chỉ định lấy mẫu khác theo yêu cầu thực tế của các Viện Vệ sinh dịch tễ, Viện Pasteur. Bệnh phẩm: Phân, dịch ngoáy họng, dịch nốt phồng, dịch nốt loét, dịch não tủy là các bệnh phẩm để phân lập vi rút và thực hiện các xét nghiệm sinh học phân tử. Máu để làm phản ứng huyết thanh xác định hiệu giá kháng thể đặc hiệu [2, 38, 39]. Phương pháp xét nghiệm:  Phân lập vi rút: Cấy bệnh phẩm vào tế bào thận khỉ hoặc tế bào phôi người. Vi rút phá hủy tế bào.  Xét nghiệm RT- PCR phát hiện ARN của vi rút.  Phản ứng huyết thanh xác định hiệu giá kháng thể đặc hiệu bằng phản ứng trung hoà, miễn dịch huỳnh quang [2, 5]. Thông tin kết quả nghiên cứu . .� 10 1.1.8. Các biện pháp phòng chống bệnh TCM Cho đến nay chưa có vắc xin phòng ngừa bệnh TCM. Do bệnh lây lan qua tiếp xúc trực tiếp với phân, dịch tiết mũi họng, dịch của các bóng nước trên da nên cách phòng bệnh TCM tốt nhất là áp dụng các biện pháp phòng ngừa chuẩn và phòng ngừa đối với bệnh lây qua đường tiêu hoá, đặc biệt chú ý tiếp xúc trực tiếp với nguồn lây [2]. Bên cạnh đó, hiện nay chưa có thuốc điều trị đặc hiệu bệnh TCM, chỉ điều trị hỗ trợ (không dùng kháng sinh khi không có bội nhiễm), theo dõi sát, phát hiện sớm, phân độ đúng và điều trị phù hợp [2, 5]. 1.2. Đặc điểm dịch tễ học bệnh TCM trên thế giới và tại Việt Nam 1.2.1. Đặc điểm dịch tễ học bệnh TCM các nước trên thế giới 1.2.1.1. Phân bố theo địa điểm Bệnh TCM được ghi nhận đầu tiên tại New Zealand vào năm 1957 [11]. Từ khi được ghi nhận trong y văn, Nhiều vụ dịch lớn và nhỏ liên quan đến EV71 đã được báo cáo trên toàn thế giới kể từ đầu năm 1970 [38]. Trẻ em là nhóm đối tượng bị ảnh hưởng nhiều nhất trong các vụ dịch, với những biểu hiện lâm sàng điển hình của bệnh TCM như sốt, phát ban trên lòng bàn tay, bàn chân, và các vết loét trong miệng. Tuy nhiên, một số trường hợp có biểu hiện thương tổn hệ thống thần kinh trung ương và/hoặc phù phổi cũng đã được ghi nhận [2, 5]. Những vụ dịch do EV71 có chu kỳ mỗi 2-4 năm [38]. Ở những nước nhiệt đới và cận nhiệt đới, bệnh TCM đã trở thành dịch lưu hành địa phương [6, 12, 39]. Vụ dịch TCM tại Sarawak (Malaysia) năm 1997 đã đánh dấu chuỗi các vụ dịch ở khu vực Tây Thái Bình Dương [38]. Trong hơn một thập kỉ vừa qua các vụ dịch TCM được báo cáo ở nhiều nước như Trung Quốc, Nhật Bản, Hàn Quốc, Malaysia, Brunei, Singapore, Mông Cổ, Australia, và Việt Nam [39]. Năm 1998, có 78 người tử vong vì nhiễm EV71 tại Đài Loan, 91% trong số đó là trẻ em dưới 5 tuổi [34]. Năm 2009, Trung Quốc ghi nhận 1.155.525 bệnh nhân TCM, trong đó có 13.810 trường hợp bệnh nặng và 353 trường hợp tử vong [24]. Trong vụ dịch này, trẻ em dưới 5 tuổi chiếm 93% tổng số bệnh nhân. Ngoài khu vực Thông tin kết quả nghiên cứu . .� 11 Tây Thái Bình Dương, các nước khác cũng ghi nhận ca bệnh TCM [16 ,18, 20], tuy nhiên không gây nhiều vụ dịch lớn như ở Tây Thái Bình Dương. 1.2.1.2. Phân bố theo thời gian Các vùng có khí hậu nhiệt đới và cận nhiệt đới (Việt Nam, Singapore, Trung Quốc) có số mắc bệnh TCM trong các tháng hè. Tuy nhiên, hiện tượng này trái ngược với các khu vực có khí hậu ôn đới như Hà Lan, Đài Loan tăng vào các tháng hè. Sự khác biệt này có thể do các nước ôn đới có khí hậu ấm lên vào mùa hè, thuận lợi cho vi rút phát triển và gia tăng các hoạt động nơi công cộng của con người [24, 28, 33]. Tại Trung Quốc, nghiên cứu mô hình lan truyền bệnh TCM cho rằng việc đóng cửa trường học vào mùa xuân và mùa hè làm giảm sự lan truyền bệnh TCM từ người sang người và việc mở cửa trường học trở lại sau giai đoạn đóng cửa làm tăng tỉ lệ lây truyền từ người sang người lên 15% [19]. 1.2.1.3. Phân bố theo tuổi và giới tính Nghiên cứu ở Singapore ghi nhận tỷ lệ cao nhất ở nhóm tuổi 0-4 tuổi, với nam giới là chiếm ưu thế [25]. Số liệu giám sát quốc gia của Trung Quốc ghi nhận lứa tuổi trẻ em 1,0-2,9 tuổi là dễ bị bệnh TCM (OR >2.3 so với nhóm tuổi khác). Trường hợp trẻ sơ sinh có tỷ lệ mắc cao nhất của bệnh nặng (OR >1.4) và tử vong (OR >2,4) và Nam nhạy cảm hơn nữ (OR = 1,56 [KTC 95%: 1,56-1,57]) [17, 20]. Một nghiên cứu về các yếu tố nguy cơ của nhiễm EV71 liên quan đến bệnh TCM/ Viêm loét miệng ở trẻ em trong một vụ dịch ở Đài Loan cho thấy tuổi nhỏ là yếu tố quan trọng cho sự phát triển của EV71 có liên quan đến bệnh TCM/ Viêm loét miệng [20]. Nghiên cứu hồi cứu bệnh TCM ở trẻ em 2009-2010 ở Yantai, Trung Quốc cho thấy 94,6% là dưới 5 tuổi và tỷ lệ giữa nam và nữ là 1,5:1 [30]. Tuy nhiên, một cuộc khảo sát tại Nhật Bản từ 2000 đến 2002 cho thấy rằng không có sự khác biệt về giới và tuổi tác. 1.2.1.4. Yếu tố nguy cơ mắc bệnh Một số yếu tố góp phần lây truyền bệnh là tụ tập đông người, ngủ chung giường hay chung phòng, dùng chung dụng cụ ăn uống, đồ chơi với bệnh nhân TCM [5]. Năm 1998, một vụ dịch EV71 ở Đài Loan liên quan đến TCM với 78 bệnh nhân tử vong. Vụ dịch phân tích các yếu tố nguy cơ nhiễm EV71 ở trẻ em như: học tại các Thông tin kết quả nghiên cứu . .� 12 trường mẫu giáo/trung tâm chăm sóc trẻ em (OR: 1,8; KTC 95%: 1,3-2,5); nhiều trẻ em trong một gia đình (OR: 1,4, KTC 95%: 1,1-1,7); nơi cư trú đông đúc (OR: 1,4; KTC 95%: 1,2-1,6); 29% trẻ em mầm non nhiễm EV71 phát bệnh TCM/viêm loét miệng và yếu tố nguy cơ là rửa tay và phơi nhiễm đến nơi đông người (OR: 7,3; KTC 95%: 4,1-13) [19]. Một nghiên cứu khác tại Đài Loan về các đặc điểm lâm sàng và sự lan truyền bệnh TCM trong hộ gia đình, năm 2004 cho thấy tỷ lệ lây truyền của EV71 ở tại hộ gia đình là 52%. Trong số những người trưởng thành mắc bệnh (25%), 53% biểu hiện không có triệu chứng và 39% biểu hiện có triệu chứng nhưng không điển hình. Tuy nhiên, việc lây truyền bệnh tại hộ gia đình hiện nay vẫn còn ít được biết đến [26]. Theo kết quả điều tra đặc điểm TCM trong mùa dịch năm 2011 [15], trên 100 ca TCM xác định nhiễm virut đường ruột tại KVPN cho thấy 80% số trẻ ở nhà (không đi học) bị bệnh và người lành mang virus chiếm tỷ lệ 17 - 23%, như vậy khả năng người lớn lây bệnh cho trẻ em là rất lớn [15]. Tương tự như kết quả nghiên cứu Tại Đài Loan [38], cho thấy tỷ lệ lây truyền của EV71 ở tại hộ gia đình là 52%. Trong số những người trưởng thành mắc bệnh (25%), 53% biểu hiện không có triệu chứng và 39% biểu hiện có triệu chứng nhưng không điển hình. Bên cạnh đó, kết quả thống kê cho thấy 65% trẻ mắc bệnh TCM có thói quen mút tay và ngậm đồ chơi, đây là hành vi có nguy cơ cao nhất của nhiễm vi rút đường ruột [15]. Đối với các trường hợp có đi học, tỉ lệ xét nghiệm dương tính với VRĐR gây bệnh TCM là 52,44%, so sánh với kết quả điều tra năm 2011 chỉ có 27% bệnh nhi mắc TCM là có tiền sử đi học và tỉ lệ này hoàn toàn phù hợp với sự phân bố theo tuổi của bệnh nhân TCM tại khu vực phía Nam khi có đến 79% bệnh nhân TCM là trẻ dưới 2 tuổi, không phải độ tuổi được chấp nhận cho đến trường tại các cơ sở nuôi giữ trẻ. Do đó đóng cửa trường học để phòng chống TCM khả năng không mang lại hiệu quả cao và tăng ghánh nặng cho nghành giáo dục. 1.2.1.5. Sự tái nhiễm bệnh TCM Trong một nghiên cứu Đặc điểm dịch tễ học và các yếu tố ảnh hưởng của bệnh TCM tái nhiễm ở trẻ em ở tỉnh An Huy, Trung Quốc (ngày 01/06/2015), nghiên cứu này tập trung vào việc tái nhiễm bệnh TCM ở trẻ em ở tỉnh An Huy, Trung Quốc từ năm 2008 và 2013 bằng cách sử dụng dữ liệu hệ thống giám sát, phân loại 8960 Thông tin kết quả nghiên cứu . .� 13 trường hợp tái nhiễm, tương ứng với tỷ lệ 2,02%. Tỷ lệ tái nhiễm là ở các đối tượng như nam cao hơn ở nữ [OR: 1,27, KTC 95%: 1,21-1,32, P <0,001], trẻ em ở nhóm dưới 3 tuổi (OR 3,82, KTC 95%: 3,58-4,07, P <0,001), trẻ em sống ở các khu vực nông thôn (OR: 1,09, KTC 95%: 1,04-1,14, P = 0,001). Tỷ lệ tái nhiễm ở trẻ em ban đầu nhiễm Enterovirus không phải type 71 là cao hơn so với những người bị nhiễm EV71 (OR: 1.36, KTC 95%: 1,02-1,80, P = 0,034). Những kết quả này chứng minh rằng các bé trai ở nhóm dưới 3 tuổi, đặc biệt là sinh sống khu vực nông thôn hoặc vùng có tỷ lệ EV71 lưu hành thấp hơn dễ bị tái nhiễm [18]. Một nghiên cứu Đặc điểm dịch tễ huyết thanh học sự lây nhiễm virut CA6, CA16 và EV71 ở các trẻ em và thanh thiếu niên tại Singapore, năm 2008-2010 như sau: các tác nhân CA6, CA16 và EV71 đã gây ra dịch TCM ở trẻ em có tính chu kỳ tại Singapore. Nghiên cứu được thực hiện với phương pháp cắt ngang để ước tính tỷ lệ hiện nhiễm của các Enterovirus ở trẻ em và thanh thiếu niên Singapore tiến hành từ tháng 8/2008 đến 7/2010. Kết quả nghiên cứu cho thấy tỷ lệ hiện nhiễm CA6 và CA16 lần lượt là 62,7% (KTC 95%: 59,1-66,2%) và 60,6% (KTC 95%: 56,9-64,1%). Tuy nhiên, tỷ lệ hiện nhiễm của EV71 là thấp hơn một cách đáng kể (29,3%, KTC 95%: 26,0-32,8%). Có đến 89,7% trẻ em và thanh thiếu niên ở độ tuổi 13-17 đã bị nhiễm ít nhất một trong ba tác nhân trên. Kết luận nghiên cứu cho thấy nhiễm virut CA6 và CA16 là rất phổ biến ở trẻ em và thanh thiếu niên Singapore so với nhiễm EV71 [24, 28]. 1.2.1.6. Sự lưu hành các chủng vi rút (subgenogroup) của EV71 gây bệnh TCM Giai đoạn 1970-2000: năm 1997 genogroup B lưu hành chủ yếu ở khu vực Đông Nam Á, subgenogroup C1 ở Bắc Á và Châu Á Thái Bình Dương. Năm 1998, subgenogroup C2 lưu hành chủ yếu ở Châu Á Thái Bình Dương, C3 và C4 ở Trung Quốc. Các subgenogroup C1, C2, B1, B2, B3, B4 lưu hành chủ yếu tại các Quốc gia Malaysia, Đài Loan, Úc, Nhật Bản, Singapore với các vụ dịch lớn vào năm 1997 tại Malaysia (2.140 ca mắc, 34 ca tử vong), 1998 tại Đài Loan (1.500.000 ca mắc, 78 ca tử vong), năm 1999 tại Úc (14 trường hợp nặng với biến chứng thần kinh), năm 2000 tại Singapore (3.790 ca mắc, 3 ca tử vong) và Nhật Bản (205.365 ca mắc, 13 ca tử vong) [17, 21]. Thông tin kết quả nghiên cứu .