Tài liệu đặc điểm chẩn đoán và điều trị bệnh mô bào langerhans ở trẻ em tại khoa ung bướu huyết học bệnh viện nhi đồng 2

. BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƢỢC TP HỒ CHÍ MINH  NGUYỄN HOÀNG MAI ANH ĐẶC ĐIỂM CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ BỆNH MÔ BÀO LANGERHANS Ở TRẺ EM TẠI KHOA UNG BƢỚU HUYẾT HỌC BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 2 LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II Thành phố Hồ Chí Minh – năm 2019 . . BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƢỢC TP HỒ CHÍ MINH  NGUYỄN HOÀNG MAI ANH ĐẶC ĐIỂM CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ BỆNH MÔ BÀO LANGERHANS Ở TRẺ EM TẠI KHOA UNG BƢỚU HUYẾT HỌC BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 2 Chuyên ngành: Nhi Khoa Mã số: 62 72 16 30 LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II THẦY HƢỚNG DẪN KHOA HỌC PGS.TS. LÂM THỊ MỸ TS ĐÀO THỊ THANH AN Thành phố Hồ Chí Minh – năm 2019 . . LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là nghiên cứu do chính tôi thực hiện, các số liệu đƣợc lấy và thu thập chính xác, các số liệu và kết quả nêu trong luận án này là trung thực chƣa từng đƣợc công bố trƣớc đây. Nguyễn Hoàng Mai Anh . . MỤC LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 3 CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Đại cƣơng …………………………………………………… 4 1.2. Lịch sử …………………………………………………………… 4 1.3. Phân loại bệnh mô bào …………………………………………… 5 1.4. Dịch tễ bệnh …………………………………………………… 6 1.5. Sinh bệnh học ………………………………………………… 6 1.6. Giải phẫu bệnh ………………………………………………… 11 1.7. Lâm sàng và chẩn đoán ………………………………………… 12 1.8. Điều trị ………………………………………………………… 19 1.9. Tiên lƣợng và di chứng bệnh …………………………………… 25 1.10. Sơ lƣợc phác đồ điều trị LCH tại Bệnh viện Nhi Đồng 2……….... 26 1.11. Tình hình các nghiên cứu về bệnh mô bào Langerhans ……… 29 CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Thiết kế nghiên cứu …………………………………………… 33 2.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu ……………………………… 33 2.3. Đối tƣợng nghiên cứu ………………………………………… 33 2.4. Biến số nghiên cứu …………………………………………… 34 2.5. Phƣơng pháp thu thập số liệu ………………………………… 42 2.6. Phƣơng pháp xử lý và phân tích số liệu ……………………… 44 2.7. Vấn đề y đức …………………………………………………… 44 2.8. Khả năng khái quát hóa và ứng dụng ………………………….. 45 2.9. Hạn chế của đề tài ……………………………………………… 45 CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ 3.1. Đặc điểm dịch tễ học, lâm sàng, cận lâm sàng, các thể bệnh LCH . 48 . 3.2. Tỉ lệ đáp ứng sau điều trị hóa trị ban đầu 6 tuần. …………………… 54 3.3. Tỉ lệ các diễn tiến bệnh, tỉ lệ OS, DFS, tỉ lệ di chứng đái tháo nhạt 55 3.4. Xác định các yếu tố liên quan với tỉ lệ đáp ứng ban đầu, tái hoạt, tử 58 vong, di chứng đái tháo nhạt……………………………………………….. CHƢƠNG 4. BÀN LUẬN 61 4.1. Đặc điểm dịch tễ học, lâm sàng, cận lâm sàng, các thể bệnh LCH.. 4.2. Tỉ lệ đáp ứng sau điều trị hóa trị ban đầu 6 tuần ……………… 70 4.3. Tỉ lệ các diễn tiến bệnh, tỉ lệ OS, DFS, tỉ lệ di chứng đái tháo nhạt 71 4.4. Xác định các yếu tố liên quan với đáp ứng ban đầu, tái hoạt, tử vong, 76 di chứng đái tháo nhạt. …………………………………………… KẾT LUẬN. ………………………………………………………………… 78 KIẾN NGHỊ……………………………………………………………………… 80 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC . . DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT ALTT Áp lực thẩm thấu BC Bạch cầu Bn Bệnh nhân GPB Giải phẫu bệnh KTH Không tái hoạt MD Mất dấu TC Tiểu cầu TH Tái hoạt TV Tử vong . . DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG ANH Từ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt ALB albumin AD Active disease Bệnh hoạt động APPT Activated partial thromboplastin time Thời gian đông máu nội sinh AST Aspartate Aminotransferase ALT Alanine aminotransferase CDI Central diabetes insipidus Đái tháo nhạt DC Dendritic cell Tế bào tua DFS Disease free survival Thời gian sống không triệu chứng ESR Erythrocyte Sedimentation Rate Tốc độ máu lắng Hb Hemoglobin Huyết sắc tố IL Interleukin GGT Gamma glutamyl transferase. LCH LangerhansCell Histiocytosis Bệnh mô bào MS Multi system Đa cơ quan MS-LCH Multi system LCH Bệnh mô bào đa hệ thống MS-RO (-) Multi system – risk organ (-) Bệnh mô bào đa hệ thống, không tổn thƣơng cơ quan nguy cơ. MS-RO (+) Multi system- risk organ (+) Bệnh mô bào đa hệ thống, có tổn thƣơng cơ quan nguy cơ. MTX Methotrexate . . ND-CNS Neurodegenerative central Thoái hóa thần kinh trung ƣơng nevous system NAD Non active disease Bệnh không hoạt động OC Osteoclast Hủy cốt bào OS Overall survival Thời gian sống toàn bộ PT Prothrombin time Thời gian đông máu ngoại sinh PET Positron emission tomagraphy RO Risk organ RANKL Receptor activator for nuclear Hoạt hóa thụ thể cho yếu tố nhân và Cơ quan nguy cơ factor ĸ B ligand B ligand SS Single system Đơn cơ quan SS-LCH Single system LCH Bệnh mô bào đơn hệ thống SS-CNS (-) Single system-central Bệnh mô bào đơn cơ quan, không nervous system tổn thƣơng thần kinh trung ƣơng SS-CNS (+) Multi system- central nervous Bệnh mô bào đơn cơ quan, nguy cơ system tổn thƣơng thần kinh trung ƣơng VP16 Etoposide 6 MP Mercaptopurin . . DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1. Phân loại bệnh mô bào …………………………………………… 5 Bảng 1.2. Tổn thƣơng cơ quan nguy cơ ……………………………………... 15 Bảng 1.3. Phân loại lâm sàng bệnh LCH …………………………………… 16 Bảng 1.4. Chỉ định xét nghiệm …………………………………………….. 17 Bảng 1.5. Đánh giá tình trạng bệnh ………………………………………… 24 Bảng 1.6. Đánh giá đáp ứng điều trị ……………………………………….. 24 Bảng 1.7. Theo dõi sau kết thúc điều trị LCH ……………………………… 28 Bảng 2.1. Định nghĩa biến số ………………………………………………. 39 Bảng 3.1 Đặc điểm dịch tễ học ……………………………………………. 48 Bảng 3.2. Đặc điểm tuổi …………………………………………………… 48 Bảng 3.3. Thời gian từ lúc có triệu chứng đến khi nhập viện chẩn đoán …... 49 Bảng 3.4. Lý do nhập viện …………………………………………………. 49 Bảng 3.5. Cơ quan tổn thƣơng lúc chẩn đoán bệnh ………………………… 50 Bảng 3.6. Vị trí tổn thƣơng xƣơng ………………………………………… 51 Bảng 3.7. Phân loại vị trí tổn thƣơng xƣơng lúc nhập viện ………………… 51 Bảng 3.8. Đặc điểm cận lâm sàng lúc chẩn đoán bệnh ………………… 51 Bảng 3.9. Tỉ lệ các bệnh và cơ quan tổn thƣơng …………………………... 52 Bảng 3.10. Tỉ lệ các bệnh theo nhóm tuổi ………………………………….. 53 Bảng 3.11. Tỉ lệ đáp ứng sau hóa trị 6 tuần đầu ……………………………… 54 Bảng 3.12. Tỉ lệ các diễn tiến bệnh thời điểm kết thúc nghiên cứu ………….. 55 Bảng 3.13. Tỉ lệ OS, DFS sau 5 năm ………………………………………… 57 Bảng 3.14. Tỉ lệ di chứng đái tháo nhạt ……………………………………… 58 . . Bảng 3.15. Các yếu tố liên quan đến tỉ lệ đáp ứng hóa trị ban đầu ………….. 59 Bảng 3.16. Các yếu tố liên quan đến tỉ lệ tái hoạt ……………………………. 59 Bảng 3.17. Các yếu tố liên quan đến tỉ lệ tử vong ………………………… 59 Bảng 3.18. Các yếu tố liên quan đến tỉ lệ đái tháo nhạt. …………………… 60 Bảng 4.1. Đặc điểm giới tính …………………………………………… 61 Bảng 4.2. Đặc điểm về tuổi ……………………………………………… 62 Bảng 4.3. Phân bố bệnh theo tuổi ………………………………………… 63 Bảng 4.4. Thời gian từ lúc bệnh đến lúc nhập viện chẩn đoán ……………… 64 Bảng 4.5. Lý do nhập viện ………………………………………………… 65 Cơ quan tổn thƣơng lúc chẩn đoán……………………………….. 65 Bảng 4.7. Đặc điểm tổn thƣơng xƣơng ……………………………………… 67 Bảng 4.8. Đặc điểm các xét nghiệm cận lâm sàng ………………………….. 67 Bảng 4.9. Tỉ lệ các thể bệnh ………………………………………………… 68 Bảng 4.10. Tỉ lệ các thể bệnh theo nhóm tuổi ……………………………….. 69 Bảng 4.11. Tỉ lệ đáp ứng ban đầu sau hóa trị 6 tuần …………………………. 70 Bảng 4.12. Tỉ lệ các diễn tiến bệnh ………………………………………….. 71 Bảng 4.13. Tỉ lệ OS và DFS sau 5 năm …………………………………….. 73 Bảng 4.6. . . DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1. Đột biến BRAF V600E ……………………………………. 8 Hình 2.1. Sơ đồ tiến hành nghiên cứu ………………………………… 42 Hình 2.2. Lƣu đồ chẩn đoán và điều trị bệnh LCH tại bệnh viện Nhi Đồng 2 43 Hình 3.1. Kết quả theo dõi và điều trị bệnh LCH……………………… 47 Hình 3.2. Phân bố lƣợng bệnh theo tuổi ……………………………… 49 Hình 3.3. Tỉ lệ các thể bệnh …………………………………………... 53 Hình 3.4. Biểu đồ Kaplan- Meier tỉ lệ sống toàn bộ………………… 57 Hình 3.5.Biểu đồ Kaplan- Meier tỉ lệ sống không triệu chứng, không tái phát. 57 . . 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh mô bào Langerhans là một bệnh hiếm, tần suất bệnh ở trẻ dƣới 15 tuổi là 2-5/triệu/năm, thƣờng gặp nhất ở nhóm tuổi 0-3 tuổi [10], [14], [30],[60],[66]. Bệnh có diễn tiến lâm sàng đa dạng, có khi ít triệu chứng kiến việc chẩn đoán kéo dài gây tăng độ nặng và di chứng của bệnh hay bệnh diễn tiến nhanh nặng gây tổn thƣơng đa cơ quan và tử vong [39], [57]. Bệnh có tiên lƣợng rất tốt ở nhóm tổn thƣơng một cơ quan (SS-LCH) và tiên lƣợng xấu hơn ở nhóm tổn thƣơng đa cơ quan đặc biệt khi tổn thƣơng cơ quan nguy cơ [1], [10], [14], [30], [66]. Ở Việt Nam chƣa có con số thống kê chính xác tần suất bệnh. Tại bệnh viện Nhi Đồng 1, Nhi Đồng 2 trung bình mỗi năm có khoảng 10-12 ca bệnh, trong 6 năm (2005-2011) tác giả Trần Thanh Tùng ghi nhận có 80 ca LCH tại bệnh viện Nhi Đồng 1 [5], trong báo cáo của tác giả Võ Thị Phƣơng Mai tại bệnh viện Ung Bƣớu Thành Phố Hồ Chí Minh từ 2000-2014 có 20 ca bệnh [1]. Đa số các trƣờng hợp nhập viện đều tổn thƣơng đa cơ quan [1], [2], [21] và có tỷ lệ đáp ứng điều trị thấp hơn so với các nghiên cứu ở nƣớc ngoài ở nhóm MS-LCH RO (+) [21]. Nghiên cứu tại Nhi Đồng 1 năm 1998-2000 của tác giả Nguyễn Thanh Hùng có 22 bệnh nhi trong đó 81,8% trƣờng hợp là tổn thƣơng đa cơ quan [2]. Tƣơng tự trong 20 bệnh nhi tại bệnh viện Ung Bƣớu số ca tổn thƣơng cơ quan nguy cơ gấp 3 lần nhóm còn lại [1]. Thời gian trung bình từ lúc có triệu chứng đầu tiên đến lúc có chẩn đoán xác định bệnh khá lâu, trong nghiên cứu của Bùi Thị Tuyết Mai cộng sự (2004) là 4,5 tháng [1]. Tỉ lệ đáp ứng điều trị tại bệnh viện Ung bƣớu và Nhi Đồng 2 ở đa số các bệnh nhi SS-LCH hay MS-LCH không có tổn thƣơng cơ quan nguy cơ có đáp ứng tốt với điều trị cũng nhƣ tỉ lệ tái hoạt thấp ngang với các nghiên cứu nƣớc ngoài, trong khi MS-RO (+) có tỉ lệ đáp ứng thấp hơn hẳn (50% so với 87%) [21]. Hiện tại có ít nghiên cứu về LCH ở trẻ em tại Việt Nam, và các nghiên cứu có cỡ mẫu khá nhỏ, thời gian theo dõi ngắn. Chúng tôi muốn thực hiện nghiên cứu về đặc điềm chẩn đoán và điều trị bệnh mô bào Langerhans ở trẻ em nhằm cập nhật về . . 2 tình hình chẩn đoán và diễn tiến điều trị bệnh tại Bệnh Viện Nhi Đồng 2 là một trong những trung tâm Ung Bƣớu trẻ em lớn ở Thành Phố Hồ Chí Minh, bệnh viện đã chẩn đoán và điều trị bệnh LCH tronng 8 năm. Qua kết quả nghiên cứu, hy vọng sẽ xây dựng đƣợc các công trình nghiên cứu với thời gian lâu hơn góp phần đề xuất đƣợc phác đồ chẩn đoán và theo dõi điều trị cụ thể cho đối tƣợng này tại Việt Nam. . . 3 MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU Mục tiêu tổng quát: “Khảo sát đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đáp ứng điều trị của bệnh nhi mắc bệnh mô bào Langerhans nhập bệnh viện Nhi Đồng 2 từ 2011-2019”. Mục tiêu chuyên biệt 1. Mô tả đặc điểm dịch tễ, biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng, các thể bệnh của bệnh mô bào Langerhans. 2. Xác định tỉ lệ đáp ứng sau điều trị hóa trị ban đầu 6 tuần. 3. Xác định tỉ lệ các diễn tiến bệnh, tỉ lệ OS, DFS, tỉ lệ di chứng đái tháo nhạt của bệnh mô bào Langerhans. 4. Xác định các yếu tố liên quan với tỉ lệ đáp ứng ban đầu, tái hoạt, tử vong, di chứng đái tháo nhạt. - . . 4 CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Đại cƣơng. Histiocytosis (mô bào) gồm một nhóm các rối loạn do sự tăng sinh tế bào hệ đơn thực bào và tế bào tua. Bệnh mô bào Langerhans (LCH) thuộc nhóm bệnh mô bào Histiocytosis do tăng sinh dòng tế bào tua (dendritic cell) chƣa trƣởng thành ở da, xƣơng, hạch và các cơ quan khác. Biểu hiện lâm sàng rất thay đổi từ bệnh đơn độc ở một xƣơng tự giới hạn đến thể diễn tiến nhiều nơi và tử vong. Tuy vậy bệnh LCH thƣờng diễn tiến mạn tính và hay tái hoạt. Có thể gây di chứng vĩnh viễn nhƣ bất thƣờng xƣơng, đái tháo nhạt trung ƣơng, bệnh thoái hóa thần kinh trung ƣơng (ND-CNS). LCH đã đƣợc mô tả với 3 thể bệnh khác nhau: u hạt tăng bạch cầu ƣa acid, bệnh Hand- Schuller-Christian và bệnh Letterer –Siwe. Tuy nhiên hiện tại LCH đƣợc phân loại thành bệnh đơn (SS) hay đa cơ quan (MS), và bệnh đơn ổ so với đa ổ. MS đƣợc phân loại thành 2 nhóm tùy theo có tổn thƣơng cơ quan đích nguy cơ (RO) nhƣ gan, lách, tủy xƣơng hay không [10], [14], [31],[60], [66]. 1.2. Lịch sử [36], [66]. Ca đầu tiên đƣợc mô tả từ năm 1983 bởi Hand, từ năm 1921 đƣợc gọi là bệnh Hand- Schuller –Christian với triệu chứng tổn thƣơng xƣơng, lồi mắt và tiểu nhiều ở trẻ em. Tất cả có 6 bệnh nhân đƣợc mô tả đầu tiên đều có triệu chứng gan lách to, hạch to và sang thƣơng xƣơng. Một hội chứng khác gồm chảy mủ tai, sốt, gan lách to, hạch to đƣợc Letterer báo cáo năm 1924, năm 1933 Siwe mô tả một bệnh 16 tuổi, tử vong sau 3 tháng vì sốt, gan lách hạch to, tăng bạch cầu neutrophile và hủy xƣơng đùi, khi sinh thiết thấy nhiều tế bào mô bào tại sang thƣơng xƣơng. Năm 1940, 2 nhóm chuyên gia mô tả một hội chứng thâm nhiễm xƣơng bởi các tê bào ƣa acid. Năm 1942 Green và Farber mô tả một loạt bệnh nhân có thâm nhiễm u hạt bạch cầu acid ở xƣơng, bệnh thƣờng khỏi sau khi sinh thiết nạo vét hay . . 5 xạ trị, họ nhận thấy sự giống nhau giữa các ca bệnh đã đƣợc mô tả bởi Letterer – Siwe và Hand- Schuller- Christian. Năm 1953, vì những tƣơng đồng quan sát đƣợc trên giải phẫu bệnh của các ca bệnh đã đƣợc mô tả, và các tế bào mô bào trên sang thƣơng bệnh học, Lichtenstein gọi chúng là bệnh Histiocytosis X mang ý nghĩa chƣa biết nguyên nhân bệnh. Từ năm 1985, do hiểu biết về bệnh nhiều hơn và thống nhất các hội chứng trên có liên quan với nhau bệnh đƣợc gọi là Langerhans cell histiocytosis. Mặc dù vậy cơ chế gây bệnh LCH cũng chƣa đƣợc hiểu rõ hết, năm 1994 hai nhóm nghiên cứu phát hiện thấy dòng tế bào mô bào trong sang thƣơng bệnh học chứng minh tế bào LCH trong sang thƣơng đơn ổ hay tổn thƣơng toàn thể, tuy vậy hiện vẫn còn bàn cãi bệnh LCH là một ung thƣ hay chỉ là phản ứng viêm. 1.3. Phân loại bệnh mô bào. (Theo hệ thống phân loại của Hội Mô Bào (Histiocytic Society) [10] Bảng 1.1. Phân loại bệnh mô bào [10]. Phân loại bệnh mô bào Bệnh mô bào Langerhans, bao gồm: bạch cầu eosin, hội Type I. Rối chứng Letterer-Siwe và hội chứng Hand-Schüller-Christian loạn tế bào tua U hạt vàng tuổi thiếu niên Bệnh Erdheim Chester Type Rối II. loạn . Hội chứng thực bào máu Bệnh thực bào có tính gia đình . liên quan đến đại 6 Nhiễm trùng liên quan đến hội chứng thực bào máu Bệnh ác tính liên quan đến hội chứng thực bào máu thực bào Bệnh Rosai Dorfman Sarcoma mô bào liên quan đến tế bào tua Type Rối III. loạn mô bào ác tính Sarcoma mô bào liên quan đến đại thực bào Liên quan đến bạch cầu đơn nhân (Bạch cầu cấp dòng đơn nhân hoặc sarcoma) 1.4. Dịch tễ học [10], [14], [31], [60], [66] Tần suất bệnh ở trẻ dƣới 15 tuổi là 2-5 bệnh/ 1 triệu / năm. Thƣờng gặp nhất ở nhóm tuổi 0-3 tuổi. Nam chiếm tỉ lệ cao hơn nữ: 1.2-2/1. Thể tổn thƣơng đa cơ quan (MS) đặc biệt thể tổn thƣơng đa cơ quan có tổn thƣơng cơ quan nguy cơ (MS-RO (+)) hay gặp ở trẻ nhũ nhi. Thể tổn thƣơng một cơ quan (SS) chiếm khoảng 70%. Thể MS có tổn thƣơng cơ quan nguy cơ chiếm khoảng 10%. Bệnh thƣờng xảy ra lẻ tẻ không mang tính di truyền tuy vậy có khoảng 1% có khuynh hƣớng di truyền do có họ hàng hay anh em sanh đôi cùng trứng cùng mắc bệnh. LCH có nguy cơ mắc bệnh ác tính cao hơn dân số bình thƣờng. 1.5. Sinh bệnh học [8], [10], [12], [13], [14], [16], [24], [33], [37], [39], [60], [61], [64], [66], [69]. . . 7 Bệnh do sự tích tụ các tế bào tua giống nhƣ tế nào Langerhans ở một hay nhiều cơ quan. Biểu hiện bệnh của bệnh mô bào Langerhans rất thay đổi là kết quả của ảnh hƣởng trực tiếp tại chỗ hay gián tiếp các tế bào này hoạt hóa lên hệ miễn dịch. Mặc dù các mô bào trong bệnh LCH có các đặc điểm tƣơng tự nhƣ tế bào Langerhans nhƣ CD1a (+) và có hạt Birbeck, những báo cáo gần đây cho rằng tế bào LC trƣởng thành không phải nguồn gốc của mô bào Langerhans mà chúng bắt nguồn từ dòng tế bào tua tủy đầu dòng. Hiện đang tranh cãi nhiều năm việc không rõ bệnh mô bào Langerhans là tăng sinh lành tính hay ung thƣ. Một số bằng chứng cho thấy bệnh là tình trạng phản ứng do sang thƣơng của bệnh đôi khi tự thoái triển, một vài DNA của virus đã đƣợc phân lập ở máu và mô của bệnh nhân bệnh mô bào Langerhas và không có bằng chứng nào chứng tỏ tế bào Langerhans là bất tử. Tuy vậy một số giả thiết ngƣợc lại cho thấy tế bào Langerhas là tế bào đơn dòng và thỉnh thoảng thấy có bất thƣờng mất hay thêm nhiễm sắc thể, một bằng chứng ủng hộ nữa là có đột biến sinh ung BRAF V600E làm tăng sản xuất protein BRAF, qua đó thúc đẩy quá trình làm tăng vòng đời và sinh sản của tế bào Langerhans [42] Trong một số phát hiện mới đây ở tế bào Langerhans, đột biến này đƣợc phát hiện ở hơn một nửa các trƣờng hợp bệnh mô bào Langerhas. Tuy vậy ý nghĩa lâm sàng của đột biến này chƣa đƣợc rõ ràng vì đột biến này xuất hiện với tần suất bằng nhau ở cả thể tổn thƣơng đa cơ quan (SS) và thể đơn cơ quan (SS), mặc dù một số báo cáo gần đây cho thấy bệnh nhân có đột biến BRAF V600E có thể có tỉ lệ tái hoạt cao hơn nhóm còn lại. . . 8 Hình 1.1. Đột biến BRAF V600E [42]. Đặc điểm của tế bào Langerhans: So sánh với tế bào langerhans bình thƣờng, tế bào Langerhas trong bệnh LCH tăng sinh hơn và có khả năng trình diện kháng nguyên kém hơn. Do trong quá trình trƣởng thành tế bào Langerhas bị bắt giữ khi ở giai đoạn hoạt hóa. Một số nghiên cứu gần đây thấy tế bào Langerhas có quá trình sao chép lại duy nhất khác với các tƣơng bào cũng nhƣ các tế bào langerhans từ thƣợng bì. Đặc biệt Langerhans là tế bào tua duy nhất cùng biểu hiện ligand Notch1 và Jagged -1 và 2 của nó. Khi những tế bào tủy đƣợc nuôi cấy với GM-CFS, sự hiện diện của nguyên bào sợi biểu hiện Jagged-1 kích thích sự tích tụ của tế bào tua đầu dòng, không trƣởng thành tế bào tua, vì thế sự chuyển tiếp để biệt hóa thành tế bào tua trƣởng thành bị chặn. Những giả thuyết ủng hộ cho khả năng Notch 1 có thể đóng vai trò trong sinh bệnh học của LCH đƣợc báo cáo ở một bệnh nhân lúc đầu bị lymphoblastic leukemia dòng T và sau đó là LCH: tế bào leukemia và LCH của bệnh nhân này có chung đột biến Notch 1 kích hoạt. . . 9 Tƣơng tác của tế bào Langerhans và các tế bào thâm nhiễm khác trong sang thƣơng: Trong sang thƣơng bệnh mô bào Langerhans không chỉ có mỗi tế bào Langerhans mà còn có các tế bào viêm gồm lympho T, đại thực bào, tƣơng bào, bạch cầu ƣa acid, tế bào khổng lồ nhiều nhân giống hủy cốt bào và bạch cầu trung tính. LCH cũng biểu hiện dấu ấn CCR6 của tế bào tua chƣa trƣởng thành và sản xuất ligand của chúng (CCL20/MIP-3α) cũng nhƣ CCL5/RANTES (CCR1/3/5 ligand) và CXCLII/I-TAC (CXCR3 ligand). Một số báo cáo gần đây Cho thấy tế bào Langerhans của bệnh nhân thể đa ổ có biểu hiện CXCR4 và ligand của chúng (CXCL12/SDF-1), những chemokine receptor và ligand của chúng có thể đóng vai trò trong sự di chuyển các dòng tế bào máu không chỉ tế bào Langerhans mà còn các tế bào khác nhƣ: bạch cầu ƣa acid, tế bào T CD4 (+), vào trong sang thƣơng. Nhƣng tế bào thâm nhiễm này và tế bào LCH sẽ kích thích lẫn nhau để sản xuất ra các cytokine nhƣ GM-CFS, interferon INF-γ, INF-α, interleukin (IL)- 1α, IL-2, IL-3, IL4, IL5, IL7, và IL-10, hơn nữa trong sang thƣơng LCH, tế bào Langerhans biểu hiện CD40 mức cao trong khi lympho T biểu hiện CD154 (CD40 ligand); tƣơng tác giữa CD40 và CD154 là cần thiết cho hoạt hóa cả tế bào trình diện kháng nguyên và tế bào T. Nồng độ trong huyết tƣơng của cytokine/chemokine viêm và những yếu tố hoạt hóa đại thực bào/ tế bào tua nhƣ IL-2R, IL-12p40, IL-18 và CXCL9 là những dấu chỉ bệnh diễn tiến lan tỏa và nặng. Các nghiên cứu cũng tìm ra tế bào Langerhans tiết ra nhiều pleiotropic cytokine osteopontin (OPN), hơn nữa ở dịch rửa phế quản bệnh nhân bệnh mô bào Langerhans có tổn thƣơng phổi, có sự điều hòa tăng OPN, OPN có một số vai trò trong kích thích sự sinh tế bào T helper 1 và Th17, tập hợp mô bào/ bạch cầu đơn nhân và hủy cốt bào hoạt hóa. Bệnh nhân LCH thể đa cơ quan (MS- LCH) có nồng độ OPN huyết thanh cao hơn bệnh nhân thể đơn cơ quan (SS LCH). Một số nghiên cứu gần đây cho rằng sự tích tụ tế bào Langerhans là do sự tồn tại của chúng chứ không phải do sự tăng sinh không kiểm soát. Vì tế bào Langerhans mang đặc điểm .