Tài liệu Các yếu tố liên quan đến tổn thương thận ở bệnh nhân hiv aids điều trị arv bằng tenofovir disoproxil fumarate tại sóc trăng 2018

. BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH ĐOÀN TẤT THẮNG CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN TỔN THƯƠNG THẬN Ở BỆNH NHÂN HIV/AIDS ĐIỀU TRỊ ARV BẰNG TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATE TẠI SÓC TRĂNG 2018 LUẬN VĂN THẠC SĨ KỸ THUẬT Y HỌC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2019 . . BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH BỘ Y TẾ ĐOÀN TẤT THẮNG CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN TỔN THƯƠNG THẬN Ở BỆNH NHÂN HIV/AIDS ĐIỀU TRỊ ARV BẰNG TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATE TẠI SÓC TRĂNG 2018 Ngành: Kỹ thuật Xét nghiệm Y học Mã số: 8720601 LUẬN VĂN THẠC SĨ KỸ THUẬT Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS. BS. HOÀNG QUỐC CƯỜNG THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – 2019 . . LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các tài liệu trích dẫn, các số liệu trong luận văn là hoàn toàn trung thực và tuân theo đúng yêu cầu của một luận văn nghiên cứu. Luận văn này là duy nhất và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác. Tp. Hồ Chí Minh, tháng 09 năm 2019 Tác giả ĐOÀN TẤT THẮNG . . LỜI CẢM ƠN Tôi xin chân thành cảm ơn với tất cả lòng biết ơn sâu sắc đến: TS. BS. Hoàng Quốc Cường, Viện Pasteur Tp. Hồ Chí Minh, là người thầy trực tiếp hướng dẫn luận văn cho tôi, đã tận tình giúp đỡ, hướng dẫn tôi trong quá trình thực hiện luận văn. PGS.TS. BS. Vũ Quang Huy, Trưởng bộ môn Xét nghiệm, Giám đốc Trung tâm kiểm chuẩn Xét nghiệm Y học, Đại học Y dược Tp. Hồ Chí Minh đã hướng dẫn, giúp đỡ, hỗ trợ cho tôi thực hiện luận văn. Ban lãnh đạo, cán bộ nhân viên Trung tâm kiểm chuẩn xét nghiệm Y học Đại học Y dược Tp. Hồ Chí Minh, Trung tâm phòng, chống HIV/AIDS tỉnh Sóc Trăng, Bệnh viện đa khoa tỉnh Sóc Trăng đã hỗ trợ và hết lòng giúp đỡ tôi hoàn thành luận văn. Xin cám ơn tất cả các bệnh nhân HIV đang được điều trị tại khoa Nhiễm Bệnh viện đa khoa tỉnh Sóc Trăng, những người tham gia vào nghiên cứu đã giúp tôi trong quá trình thu thập số liệu. Tp. Hồ Chí Minh, 2019 Đoàn Tất Thắng . . MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN MỤC LỤC DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ, BẢNG ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................... 1 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ........................................................... 3 1.1. Tổng quan về HIV và thuốc ARV ............................................................... 3 1.1.1. Định nghĩa về HIV/AIDS..................................................................... 3 1.1.2. Sơ lược về thuốc kháng retrovirus, TDF và thuốc dự phòng ................ 4 1.2. Tình hình dịch HIV/AIDS và điều trị ARV .......................................... 12 1.2.1. Trên thế giới ...................................................................................... 12 1.2.2. Tại Việt Nam ..................................................................................... 14 1.2.3. Tại Sóc Trăng .................................................................................... 16 1.3. Độc tính của TDF và phương pháp xác định tổn thương thận................ 19 1.3.1. Cơ chế gây độc tính trên thận của tenofovir ..................................... 19 1.3.2. Phương pháp theo dõi và xác định độc tính trên thận....................... 21 1.4. Một số nghiên cứu trên thế giới và Việt Nam............................................ 23 1.4.1. Ở Việt Nam ....................................................................................... 24 1.4.2. Trên thế giới ...................................................................................... 26 1.5. Các xét nghiệm trong nghiên cứu ............................................................ 31 1.5.1. Tổng quan về Creatinine ................................................................... 31 1.5.2. Glutamat Oxaloacetat Transaminase (GOT) ...................................... 37 1.5.3. Glutamat Pyruvat Transaminase (GPT).............................................. 38 1.5.4. Miễn dịch cơ thể tế bào T-CD4 .......................................................... 39 1.6. Tác dụng của một số thuốc lên thận......................................................... 41 CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .............. 44 2.1. Đối tượng nghiên cứu............................................................................... 44 . . 2.1.1. Dân số mục tiêu ................................................................................. 44 2.1.2. Dân số chọn mẫu ............................................................................... 44 2.1.3. Tiêu chuẩn lựa chọn .......................................................................... 44 2.1.4. Tiêu chuẩn loại trừ ............................................................................ 44 2.1.5. Tiêu chuẩn loại trừ mẫu huyết thanh: ............................................... 45 2.1.6. Cỡ mẫu .............................................................................................. 45 2.2. Phương pháp nghiên cứu.......................................................................... 45 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu:.......................................................................... 45 2.2.2. Các bước tiến hành nghiên cứu ......................................................... 45 2.2.3. Các kỹ thuật sử dụng trong nghiên cứu ............................................ 50 2.3. Xử lý, phân tích số liệu và kiểm soát sai lệch .......................................... 51 2.3.1. Xử lý và phân tích số liệu ................................................................. 51 2.3.2. Kiểm soát sai lệch ............................................................................. 52 2.4. Đạo đức trong nghiên cứu ........................................................................ 53 CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ....................................................... 55 3.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu ............................................. 55 3.2. Tỷ lệ tổn thương thận ở bệnh nhân HIV sử dụng phác đồ có chứa TDF 62 3.3. Xác định các yếu tố ảnh hưởng đến tần suất tổn thương thận ở bệnh nhân HIV sử dụng phác đồ có chứa TDF ................................................................ 64 CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN .............................................................................. 75 4.1. Tỷ lệ tổn thương thận ở bệnh nhân HIV/AIDS sử dụng phác đồ có chứa TDF ................................................................................................................ 78 4.2. Những yếu tố liên quan đến tổn thương thận ở bệnh nhân nhiễm HIV/AIDS sử dụng phác đồ có chứa TDF ...................................................... 80 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ......................................................................... 85 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC . . DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT 3TC Lamivudin Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải AIDS ARV ALT (Acquired Immuno Deficiency Syndrome) Thuốc kháng retrovirus (Antiretroviral) Alanine Transaminase AST Aspartate Transaminase BMI Chỉ số khối của cơ thể (body mass index) CD4 Tế bào lympho T mang thụ thể CD4 EFV eGFR HIV KDIGO 2012 Efavirenz Độ lọc cầu thận ước tính (Estimated Glomerular Filtration Rate) Vi rút gây suy giảm miễn dịch ở người (Human Immunodeficiency Virus) The Kidney Disease Improving Global Outcomes 2012 Thuốc ức chế enzym sao chép ngược non–nucleosid NNRTI (Non-Nucleosid Reverse Transcriptase Inhibitor) Thuốc ức chế enzyme sao chép ngược nucleosid NRTI (Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor) TDF Tenofovir disoproxil fumarate UNAIDS WHO Chương trình phối hợp của Liên Hợp Quốc về HIV/AIDS Tổ chức Y tế thế giới (World Health Organization) . . DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1. Cấu trúc virus HIV ............................................................................ 4 Hình 1.2. Đích tác dụng của thuốc ARV lên chu trình nhân bản của HIV....... 5 Hình 2.1 Sơ đồ lựa chọn bệnh nhân trong nghiên cứu ................................... 47 DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 1.1. Tình hình lây nhiễm HIV/AIDS/Tử vong (2014 - 2018). ......... 17 Biểu đồ 1.2. Tình hình lây nhiễm theo giới tính ............................................. 17 Biểu đồ 1.3. Tình hình nhiễm HIV theo nhóm tuổi ........................................ 18 . . DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1. Phân loại thuốc điều trị nhiễm HIV/AIDS ....................................... 6 Bảng 1.2. Thống kê và đặc điểm dịch từng khu vực ...................................... 13 Bảng 1.3. Lũy tích các trường hợp nhiễm HIV/AIDS và tử vong do AIDS giai đoạn 2011 – 2017 ............................................................................................ 15 Bảng 1.4. Công tác điều trị ARV bệnh nhân HIV tại tỉnh Sóc Trăng ............ 18 Bảng 1.5. Các nguyên nhân thường gặp tăng nồng độ creatinin huyết thanh 33 Bảng 3.1. Đặc điểm nền của bệnh nhân tham gia nghiên cứu ........................ 55 Bảng 3.2. Đặc điểm thời gian mắc bệnh của bệnh nhân tham gia nghiên cứu56 Bảng 3.3. Đặc điểm bệnh học của bệnh nhân tham gia nghiên cứu ............... 57 Bảng 3.4. Đặc điểm xét nghiệm của bệnh nhân tham gia nghiên cứu ............ 58 Bảng 3.5. So sánh trước khi điều trị và hiện tại của bệnh nhân tham gia nghiên cứu ................................................................................................................... 60 Bảng 3.6. Số lượng bệnh nhân bắt đầu điều trị bằng phác đồ chứa TDF ....... 60 Bảng 3.7. Các chỉ số xét nghiệm theo KDIGO 2012 ...................................... 61 Bảng 3.8. Các chỉ số xét nghiệm theo nồng độ creatinin.0.8.......................... 62 Bảng 3.9. Tổn thương thận ghi nhận theo 02 cách phân loại KDIGO 2012 và nồng độ creatinin huyết thanh0.1 .................................................................... 62 Bảng 3.10. Mức độ nghiêm trọng của tổn thương thận phân loại theo thang KDIGO 2012 0.2. .............................................................................................. 63 Bảng 3.11. Mức độ nghiêm trọng của tổn thương thận phân loại theo nồng độ Creatinin huyết thanh 0.3 ................................................................................ 63 Bảng 3.12. Phân tích đơn biến các yếu tố nền của bệnh nhân ảnh hưởng đến tổn thương thận phân loại theo KDIGO 2012 ....................................................... 64 Bảng 3.13. Phân tích đơn biến các yếu tố lâm sàng ảnh hưởng đến tổn thương thận phân loại theo KDIGO 2012 0.2 ............................................................. 66 . . Bảng 3.14. Phân tích đa biến tìm các yếu tố ảnh hưởng đến tổn thương thận theo KDIGO 2012 0.3 ..................................................................................... 69 Bảng 3.15. Phân tích đơn biến các yếu tố nền ảnh hưởng đến tổn thương thận phân loại theo nồng độ creatinin huyết thanh 0.4 ........................................... 70 Bảng 3.16. Phân tích đơn biến các yếu tố lâm sàng ảnh hưởng đến tổn thương thận phân loại theo nồng độ creatinin huyết thanh 0.5 ................................... 72 Bảng 3.17. Phân tích đa biến tìm các yếu tố ảnh hưởng đến tổn thương thận theo nồng độ creatinin huyết thanh 0.6 ........................................................... 74 . . ĐẶT VẤN ĐỀ Từ trường hợp nhiễm HIV đầu tiên được phát hiện năm 1990 tính đến ngày 30/06/2016, tại Việt Nam hiện có 227.225 trường hợp báo cáo nhiễm HIV (trong đó số bệnh nhân chuyển sang giai đoạn AIDS là 85.753) và 89.210 trường hợp nhiễm HIV/AIDS đã tử vong. Từ năm 2010, theo khuyến cáo của Tổ chức Y tế thế giới (WHO), các phác đồ chứa Tenofovir disoproxil fumarate (TDF) được khuyến khích sử dụng rộng rãi và đã chính thức trở thành phác đồ ưu tiên trong điều trị HIV/AIDS [47]. Tại Việt Nam từ năm 2011 theo quyết định 4139/QĐ-BYT của Bộ Y tế ban hành ngày 02/11/2011 về việc sửa đổi, bổ sung một số nội dung trong “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị HIV/AIDS” theo đó, phác đồ Tenofovir disoproxil fumarate, Lamivudin, Efavirenz (TDF+3TC+EFV) được ưu tiên lựa chọn cho bệnh nhân HIV/AIDS bắt đầu điều trị thuốc kháng retrovirus (ARV) [3],[4] và hiện nay phác đồ điều trị ARV có chứa TDF được xem như là ưu tiên lựa chọn hàng đầu. Đến 31/12/2018, Sóc Trăng có 1.204 bệnh nhân đang điều trị thuốc kháng retrovirus (ARV), trong đó có 88,2% sử dụng phác đồ chứa TDF và 98% bệnh nhân mới điều trị ARV trong năm 2018 được chỉ định phác đồ TDF+3TC+EFV. TDF là thuốc được báo cáo có độc tính với thận, biến cố bất lợi trên thận xảy ra trong suốt quá trình điều trị, lũy tích biến cố tăng theo thời gian điều trị [10]. Theo quyết định 5418/QĐ-BYT ngày 01/12/2017 của Bộ Y tế quy định về xét nghiệm theo dõi trước và trong khi điều trị ARV, thì creatinine huyết thanh được xét nghiệm trước khi điều trị và trong quá trình điều trị thực hiện 6-12 tháng/lần hoặc khi nghi ngờ có tổn thương thận [3], [4]. Tuy nhiên theo một số nghiên cứu trong và ngoài nước, khi sử dụng phác đồ có chứa TDF thì các yếu tố như tuổi cao, BMI thấp, giới tính, tình trạng . . miễn dịch CD4 kém, thời gian bị nhiễm HIV dài, giai đoạn lâm sàng cao, đồng nhiễm viêm gan B, viêm gan C là các yếu tố có nguy cơ gây tổn thương thận. Mặc khác nhiều nghiên cứu trong nước chỉ nghiên cứu bệnh nhân HIV từ khi điều trị với phác đồ có TDF đến thời điểm nghiên cứu với thời gian trong vòng 24 tháng chưa có nhiều nghiên cứu tỷ lệ tổn thương thận cũng như các yếu tố liên quan của bệnh nhân sau một thời gian dài điều trị ổn định (từ 03 năm trở lên) nhằm sàng lọc những bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ cao để từ đó theo dõi chặt chẽ hơn về chức năng thận. Xuất phát từ thực tế trên, chúng tôi thực hiện đề tài “Các yếu tố liên quan đến tổn thương thận ở bệnh nhân HIV/AIDS điều trị ARV bằng Tenofovir Disoproxil Fumarate tại Sóc Trăng 2018”. MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 1- Xác định tỷ lệ tổn thương thận ở bệnh nhân HIV/AIDS sử dụng phác đồ có chứa TDF từ 03 năm trở lên. 2- Khảo sát những yếu tố liên quan đến tổn thương thận ở bệnh nhân nhiễm HIV/AIDS sử dụng phác đồ có chứa TDF từ 03 năm trở lên. . . CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Tổng quan về HIV và thuốc ARV 1.1.1. Định nghĩa về HIV/AIDS HIV là một loại virus Họ Retrovirus, HIV lần đầu tiên được phân lập từ máu của một bệnh nhân do một nhóm các nhà khoa học Pháp ở Viện Pasteur Paris tiến hành vào năm 1983. Là virus có liên quan tới bệnh hạch lympho (Lymphadenopathy Associated Virus hay LAV). Năm 1984, Gallo và các nhà khoa học Mỹ cũng phân lập được Virus gây ra AIDS và gọi nó là virus hướng vào tế bào lympho T ở người (Human T-cell Lymphotropic Virus III hay HTLV– III). Về thực chất, cả hai loại trên đều là một loại virus, sau này được hội nghị danh pháp quốc tế về virus thống nhất gọi là HIV -1 [6]. Con đường lây truyền HIV tương tự Viêm gan virus B, C và quan trọng nhất là qua đường tình dục, đường máu, từ mẹ sang con. HIV không lây qua đường hô hấp, dùng chung bát đĩa, bắt tay, ôm hôn, dùng điện thoại hay muỗi đốt [6]. AIDS: là tên viết tắt theo tiếng Anh của Acquired Immune Deficiency Syndrome, có nghĩa là hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải. Viết tắt theo tiếng pháp là SIDA (Syndrome de Immuno Deficience Acquise). AIDS lần đầu tiên được mô tả vào năm 1981 tại Los Angeles, Mỹ với 5 trường hợp viêm phổi do Pneumocistis Carinii ở những người tình dục đồng giới nam khỏe mạnh [6],[15]. HIV thuộc lớp retrovirus, có hình cầu, nhân chứa ARN, capsid hình khối và có màng bọc, đề kháng với nhiệt độ lạnh, tia cực tím, sống được 03 ngày trong máu bệnh nhân nếu để ngoài trời, dễ bị tiêu diệt bởi Javel, Alcool 70o, đun nóng ở 50oC trong 30 phút. Chu kỳ tăng trưởng của virus, khởi đầu Gp120 gắn vào phân tử CD4 trên bề mặt tế bào. Kế đến Gp41 trung gian hòa màng và virus đi vào trong tế bào. . . Sau khi cởi áo ngoài, men RT chuyển ARN virus thành ADN để gắn vào ADN tế bào ký chủ, sự gắn kết này qua trung gian men Intergrase. ADN virus được chuyển mã thành mARN nhờ men ARN polymerase của tế bào ký chủ, từ đó tạo ra một số protein lớn. Các protein lớn này sẽ được tách bởi men protease để tạo thành các protein cấu trúc của virus như các protein lõi và glycoprotein ở màng bọc. Virion ở trong tế bào chất và giải phóng ra khỏi tế bào bằng cách nảy chồi [6]. Hình 1.1. Cấu trúc virus HIV (Nguồn : Sách virus Y học, Bộ môn Vi sinh, Khoa Y, Đại học Y dược TP.HCM) 1.1.2. Sơ lược về thuốc kháng retrovirus, TDF và thuốc dự phòng 1.1.2.1 Sơ lược về thuốc kháng retrovirus Trong cơ thể người, HIV xâm nhiễm và nhân lên chủ yếu trong các tế bào lympho TCD4 (gọi tắt là CD4). Chu trình của HIV trong tế bào vật chủ bao gồm các bước: 1) Xâm nhập vào tế bào; 2) Sao chép ngược từ ARN thành ADN; 3) Tích hợp vào bộ gen của tế bào vật chủ; 4) Sao chép và dịch mã gen của virus; và 5) Tổ hợp virus và nảy chồi từ tế bào nhiễm và tiếp tục xâm nhiễm các tế bào khác. Mỗi bước trong chu trình của HIV đều có sự tham gia của các cấu trúc và/hoặc enzym của virus và các cấu trúc của tế bào như thụ thể CD4 . . và đồng thụ thể CCR5/CXCR4 của tế bào, enzym sao chép ngược, enzym tích hợp, enzym protease của virus. Hình 1.2. Đích tác dụng của thuốc ARV lên chu trình nhân bản của HIV (Nguồn: Cẩm nang hướng dẫn sử dụng thuốc điều trị HIV/AIDS, Bùi Đức Dương) [5]. Hiện nay trên thế giới có 5 nhóm thuốc ARV được phân chia theo tác động của chúng lên những bước khác nhau trong chu trình nhân bản của HIV trong tế bào vật chủ, bao gồm: - Nhóm ức chế enzym sao chép ngược tương tự nucleosid và nucleotid (NRTI). - Nhóm ức chế enzym sao chép ngược không có cấu trúc nucleosid (NNRTI). - Nhóm ức chế enzym protease (PI). - Nhóm ức chế enzym tích hợp (INSTI). - Nhóm ức chế xâm nhập và ức chế hòa màng (EI&FI) [5]. . . Bảng 1.1. Phân loại thuốc điều trị nhiễm HIV/AIDS Nhóm Thuốc Viết tắt Nhóm ức chế enzym sao chép ngược tương tự nucleosid và nucleotid (NRTI) Abacavir Didanosin Emtricitabin Lamivudin Stavudin Tenofovir Zalcitabin Zidovudin ABC ddI FTC 3TC d4T TDF ddC AZT Nhóm ức chế enzym sao chép ngược không có cấu trúc nucleosid (NNRTI) Delavirdin Efavirenz Etravirin Nevirapin Rilpivirin DLV EFV ETR NVP RPV Nhóm ức chế enzym protease (PI) Amprenavir Atazanavir Cobisistat Darunavir Fosamprenavir Indinavir Lopinavir/ritonavir Nelfinavir Ritonavir Saquinavir Tipranavir APV ATV CoBI DRV FPV IDV LPV/r NFV RTV SQV TPV Nhóm ức chế enzym tích hợp (INSTI) Raltegravir Dolutegravir Elvitegravir RAL DTG EVG Nhóm ức chế xâm nhập Maraviroc và ức chế hòa màng Enfuvirtid (EI&FI) MVC ENF (Nguồn: Cẩm nang hướng dẫn sử dụng thuốc điều trị HIV/AIDS, Bùi Đức Dương) [5]. - Các NRTI ức chế enzym sao chép ngược bằng cách gắn các nucleic giả vào ADN của virus mới được tạo thành làm dây ADN đó không thể kéo dài. . . Cụ thể, các NRTI là dẫn xuất của pyrimidin hoặc purin khi được hoạt hóa (bởi enzym của virus) trở thành dạng 5’-triphosphat cạnh tranh với enzym sao chéo ngược trong chuỗi ADN của virus làm ngừng kéo dài chuỗi ADN này. - Các NNRTI ức chế enzym sao chép ngược bằng cách gắn trực tiếp vào enzym sao chép ngược tại vị trí xúc tác làm virus không thể trưởng thành và không có khả năng gây nhiễm. - Các PI ức chế sự trưởng thành của virus. Do protease tác dụng ở giai đoạn cuối của chu kỳ phát triển của virus nên PI ức chế sự sao chép của HIV của bất cứ tế bào bị nhiễm nào và ở bất cứ giai đoạn nào của chu kỳ. Trái lại NRTI chỉ tác dụng ở giai đoạn trước khi hình thành và gắn dây ADN của virus vào ADN vật chủ. - Các INSTI ức chế enzym integrase - enzym tích hợp ADN của virus vào ADN của tế bào vật chủ, do đó ngăn cản quá trình sao chép tạo ra virus mới. - Chất ức chế xâm nhập (maraviroc) gắn chọn lọc vào thụ thể CCR5 trên màng tế bào vật chủ và ngăn cản tương tác giữa glycoprotein 120 của HIV-1 với CCR5, do đó, ngăn cản sự xâm nhập của HIV vào tế bào vật chủ. - Chất ức chế hòa màng (enfuvirtid) ngăn cản bước thứ 2 trong con đường hòa màng bằng cách gắn vào vùng HR1 của glycoprotein 41 (gp41) và ngăn cản tương tác giữa HR1 và HR2, do đó ngăn cản sự thay đổi về hình dạng của gp41 để hoàn thành bước cuối cùng của quá trình hòa màng. 1.1.2.2. Đặc tính dược lý, dược động học của TDF Tenofovir disoproxil fumarat (TDF) là một thuốc thuộc nhóm ức chế men sao chép ngược loại nucleotid (NRTI). Hiện nay, TDF được khuyến cáo sử dụng rộng rãi như một lựa chọn đầu tay trong các hướng dẫn điều trị HIV trên thế giới, do những đặc tính an toàn, dung nạp tốt, hiệu lực cao trong phác đồ phối hợp, sử dụng tiện lợi (1 viên/ngày) giúp tăng tuân thủ điều trị [51]. . . Tenofovir có cấu trúc tương tự như adenosin monophosphat. Sau khi uống, thuốc sẽ bị thủy phân giải phóng tenofovir, sau đó trải qua phản ứng phosphoryl hóa bởi các enzym tế bào để chuyển thành dạng tenofovir diphosphat. Tenofovir diphosphat ức chế hoạt tính của enzym sao chép ngược của HIV-1 và enzym polymerase của virus viêm gan B (HBV) thông qua cạnh tranh với cơ chất có trong virus là deoxyadenosin 5'-triphosphate sau đó tích hợp với ADN để ngăn chặn sự kéo dài chuỗi ADN trong quá trình sao chép [39]. Các nghiên cứu về phác đồ phối hợp giữa tenofovir với NRTI (abacavir, didanosin, lamivudin, stavudin, zalcitabin, zidovudin), các thuốc NNRTI (delavirdin, efavirenz, nevirapin) hay các thuốc ức chế enzym protease (amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir) cho thấy thuốc có tác dụng hiệp đồng kháng virus HIV-1 rõ rệt trên các dòng A, B, C, D, E, F, G và O [13],[23]. Dược lý và cơ chế tác dụng Tenofovir disoproxil fumarat là ester fumarat của tenofovir disoproxil. Tenofovir disoproxil được hấp thu và chuyển hóa thành dạng có hoạt tính tenofovir monophosphat. Sau đó, trong tế bào được chuyển thành tenofovir diphosphat. Dạng diphosphat này sẽ gắn vào ADN, ức chế cạnh tranh enzym sao chép ngược của HIV làm ngừng tổng hợp ADN của HIV-1[5]. Ðiều trị nhiễm HIV-1 ở người lớn và trẻ em trên 2 tuổi (dùng kết hợp với các thuốc kháng retrovirus khác). Dự phòng phơi nhiễm cho nhân viên y tế hoặc người phải tiếp xúc với các bệnh phẩm (máu, dịch cơ thể...) có nguy cơ lây nhiễm HIV (dùng phối hợp với các thuốc kháng retrovirus khác). Do nguy cơ gia tăng HIV kháng thuốc, không dùng tenofovir đơn độc chỉ với mục đích điều trị viêm gan B cho bệnh nhân viêm gan B có đồng nhiễm HIV. . . Cần thận trọng khi dùng tenofovir cho người bệnh có các yếu tố nguy cơ khác về bệnh gan, đặc biệt người bệnh đồng nhiễm viêm gan C đang dùng interferon alpha và ribavirin. Nếu người bệnh đồng nhiễm viêm gan B, khi ngừng tenofovir, có thể nguy cơ bệnh viêm gan nặng lên, do đó phải giám sát chức năng gan ở người bệnh này ít nhất vài tháng. Thận trọng khi dùng tenofovir ở bệnh nhân suy thận (không chỉ định tenofovir khi mức lọc cầu thận ước tính dưới 10 ml/phút); giảm liều khi độ thanh thải creatinin dưới 50 ml/phút. Cần giám sát chức năng thận và phosphat huyết thanh trước khi bắt đầu điều trị, làm xét nghiệm cứ 4 tuần một lần trong năm đầu điều trị và sau đó 3 tháng một lần. Bệnh nhân có tiền sử suy thận hoặc có yếu tố nguy cơ (cao tuổi, tăng huyết áp, đồng nhiễm virus viêm gan, thanh thải creatinin thấp, số lượng CD4 thấp và dùng phối hợp với thuốc ức chế protease) cần giám sát thường xuyên hơn. Thận trọng khi sử dụng phối hợp với thuốc có độc tính trên thận. Hội chứng viêm phục hồi miễn dịch có thể gặp trong vài tuần sau điều trị thuốc ARV được thể hiện bằng diễn biến lâm sàng nặng lên hoặc nhiễm trùng cơ hội trong khi có đáp ứng tốt về miễn dịch và tải lượng virus. Tenofovir có thể làm giảm mật độ xương, do đó cần theo dõi các triệu chứng bất thường về xương, nhất là những người bệnh có tiền sử bị gãy xương hoặc có nguy cơ loãng xương (giảm khối xương). Đối với những bệnh nhân này cần bổ sung calci và vitamin D [5]. 1.1.2.3. Cotrimoxazol Cotrimoxazol là sự kết hợp giữa sulfamethoxazol và trimethoprim với tỷ lệ 5:1, đạt tỷ lệ nồng độ đỉnh trong huyết thanh 20:1 nên có tác dụng tối ưu chống lại đa số vi sinh vật. Cotrimoxazol ức chế sự tổng hợp acid folic của vi khuẩn do sulfamethoxazol ức chế enzym dihydrofolat synthetase và trimethoprim ức chế dihydrofolat reductase. Do phối hợp sulfamethoxazol với trimethoprim gây ức chế hai giai đoạn liên tiếp của quá trình tổng hợp acid folic . 0. dẫn đến rối loạn tổng hợp ADN của vi khuẩn tạo ra tác dụng diệt khuẩn. Cơ chế hiệp đồng này hạn chế sự phát triển vi khuẩn kháng thuốc và làm cho thuốc có tác dụng ngay cả khi vi khuẩn kháng lại từng thành phần của thuốc. Các vi sinh vật sau đây thường nhạy cảm với thuốc: E. coli, Klebsiella sp., Enterobacter sp., Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus indol dương tính, bao gồm cả P. vulgaris, H. influenzae (bao gồm cả các chủng kháng ampicilin), S. pneumoniae, Shigella flexneri và Shigella sonnei, Pneumocystis carinii (Pneumocystis jiroveci). Cotrimoxazol còn có tác dụng đối với Plasmodium falciparum và Toxoplasma gondii. Các vi khuẩn kháng thuốc: Enterococcus, Pseudomonas, Campylobacter, Mycoplasma, vi khuẩn kỵ khí, não mô cầu, lậu cầu. Tính kháng thuốc cotrimoxazol của vi khuẩn gây bệnh phát triển rất nhanh, nhiều vi khuẩn đã kháng mạnh cotrimoxazol như: Haemophilus influenzae, E. coli, Klebsiella, Proteus spp., Enterobacter, Salmonella typhi, Str.pneumoniae...). Tỷ lệ kháng co-trimoxazol của vi khuẩn khác nhau theo vùng, nên đòi hỏi thầy thuốc có sự cân nhắc lựa chọn kỹ trước khi quyết định sử dụng. Chỉ định: Phòng và điều trị viêm phổi tiên phát hoặc thứ do Pneumocystis carinii (Pneumocystis jiroveci) gây nên ở người lớn, trẻ em từ 4 tuần tuổi trở lên và thanh thiếu niên bị nhiễm HIV. Phòng và điều trị nhiễm Toxoplasma ở thai nhi trước khi sinh hoặc sau khi sinh hoặc ở trẻ em và người lớn nhiễm HIV. Chống chỉ định: Suy thận nặng mà không giám sát được nồng độ thuốc trong huyết tương; người bệnh được xác định thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ do thiếu acid folic; mẫn cảm với sulfonamid hoặc với trimethoprim; trẻ nhỏ dưới 6 tuần tuổi trừ chỉ định điều trị và phòng viêm phổi do Pneumocystis carinii, tổn thương gan nặng, rối loạn chuyển hóa porphyrin cấp, bệnh nhân thiếu hụt di truyền enzym G6PD. Người bị bệnh gan nặng, có thể viêm gan nhiễm độc. .