Tài liệu Các biến chứng sau phẫu thuật kasai trên bệnh nhân teo đường mật bẩm sinh tại khoa tiêu hóa bệnh viện nhi đồng 2

. BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH -------------- ĐẶNG TRẦN HOÀNG OANH CÁC BIẾN CHỨNG SAU PHẪU THUẬT KASAI TRÊN BỆNH NHÂN TEO ĐƢỜNG MẬT BẨM SINH TẠI KHOA TIÊU HÓA BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 2 LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ NỘI TRÚ THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2018 . . BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH -------------ĐẶNG TRẦN HOÀNG OANH CÁC BIẾN CHỨNG SAU PHẪU THUẬT KASAI TRÊN BỆNH NHÂN TEO ĐƢỜNG MẬT BẨM SINH TẠI KHOA TIÊU HÓA BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 2 Chuyên ngành: Nhi khoa Mã số: NT 62 72 16 55 LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ NỘI TRÚ NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC PGS. TS. BÙI QUANG VINH THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2018 . . LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan nội dung trong luận văn này chƣa từng đƣợc công bố trƣớc đây. Các số liệu trong nghiên cứu do chính tôi thực hiện một cách chính xác và trung thực. Ngƣời thực hiện đề tài ĐẶNG TRẦN HOÀNG OANH . . MỤC LỤC TRANG PHỤ BÌA. LỜI CAM ĐOAN. MỤC LỤC. DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT. DANH MỤC CÁC BẢNG. DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ, SƠ ĐỒ, HÌNH. MỞ ĐẦU………………………………………………………………………....1 MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU .......................................................... ………..….3 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU .......................................................... 4 1.1. ĐỊNH NGHĨA. ....................................................................................... 4 1.2. DỊCH TỄ HỌC. ...................................................................................... 4 1.3. SINH BỆNH HỌC.................................................................................. 6 1.4. PHÂN LOẠI CÁC THỂ TEO ĐƢỜNG MẬT. ...................................... 8 1.5. TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG. ............................................................. 10 1.6. CHẨN ĐOÁN. ..................................................................................... 10 1.7. PHẪU THUẬT KASAI. ....................................................................... 12 1.8. LƢỢNG GIÁ SAU PHẪU THUẬT…………………………………...16 1.9. CÁC BIẾN CHỨNG………………………………………………….…17 CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ……......28 2.1. THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU……………………………………………...28 2.2. ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU…………………………………………..28 2.3. CÁC BƢỚC TIẾN HÀNH NGHIÊN CỨU……………………………...29 2.4. SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU…………………………………………………...30 2.5. CÁC BIẾN SỐ TRONG NGHIÊN CỨU……. ..................................... ...31 . . 2.6. ĐỊNH NGHĨA CÁC BIẾN SỐ CHÍNH…………………………………. 37 2.7. PHƢƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU ………………………………………42 2.8. VẤN ĐỀ Y ĐỨC……………………………………………………… ….43 CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU………………………………….….44 3.1. ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ, LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG CỦA BỆNH NHÂN TRƢỚC PHẪU THUẬT KASAI VÀ CÁC BIẾN CHỨNG NGAY SAU PHẪU THUẬT……………..………………..…………………...........…..44 3.2. ĐẶC ĐIỂM CÁC BIẾN CHỨNG……………………………….…….....58 3.3. TỶ LỆ ĐÁP ỨNG DẪN LƢU MẬT THÀNH CÔNG VÀ CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN……………………………………………………….……..64 3.4. TỶ LỆ CÓ CHỈ ĐỊNH GHÉP GAN VÀ CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN.…66 CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN……………………………………….….…..……....70 4.1. ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ, LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG CỦA BỆNH NHÂN TRƢỚC PHẪU THUẬT KASAI VÀ CÁC BIẾN CHỨNG NGAY SAU PHẪU THUẬT…………………………………………..…………..…...70 4.2. ĐẶC ĐIỂM CÁC BIẾN CHỨNG……………………………………..…87 4.3. TỶ LỆ ĐÁP ỨNG DẪN LƢU MẬT THÀNH CÔNG VÀ CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN………………………………………………………………93 4.4. TỶ LỆ CÓ CHỈ ĐỊNH GHÉP GAN VÀ CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN…95 KẾT LUẬN………………………………………………………………….…..97 KIẾN NGHỊ………………………………………………………………….….99 TÀI LIỆU THAM KHẢO. PHỤ LỤC 1: Giá trị các chỉ số đông máu bình thƣờng theo tuổi. PHỤ LỤC 2: Bệnh án lấy mẫu 1. . . PHỤ LỤC 3: Bệnh án lấy mẫu 2. PHỤ LỤC 4: Cân nặng/chiều cao theo tuổi (WHO 2006). PHỤ LỤC 5: Một số hình ảnh giải phẫu bệnh. PHỤ LỤC 6: Bản thông tin dành cho đối tƣợng nghiên cứu và chấp thuận tham gia nghiên cứu. PHỤ LỤC 7: Danh sách bệnh nhân . . DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG ANH CHỮ VIẾT TẮT NGHĨA TIẾNG ANH NGHĨA TIẾNG VIỆT ADH Anti diuretic hormone Hormon chống bài niệu ALP Alkaline phosphatase ALT Alanine aminotransferase AST Aspartate aminotransferase CMV Cytomegalovirus CRP C – Reactive protein GGT Gamma glutamyl transferase HA Height for age Chiều cao theo tuổi HAV Hepatitis A virus Virut viêm gan A HBsAg Hepatitis B surface antigen Hct Hematocrit Dung tích hồng cầu HCV Hepatitis C virus Virut viêm gan B Hgb Hemoglobin HLA Histocompability antigen IGF1 Insulin – like growth factor 1 INR International normalized ratio PCR Polymerase chain reaction Phản ứng chuỗi polymerase TCK Tems de Cephalin Kaolin Thời gian đông máu nội sinh TMP – SMX Trimethoprim Kháng nguyên phù hợp mô – Sulfamethoxazone TORCH Toxoplasma, Rubella, Cytomegalovirus, Herpes, Others . Thời gian đông máu ngoại . CHỮ VIẾT TẮT NGHĨA TIẾNG ANH NGHĨA TIẾNG VIỆT TQ Tems de Quick sinh WA Weight for age Cân nặng theo tuổi WH Weight for height Cân nặng theo chiều cao WHO World Health Organisation Tổ chức y tế thế giới DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT CHỮ VIẾT TẮT NGHĨA TIẾNG VIỆT BC Bạch cầu Bilirubin TT, bilirubin TP Bilirubin trực tiếp, bilirubin toàn phần CNLS Cân nặng lúc sinh cs Cộng sự ĐLC Độ lệch chuẩn GPB Giải phẫu bệnh HC Hồng cầu NTĐM Nhiễm trùng đường mật PT Phẫu thuật SDD Suy dinh dưỡng TB Trung bình TC Tiểu cầu TĐMBS Teo đường mật bẩm sinh TMTQ Tĩnh mạch thực quản Tp.HCM Thành phố Hồ Chí Minh TPTTBM Tổng phân tích tế bào máu XHTH Xuất huyết tiêu hóa . . DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Tên bảng Tỷ lệ hiện mắc bệnh teo đường mật bẩm sinh tại các Trang 5 vùng khác nhau trên thế giới 1.2 Các rối loạn dinh dưỡng gặp trong bệnh gan ứ mật. 25 1.3 Liều vitamin và khoáng chất bổ sung cho trẻ bệnh vàng 27 da ứ mật 2.1 Liệt kê các biến số cần thu thập 31 2.2 Phân loại suy dinh dưỡng theo WHO 40 2.3 Tiêu chuẩn chẩn đoán thiếu máu theo tuổi 41 2.4 Trị số bạch cầu trong máu theo tuổi 42 3.1 Đặc điểm giới tính, địa chỉ, tuổi thai, cân nặng lúc sinh 44 3.2 Đặc điểm bệnh lý trong giai đoạn sơ sinh 45 3.3 Đặc điểm dị tật bẩm sinh đi kèm 45 3.4 Tuổi lúc nhập viện để chẩn đoán teo đường mật bẩm 46 sinh, tuổi phẫu thuật Kasai 3.5 Đặc điểm thời điểm mổ Kasai và nguyên nhân mổ sau 48 60 ngày 3.6 Thời gian chờ phẫu thuật và thời gian nằm viện cho đợt 49 phẫu thuật 3.7 Đặc điểm lý do nhập viện 50 3.8 Đặc điểm lâm sàng (vàng da, tiêu phân bạc màu, gan to, 50 lách to) 3.9 Đặc điểm thời điểm khởi phát triệu chứng vàng da 51 3.10 Đặc điểm dinh dưỡng trước phẫu thuật Kasai 51 3.11 Đặc điểm kết quả tổng phân tích tế bào máu 52 3.12 Đặc điểm bilirubin và các men gan AST, ALT, ALP, 53 . . Bảng Tên bảng Trang GGT 3.13 Đặc điểm chức năng đông máu 54 3.14 Đặc điểm nhiễm siêu vi hướng gan 55 3.15 Đặc điểm kết quả giải phẫu bệnh mô gan mật 56 3.16 Đặc điểm các biến chứng sớm sau phẫu thuật Kasai 57 3.17 Đặc điểm dịch tễ khi khảo sát biến chứng 58 3.18 Đặc điểm chung của các biến chứng 59 3.19 Đặc điểm tử vong trong thời gian theo dõi 60 3.20 Đặc điểm biến chứng nhiễm trùng đường mật 61 3.21 Đặc điểm biến chứng xuất huyết tiêu hóa 63 3.22 Đặc điểm biến chứng suy dinh dưỡng 64 3.23 Tỷ lệ đáp ứng dẫn lưu mật sau phẫu thuật Kasai 65 3.24 Các yếu tố liên quan đến đáp ứng dẫn lưu mật thành 65 công hoàn toàn 3.25 Đặc điểm bệnh nhân có chỉ định ghép gan 67 3.26 Các yếu tố liên quan đến chỉ định ghép gan 68 4.1 So sánh tỷ lệ nam/nữ với các nghiên cứu khác 70 4.2 So sánh tuổi lúc được phẫu thuật Kasai và thời gian chờ 74 phẫu thuật Kasai với các nghiên cứu khác 4.3 So sánh phân nhóm tuổi phẫu thuật Kasai với các 75 nghiên cứu khác 4.4 So sánh kết quả tổng phân tích tế bào máu với các 80 nghiên cứu khác 4.5 So sánh bilirubin TP và các men gan với các nghiên cứu 81 khác 4.6 So sánh tỷ lệ IgM CMV dương tính với các nghiên cứu 85 khác 4.7 So sánh đặc điểm giải phẫu bệnh với các nghiên cứu . 86 . Bảng Tên bảng Trang khác 4.8 So sánh đặc điểm nhiễm trùng đường mật với các 90 nghiên cứu khác 4.9 So sánh tỷ lệ dẫn lưu mật thành công với các nghiên cứu khác . 94 . DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ, SƠ ĐỒ, HÌNH Loại Tên Phân bố ngày tuổi lúc nhập viện để 3.1 Trang 47 được chẩn đoán teo đường mật. Biểu đồ 3.2 Phân nhóm ngày tuổi khi phẫu thuật 48 Kasai Sơ đồ 3.3 Phân type teo đường mật bẩm sinh 56 2.1 Sơ đồ tiến hành nghiên cứu. 30 1.1 Mẫu gan trẻ bệnh teo đường mật bẩm 8 sinh nhuộm Hematoxylin – Eosin Phân loại giải phẫu teo đường mật 1.2 9 bẩm sinh 1.3 Các bước tiến hành phẫu thuật Kasai 15 1.4 Bảng theo dõi màu phân trẻ teo đường 16 mật bẩm sinh Hình 5.1 Kết quả GPB của bệnh nhân P.L.T.T., 9 tuần tuổi 5.2 Kết quả GPB của bệnh nhân H.M.H., 8 tuần tuổi 5.3 Kết quả GPB của bệnh nhân T.L.T., 11,5 tuần tuổi . 1 . MỞ ĐẦU Teo đƣờng mật bẩm sinh (biliary atresia) (TĐMBS) là một tổn thƣơng về gan mật nghiêm trọng ở tuổi nhũ nhi, là quá trình viêm tiến triển của đƣờng mật ngoài gan dẫn tới xơ hóa và tắc nghẽn các ống dẫn mật, đƣa đến xơ gan ứ mật tiến triển nặng dần [20]. Nếu không điều trị, đa số bệnh nhân sẽ tử vong trong 3 năm đầu sau sinh [53]. Teo đƣờng mật bẩm sinh là một bệnh lý hiếm gặp, với tỷ lệ hiện mắc tính trên toàn thế giới khoảng 1:8000 – 1:12000 trẻ sinh sống [111]. Tại các nƣớc châu Âu – nơi có hệ thống chăm sóc sức khỏe tốt, thống kê cho thấy những bệnh nhân mắc bệnh lý hiếm gặp vẫn phải đối mặt với những nguy cơ nhƣ đƣợc chẩn đoán bệnh trễ, chăm sóc không tốt, đời sống kinh tế xã hội kém [92].Vì vậy, các bệnh nhân mắc bệnh TĐMBS trên toàn thế giới nói chung và ở các nƣớc đang phát triển trong đó có Việt Nam nói riêng cũng khó tránh khỏi việc đối mặt với các nguy cơ nhƣ đƣợc chẩn đoán, điều trị và chăm sóc không hiệu quả vì thiếu thông tin về bệnh, không có đủ các biện pháp và kỹ thuật điều trị, không đủ điều kiện kinh tế để chữa trị. Mặc dù là bệnh hiếm, TĐMBS lại là nguyên nhân thƣờng gặp nhất gây vàng da ứ mật ở sơ sinh mà phải phẫu thuật, và cũng là nguyên nhân chiếm tỷ lệ cao nhất đƣa đến chỉ định ghép gan cho trẻ em [53].Tuy nhiên nếu trẻ suy dinh dƣỡng (SDD) khi ghép gan sẽ kém hồi phục sau phẫu thuật; do đó trƣớc khi ghép gan cần chuẩn bị cho trẻ đƣợc tăng cân đến cân nặng tối đa có thể, và phẫu thuật Kasai (Kasai procedure – hepatoportoenterostomy) giúp trẻ đƣợc lƣu thông mật trong thời gian chờ ghép gan. Nếu phẫu thuật Kasai thành công, diễn tiến xơ gan ứ mật đƣợc làm chậm lại, chất lƣợng cuộc sống của trẻ trong lúc chờ ghép gan, tỷ lệ thành công khi ghép gan cũng nhƣ tiên lƣợng sống sau ghép gan cũng cao hơn. Ngoài ra, có một tỷ lệ nhỏ trẻ phẫu thuật Kasai sống đến tuổi trƣởng thành mà không cần ghép gan. . 2 . Mặc dù vậy, sau phẫu thuật Kasai bệnh nhân thƣờng phải đối mặt với nhiều biến chứng. Các biến chứng này có tỷ lệ mắc phải cao và thƣờng nặng nề, làm ảnh hƣởng đến chất lƣợng cuộc sống cũng nhƣ tiên lƣợng sống còn của trẻ dù phẫu thuật có thành công. Do đó, trong mục tiêu điều trị trẻ bệnh TĐMBS, cần nhấn mạnh việc theo dõi, phòng ngừa và kiểm soát các biến chứng sau phẫu thuật Kasai, vì đây là cầu nối quan trọng giúp kéo dài cuộc sống cho bệnh nhân trong lúc chờ đến khi đƣợc ghép gan. Nghiên cứu về bệnh TĐMBS cho trẻ em tại Việt Nam là một việc làm cần thiết giúp cung cấp thêm kiến thức về căn bệnh hiếm này, đặc biệt trên khía cạnh các biến chứng sau phẫu thuật Kasai vì ở nƣớc ta chỉ có một số ít trung tâm thực hiện đƣợc ghép gan. Câu hỏi nghiên cứu đƣợc đặt ra là: “Trẻ bị bệnh TĐMBS đã phẫu thuật Kasai tại Bệnh viện Nhi Đồng 2 có tỷ lệ phẫu thuật thành công cao không, sau phẫu thuật thƣờng gặp các biến chứng gì và đặc điểm các biến chứng ra sao, tỷ lệ có chỉ định ghép gan trong số trẻ này là bao nhiêu?”. Tại Bệnh viện Nhi Đồng 2, đã có nghiên cứu thực hiện đánh giá các biến chứng ở bệnh nhân TĐMBS sau mổ Kasai trong khoảng thời gian 2008 – 2010 [16]. Chúng tôi thực hiện nghiên cứu “Các biến chứng sau phẫu thuật Kasai trên bệnh nhân TĐMBS tại khoa Tiêu hóa Bệnh viện Nhi Đồng 2 từ tháng 1/2012 đến tháng 6/2018” tiếp nối với thời gian của nghiên cứu trƣớc nhằm tổng hợp kết quả phẫu thuật Kasai tại Bệnh viện Nhi Đồng 2 trong thời gian này, tổng kết quá trình theo dõi các biến chứng sau phẫu thuật trên bệnh nhân tại khoa Tiêu hóa, đồng thời tổng kết các phƣơng pháp điều trị các biến chứng và đƣa ra tỷ lệ bệnh nhân có chỉ định ghép gan kịp thời. . 3 . MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 1. MỤC TIÊU TỔNG QUÁT Mô tả đặc điểm của các biến chứng sau phẫu thuật Kasai trên trẻ bệnh TĐMBS tại Bệnh viện Nhi Đồng 2 từ tháng 1/2012 tới tháng 6/2018. 2. MỤC TIÊU CHUYÊN BIỆT Trên trẻ bệnh TĐMBS đã phẫu thuật Kasai tại Bệnh viện Nhi Đồng 2 từ tháng 1/2012 tới tháng 6/2018: 1. Xác định đặc điểm dịch tễ học, lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân TĐMBS trƣớc phẫu thuật Kasai và kết quả giải phẫu bệnh. 2. Xác định đặc điểm các biến chứng xuất hiện trong thời gian nghiên cứu. 3. Đánh giá tỷ lệ đáp ứng dẫn lƣu mật tại 6 tháng sau phẫu thuật và các yếu tố liên quan đến đáp ứng dẫn lƣu mật. 4. Đánh giá tỷ lệ bệnh nhân có chỉ định ghép gan và các yếu tố liên quan đến chỉ định ghép gan khi theo dõi trên 6 tháng sau phẫu thuật. . 4 . CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. ĐỊNH NGHĨA. Teo đƣờng mật bẩm sinh là một tổn thƣơng về gan mật nghiêm trọng ở tuổi nhũ nhi, đƣợc định nghĩa là quá trình viêm tiến triển của đƣờng mật ngoài gan dẫn tới xơ hóa và tắc nghẽn các ống dẫn mật một phần hoặc hoàn toàn, xảy ra từ vài tuần tuổi sau sinh. Sự tắc nghẽn này làm ứ mật trong gan mạn tính, tăng sinh đƣờng mật trong gan, tổn thƣơng tế bào gan; kết quả là xơ gan ứ mật tiến triển nặng dần đến tử vong [20], [56]. Nếu không điều trị, đa số bệnh nhân TĐMBS sẽ tử vong trong 3 năm đầu sau sinh [53]. Trƣớc đây, bệnh TĐMBS đƣợc thể hiện bằng thuật ngữ “teo đƣờng mật ngoài gan bẩm sinh” (extrahepatic biliary atresia), để phân biệt với các bệnh lý chỉ có teo đƣờng mật trong gan còn đƣờng mật ngoài gan bình thƣờng (nhƣ trong hội chứng Alagille, viêm gan sơ sinh vô căn). Ngày nay, thuật ngữ đó đƣợc rút gọn thành “teo đƣờng mật bẩm sinh” (biliary atresia) nhƣng vẫn giữ nguyên ý nghĩa nhƣ trƣớc. 1.2. DỊCH TỄ HỌC. Teo đƣờng mật là một bệnh lý có tần suất mắc phải thấp nhƣng xuất hiện ở nhiều nơi thế giới, tỷ lệ hiện mắc của bệnh thay đổi theo vùng. Tại châu Âu và các nƣớc Bắc Mỹ, tỷ lệ hiện mắc là 1: 14.000-1: 20.000 trẻ sinh sống [40], [67], [93], [109], [115]. trong khi đó ở Nhật Bản là 1: 9.000 trẻ sinh sống [78], [106]. Tỷ lệ hiện mắc cao nhất khoảng 1: 3000 trẻ sinh sống đƣợc thống kê ở quần đảo Polynesia thuộc châu Đại Dƣơng [27], [41] và Đài Loan [30]. Lý do vì sao tỷ lệ mắc bệnh TĐMBS ở các nƣớc thuộc bờ Tây Thái Bình Dƣơng cao hơn các nơi khác đến nay vẫn chƣa đƣợc biết rõ. . 5 . Bảng 1.1 - Tỷ lệ hiện mắc bệnh TĐMBS tại các vùng khác nhau trên thế giới [53]. Vùng Tỷ lệ hiện mắc /10.000 Tác giả trẻ sinh sống Châu Âu Vương quốc Anh 0,6 McKiernan và cs. Pháp 0,51 Chardot và cs. Hà Lan 0,5 Houwen và cs. Texas 0,65 Strickland và cs. Atlanta 0,74 Yoon và cs. Hawaii 1,06 Shim và cs. Nhật Bản 0,74 - 0,8 Chiba và cs. Đài Loan 1,5 Lin và cs. Polynesia 3,2 Vic và cs. Mỹ Châu Á Các báo cáo về sự phân bố bệnh theo giới tính vẫn chƣa thống nhất, cho đến hiện nay ngƣời ta vẫn cho rằng bệnh có tỷ lệ nhƣ nhau ở cả 2 giới, cũng có nghiên cứu cho thấy bệnh hơi ƣu thế ở trẻ gái với tỷ lệ nữ/nam khoảng 1,25 - 1,5 : 1 [53], [56]. Mặc dù là bệnh hiếm gặp, teo đƣờng mật chính là nguyên nhân thƣờng gặp nhất gây vàng da ứ mật sơ sinh phải chỉ định phẫu thuật. Một nghiên cứu tổng quan hệ thống dựa trên 17 nghiên cứu ở 1692 trẻ nhũ nhi bị vàng da tăng bilirubin trực tiếp (bilirubin TT) cho thấy, TĐMBS cùng với viêm gan sơ sinh nguyên phát là hai bệnh lý hàng đầu gây vàng da ứ mật ở lứa tuổi nhũ nhi (chiếm tỷ lệ 25%), bệnh lý phổ biến tiếp theo là viêm gan siêu vi trong đó điển hình là nhiễm CMV (chiếm tỷ lệ 11%), các nguyên nhân khác chiếm tỷ lệ thấp hơn [43]. Ngoài ra, vì diễn tiến bệnh sẽ dẫn tới bệnh gan mạn giai đoạn cuối do ứ mật, TĐMBS cũng là . 6 . chỉ định ghép gan thƣờng gặp nhất cho trẻ em. Carlos O. Esquivel cùng cộng sự tại đại học Pittsburgh đã thực hiện nghiên cứu thống kê các nguyên nhân đƣa đến chỉ định ghép gan trên 250 trẻ (từ 0 -18 tuổi) từ 01/03/1980 tới 30/06/1986, kết quả cho thấy bệnh TĐMBS là nguyên nhân gây chỉ định ghép gan cao nhất chiếm tỷ lệ 84% [38]. Một nghiên cứu đoàn hệ quy mô khác đƣợc thực hiện từ năm 1995 - 2002 của McDiarmid SV. và cs trên 1092 trẻ em có chỉ định ghép gan, kết quả cho thấy với những trẻ thuộc nhóm < 1 tuổi có đến 65,6% mắc bệnh TĐMBS [72]. 1.3. SINH BỆNH HỌC. Có nhiều cơ chế sinh bệnh học giải thích về bệnh TĐMBS, bao gồm những giả thiết nhƣ nhiễm siêu vi trong tử cung hoặc trong giai đoạn chu sinh, đột biến gen, bất thƣờng trong việc tái cấu trúc các tiểu quản mật, rối loạn chuyển hóa hoặc bất thƣờng mạch máu trong lúc hình thành cây đƣờng mật, phản ứng viêm qua trung gian miễn dịch. Tuy nhiên, nguyên nhân chính xác vẫn chƣa đƣợc hiểu rõ, và cho tới nay vẫn chƣa có mô hình gây bệnh thực nghiệm trên động vật [19]. Theo cơ chế bệnh sinh, bệnh TĐMBS đƣợc chia làm 2 nhóm: TĐMBS thể hội chứng (syndromic biliary atresia) và TĐMBS thể không hội chứng (nonsyndromic biliary atresia). Teo đƣờng mật bẩm sinh thể hội chứng (còn đƣợc gọi là thể phôi thai) thƣờng kèm theo các bất thƣờng bẩm sinh khác nhƣ không có tĩnh mạch chủ dƣới, ruột xoay bất toàn, tim nằm bên phải, bất thƣờng cấu trúc giải phẫu tim, đa lách. Thể này đƣợc hình thành do có bất thƣờng trong quá trình biệt hóa chồi gan từ ruột trƣớc trong giai đoạn phôi. Trong thể TĐMBS không hội chứng (còn đƣợc gọi là thể chu sinh), sự bất thƣờng cấu trúc đƣờng mật thƣờng xuất hiện trễ hơn, thƣờng từ trong giai đoạn thai, và sự tắc nghẽn đƣờng dẫn mật trong thể này tiến triển tăng dần theo thời gian [19]. Các tác nhân virus đƣợc cho là nguyên nhân gây bệnh TĐMBS bao gồm CMV, Papilloma virus, Rotavirus, Reovirus type 3, Epstein - Barr virus. Việc định danh loài virus gây bệnh trong các bệnh nhân mắc bệnh cho ra các kết quả không thống nhất, hiện nay một số mô hình thực nghiệm dùng virus để gây bệnh TĐMBS trên động vật đang đƣợc nghiên cứu [19]. . 7 . Trong một số ca TĐMBS ngƣời ta nghi ngờ có liên quan đến đáp ứng viêm do ngộ độc. Mối nghi ngờ này xuất phát từ ba “trận dịch” TĐMBS liên quan đến loài cừu ở Úc năm 1964, 1988, 2007. Trong mỗi trận dịch, những con cừu mẹ đƣợc ăn cỏ trên cánh đồng sau ngập lụt đều sinh ra cừu con ốm yếu, vàng da, tiêu phân bạc màu, dễ chết. Tử thiết các con cừu con này đều cho thấy hình ảnh teo đƣờng mật ngoài gan. Ngƣời ta đề ra giả thiết là cừu mẹ đã nhiễm một chất độc nào đó khi ăn cỏ trên các cánh đồng ngập úng. Các nhà khoa học đã phân lập đƣợc một loại chất độc là isoflavonoid trên cây cỏ của các cánh đồng ngập úng này. Chất độc này đã gây bệnh thực nghiệm trên ngựa vằn và chuột: gây phá hủy đƣờng mật ngoài gan ở loài ngựa vằn, và mất các lông mao của tế bào đƣờng mật chuột non. Tất cả các thí nghiệm và nghiên cứu này cho thấy các chất độc từ môi trƣờng có thể là nguyên nhân trong một số ca teo đƣờng mật [107]. Tuy không đƣợc xem là bệnh lý di truyền, bệnh TĐMBS có liên quan đến đột biến gen. Có nhiều rối loạn liên quan đến gen đƣợc báo cáo trong những bệnh nhân TĐMBS thể hội chứng, trong đó có đột biến gen CFC1 – là một gen liên quan đến việc phân bố tạng ở bên phải – trái trục cơ thể và nhiều đột biến gen khác [49]. Về phôi thai học, ống dẫn mật trong gan đƣợc hình thành do các tế bào gan nguyên thủy di chuyển và tạo thành các tiểu quản mật ở xung quanh các nhánh của tĩnh mạch cửa trong gan, quá trình này đƣợc hỗ trợ bởi trung mô trong giai đoạn phôi. Đến giai đoạn thai, sự tái cấu trúc các tiểu quản mật này giúp hình thành hệ thống đƣờng mật trong gan về sau. Trên trẻ mắc bệnh TĐMBS thể không hội chứng, có thể sự tái cấu trúc các ống dẫn mật thành hệ thống đƣờng mật trong gan không thành công do không có sự hỗ trợ của trung mô [19]. Về nguyên nhân miễn dịch, một số nghiên cứu cho thấy các tế bào biểu mô ống mật trong gan trẻ bệnh TĐMBS thƣờng nhạy cảm với các đáp ứng viêm hơn bình thƣờng vì có biểu hiện kháng nguyên bạch cầu ngƣời (HLA) cao hơn bình thƣờng [35], [91]. Cho đến nay, cơ chế bệnh sinh của bệnh TĐMBS thể không hội chứng đƣợc giả thiết là do có sự nhiễm virus hoặc nhiễm độc chất làm tổn thƣơng . 8 . biểu mô ống mật, làm sản sinh một số kháng nguyên lạ trên bề mặt tế bào biểu mô ống mật, những kháng nguyên này đƣợc phát hiện bởi các lympho T trong tuần hoàn, dẫn tới phản ứng qua trung gian miễn dịch, làm xơ hóa hoại tử biểu mô gây tắc nghẽn [19]. Hình 1.1 - Mẫu gan trẻ bệnh TĐMBS nhuộm Hematoxylin - Eosin [107]. Hình A và C cho thấy hình ảnh phù nề, xơ hóa, tăng sinh các ống mật trong gan (mũi tên ngắn) và hình ảnh nút bít tắc ống mật (mũi tên dài) trong gan trẻ bệnh TĐMBS thể chu sinh. Ngoài hình ảnh phù nề, xơ hóa, hình B và D còn cho thấy có sự rối loạn hình thành các tiểu quản mật (đầu mũi tên) trong gan trẻ bệnh TĐMBS thể phôi thai. 1.4. PHÂN LOẠI CÁC THỂ TEO ĐƢỜNG MẬT. 1.4.1. Về mặt giải phẫu. Có nhiều cách phân loại bệnh TĐMBS về mặt giải phẫu. Cách phân loại phổ biến nhất là chia làm 3 loại: [19] .