Tài liệu áp dụng quy trình tdm để theo dõi nồng độ acid valproic trong máu bệnh nhân điều trị động kinh

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH ---------------- HUỲNH LINH TÝ ÁP DỤNG QUY TRÌNH TDM ĐỂ THEO DÕI NỒNG ĐỘ ACID VALPROIC TRONG MÁU BỆNH NHÂN ĐIỀU TRỊ ĐỘNG KINH LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC Thành phố Hồ Chí Minh, năm 2018 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH ---------------- HUỲNH LINH TÝ ÁP DỤNG QUY TRÌNH TDM ĐỂ THEO DÕI NỒNG ĐỘ ACID VALPROIC TRONG MÁU BỆNH NHÂN ĐIỀU TRỊ ĐỘNG KINH Ngành: Dược lý - Dược lâm sàng Mã số: 8720205 Luận văn Thạc sĩ Dược học NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS. TRẦN MẠNH HÙNG Thành phố Hồ Chí Minh, năm 2018 LỜI CAM ĐOAN Tôi cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi. Các số liệu, kết quả nêu trong báo cáo này là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác. Người cam đoan Huỳnh Linh Tý iii TÓM TẮT Acid valproic (VPA) là thuốc chống động kinh được sử dụng rộng rãi trong điều trị tại nhiều quốc gia trên thế giới, bao gồm Việt Nam. Tuy nhiên, acid valproic có giới hạn trị liệu hẹp (nồng độ nồng độ trong huyết thanh là 50 - 100µg/ml) và đặc điểm dược động học phức tạp cho từng cá thể làm ảnh hưởng hiệu quả điều trị và độc tính. Mục tiêu: áp dụng việc đo nồng độ acid valproic trên bệnh nhân động kinh để hiệu chỉnh điều trị, mối liên hệ giữa nồng độ thuốc trong máu và các yếu tố khác. Phương pháp nghiên cứu: mô tả cắt ngang từ tháng 12/2017 đến 06/2018 tại khoa Nội thần kinh, Bệnh viện Nhân Dân Gia Định. Nồng độ thuốc trong huyết thanh được đo bằng phương pháp miễn dịch huỳnh quang phân cực. Kết quả: qua nghiên cứu cho thấy có 60 bệnh nhân tham gia nghiên cứu, độ tuổi trung bình 48,18 ± 17,77 (năm), bệnh nhân có tuân thủ sử dụng thuốc cao chiếm tỉ lệ 28,3%. Liều VPA trung bình là 13,18 ± 7,20 mg/kg/ngày. Nồng độ thuốc acid valroic trong máu đo được nằm trong khoảng từ 0,93 – 109,61 µg/ml, nồng độ trung bình là 43,73 ± 28,00 µg/ml; Có 61,7% bệnh nhân dưới khoảng trị liệu, 36,7% bệnh nhân trong khoảng trị liệu và 1,6% trên khoảng trị liệu. Phân tích cho thấy có mối liên hệ giữa nồng độ thuốc động kinh trong máu với liều sử dụng trong ngày. Kết luận: theo dõi nồng độ acid valproic trong máu sẽ hữu ích trong hỗ trợ kiểm soát cơn động kinh, điều chỉnh liều sử dụng trên bệnh nhân. Từ khóa: theo dõi nồng độ thuốc trong máu, acid valproic, độc tính. iv ABSTRACT Valproic acid (VPA) is broadly used in the treatment of epilepsy in many countries around the world, including Vietnam. However, valproic acid has narrow therapeutic range (serum concentrations of 50 – 100 µg/ml) and complex pharmacokinetic properties leading to affect the therapeutic effect and side effects. Objective: the aim of this study was to apply therapeutic drug monitoring of valproic acid in adjustment for epilepsy treatment, the relationship between blood drug levels and other factors. Methods: a descriptive cross-sectional study in which data collection was done form December 2017 to June 2018 at Neurology department at Gia Dinh people’s hospital. Steady state trough plasma concentration was determined by fluorescence polarization immunoassay (FPIA). Results: the study included a total of 60 patients with a mean age of 48.18 ± 17.77 (years). Patient with high adherence rate 28.3%. Mean VPA dose were 13.18 ± 7.20 mg/kg/day. Patient's serum concentrations of acid valproic ranged from 0.93 109.61 µg/ml with a mean value of 43.73 ± 28.00 µg/ml, there is 61.7% of the patients were in subtherapeutic range, the feature for in therapeutic range and the toxic range were 36.7% and 1.6%, respectively. There’s a relation between therapeutic drug monitoring with prescribed daily dosage. Conclusion: it was documented shows that monitoring of acid valproic concentration contribute to optimize the treatment of epileptic patients and adjusting dose. Keys words: therapeutic drug monitoring, valproic acid, side effects. v MỤC LỤC TÓM TẮT .............................................................................................................................. iii ABSTRACT ........................................................................................................................... iv MỤC LỤC .............................................................................................................................. v DANH MỤC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT ............................................................... vi DANH MỤC CÁC BẢNG ................................................................................................... vii DANH MỤC CÁC HÌNH ................................................................................................... viii ĐẶT VẤN ĐỀ ......................................................................................................................... 1 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU............................................................................... 3 1.1. Bệnh động kinh .................................................................................................................3 1.2. Thuốc điều trị động kinh ...................................................................................................8 1.3. TDM các thuốc chống động kinh ....................................................................................18 1.4. Các nghiên cứu liên quan đến TDM acid valproic .........................................................21 CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU................................ 27 2.1. Đối tượng nghiên cứu .....................................................................................................27 2.2. Phương pháp nghiên cứu.................................................................................................27 CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ......................................................................... 35 3.1. Khảo sát việc sử dụng thuốc chống động kinh tại khoa nội thần kinh bệnh viện Nhân dân Gia Định ..........................................................................................................................35 3.2. Thực hiện TDM acid valproic trong máu của bệnh nhân để hiệu chỉnh điều trị ............44 CHƯƠNG 4. KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ .......................................................................... 59 4.1. Kết luận ...........................................................................................................................59 4.2. Đề nghị ............................................................................................................................60 TÀI LIỆU THAM KHẢO ................................................................................................... 62 vi DANH MỤC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT AED Antiepileptic drug (thuốc chống động kinh) AUC Area under the curve (diện tích dưới đường cong) BUN Blood urea nitrogen (nitơ của urê trong máu) Cpeak Nồng độ đỉnh Css Steady state concentration (nồng độ ở trạng thái ổn định) Ctrough Nồng độ đáy DDD Defined daily dosage (liều xác định trong ngày) ĐK Động kinh FPIA Fluorescence Polarization Immunoassay Assay (Định lượng miễn dịch huỳnh quang phân cực) ILAE International League Against Epilepsy (Liên hội chống động kinh thế giới) Kel Hằng số thải trừ MMAS-8 Morisky Medication Adherence Scales 8 (thang phân loại tuân thủ thuốc của Morisky) PDD Prescribed daily dosage (liều kê toa trong ngày) T1/2 Thời gian bán thải của thuốc TDM Therapeutic drug monitoring Theo dõi nồng độ thuốc trong trị liệu Vd Thể tích phân bố biểu kiến vii DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1. Tỉ lệ động kinh xếp theo cấu trúc giải phẫu bệnh.......................................6 Bảng 1.2. Những yếu tố có thể gây khởi phát cơn động kinh .....................................8 Bảng 1.3. Thuốc điều trị theo cơn động kinh ............................................................10 Bảng 1.4. Các nghiên cứu liên quan đến TDM acid valproic ...................................22 Bảng 2.1. Bảng phân loại các biến ............................................................................28 Bảng 2.2. Tiêu chuẩn đánh giá các biến ...................................................................29 Bảng 2.3. Biểu mẫu đánh giá tình trạng bệnh nhân ..................................................33 Bảng 3.1. Đặc điểm của dân số nghiên cứu ..............................................................35 Bảng 3.2. Đặc điểm về lâm sàng của dân số nghiên cứu ..........................................36 Bảng 3.3. Đặc điểm về yếu tố khởi phát động kinh ..................................................37 Bảng 3.4. Đặc điểm về tuân thủ điều trị....................................................................39 Bảng 3.5. Đặc điểm về số lượng thuốc sử dụng .......................................................40 Bảng 3.6. Liều sử dụng của acid valproic .................................................................41 Bảng 3.7. Liều xác định hàng ngày và liều kê toa ....................................................42 Bảng 3.8. Đặc điểm về hiệu quả điều trị ...................................................................42 Bảng 3.9. Tỉ lệ xuất hiện tác động bất lợi .................................................................43 Bảng 3.10. Đặc điểm về tương tác thuốc ..................................................................44 Bảng 3.11. Kết quả đo nồng độ acid valproic trong máu..........................................44 Bảng 3.12. Nồng độ acid valproic và các yếu tố ảnh hưởng ....................................45 Bảng 3.13. Nồng độ acid valproic và liều sử dụng ...................................................47 Bảng 3.14. Mối liên hệ giữa nồng độ acid valproic và liều/cân nặng .......................47 Bảng 3.15. Tỉ lệ can thiệp của dược sĩ ......................................................................48 Bảng 3.16. Thông tin và hướng xử trí nhóm bệnh nhân có nồng độ acid valproic dưới khoảng trị liệu và trên khoảng trị liệu chi tiết...................................................49 Bảng 3.17. Thông tin và hướng xử trí nhóm có nồng độ acid valproic trong khoảng trị liệu ........................................................................................................................53 Bảng 3.18. Tính cần thiết thực hiện TDM acid valproic ..........................................56 Bảng 3.19. Tỉ lệ đồng thuận của chuyên gia về hướng xử trí ...................................56 Bảng 3.20. Ví dụ về hướng xử trí của chuyên gia ....................................................57 viii DANH MỤC CÁC HÌNH Biểu đồ 1.1. Công thức acid valproic ........................................................................11 Biểu đồ 1.2. Dược động học phi tuyến tính của acid valproic ..................................13 Biểu đồ 1.3. Dược động học nồng độ toàn phần và tự do của acid valproic ............14 Biểu đồ 3.1. Các yếu tố khởi phát động kinh..............................................................38 Biểu đồ 3.2. Số lượng thuốc sử dụng ........................................................................41 Biểu đồ 3.3. Các tác động bất lợi trong quá trình điều trị .........................................43 Biểu đồ 3.4. Tỉ lệ các can thiệp của nhóm nghiên cứu .............................................49 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Động kinh (ĐK) là một trong những bệnh thần kinh thường gặp, ảnh hưởng đến mọi người thuộc mọi lứa tuổi trên khắp thế giới. Động kinh là một bệnh mạn tính với triệu chứng là tái phát cơn co giật. Năm 2009, tổ chức y tế thế giới (WHO) ước tính có khoảng 50 triệu người có bệnh động kinh với khoảng 90% số ca ở các nước phát triển. Riêng ở Mỹ, có hơn 2 triệu người bị ảnh hưởng [6]. Theo thống kê, khoảng 142.000 người chết vì động kinh mỗi năm, chiếm tỉ lệ 0,2% số tử vong trên thế giới [40]. Bệnh động kinh cũng là một bệnh xã hội, hậu quả của bệnh đối với bệnh nhân và toàn thể xã hội khá nặng nề, đòi hỏi phải có sự quan tâm đáng kể của ngành y tế và toàn xã hội để có thể khống chế được cơn co giật, điều trị được động kinh và đem lại cho bệnh nhân một cuộc sống gần như bình thường. Trong khoảng 25 năm trở lại đây, có khoảng 14 thuốc chống động kinh thế hệ mới được đưa vào thị trường tại Mỹ và Châu Âu như: eslicarbazepin acetat, felbamat, gabapentin, lamotrigin, levetiracetam, pregabalin, topiramat, vigabatrin, oxcarbazepin… với ưu điểm là khoảng điều trị rộng hơn và ít tác dụng phụ hơn thế hệ đầu [26]. Mục tiêu chính của việc điều trị động kinh là ngăn các cơn co giật và giúp cải thiện cuộc sống của bệnh nhân. Giữa nhiều phương pháp điều trị, việc sử dụng thuốc chống động kinh (AED) là phương pháp chính để ngăn chặn cơn co giật. Việc lựa chọn các AED cho từng bệnh nhân cụ thể nên căn cứ vào hiệu quả của AED với các tiêu chí như sự an toàn, khả năng dung nạp, đặc điểm dược động học và giá cả [6]. Tại Việt Nam, tính theo hiệu quả - chi phí, nhóm thuốc điều trị động kinh thế hệ đầu vẫn được ưu tiên lựa chọn, tỉ lệ sử dụng phân phối như sau phenytoin > acid valproic > carbamazepin > phenobarbital (67%, 18%, 9%, và 4%) [4]. Việc theo dõi nồng độ các thuốc chống động kinh được thực hiện vào thập niên 50 và 60 khi thuốc có dược động học phức tạp, khó khăn trong kiểm soát động kinh và nguy cơ xảy ra độc tính. Các nghiên cứu khảo sát nồng độ thuốc động kinh cho thấy tỉ lệ bệnh nhân sử dụng acid valproic trong khoảng trị liệu là 62% và trên khoảng trị liệu là 18% [21], [36]. Tổ chức chống động kinh thế giới khuyến cáo thực hiện 2 TDM trong quá trình dò liều và khi thiết lập nồng độ trị liệu cá nhân. Vì thế, việc sử dụng qui trình TDM được nhiều bệnh viện trên thế giới áp dụng. Ở Việt Nam, việc khảo sát sử dụng thuốc chống động kinh trong điều trị động kinh và thực hiện TDM để theo dõi hiệu quả và an toàn trong điều trị động kinh chưa được quan tâm nhiều. Với mong muốn nâng cao hiệu quả và an toàn trong điều trị động kinh, chúng tôi thực hiện đề tài "Áp dụng quy trình TDM để theo dõi nồng độ acid valproic trong máu bệnh nhân điều trị động kinh" với các mục tiêu cụ thể sau: 1. Khảo sát việc sử dụng acid valproic trong điều trị động kinh tại khoa nội thần kinh bệnh viện Nhân dân Gia Định. 2. Thực hiện TDM acid valproic trong máu của bệnh nhân để hiệu chỉnh điều trị. 3 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Bệnh động kinh 1.1.1. Đại cương Động kinh là triệu chứng biểu hiện sự bất thường chức năng của não bộ. Cơn động kinh là biểu hiện lâm sàng của sự phóng điện bất thường, kịch phát, quá mức và đồng thời của một nhóm tế bào thần kinh của não. Cơn ĐK thường xảy ra cấp tính, đột ngột, nhất thời, đa dạng và có liên quan đến vùng não bộ phóng điện bất thường với nhiều biểu hiện lâm sàng khác nhau về vận động, cảm giác, biến đổi ý thức, hành vi, tâm thần, triệu chứng tự động, giác quan. Bệnh động kinh là sự tái diễn từ hai cơn động kinh trở lên cách nhau trên 24 giờ, không phải do sốt cao và các nguyên nhân cấp tính khác như rối loạn chuyển hóa, ngừng thuốc hay ngừng rượu đột ngột gây ra [4]. Tần suất mới mắc ĐK khoảng 44/100.000 dân trong vòng 1 năm. Tần suất này cao hơn ở những nước đang phát triển và hay gặp ở những bệnh nhân trẻ với trên 2/3 trường hợp khởi bệnh ở trẻ em, tuy nhiên bệnh cũng thường gặp ở người trên 60 tuổi [3], [37]. Nam giới có tỉ lệ mắc cao hơn so với nữ giới [37]. Tỉ lệ mới mắc nam: nữ = 1,7:1 [4]. Trong thực hành lâm sàng hàng ngày, bệnh nhân động kinh thường được chẩn đoán và theo dõi ngoại trú, tuy nhiên bệnh nhân có thể vào viện do trạng thái động kinh như nhiều cơn co giật xảy ra liên tiếp hay các cơn động kinh chưa được kiểm soát tốt, hay bệnh nhân động kinh có thể vào viện vì một lí do khác [4]. 1.1.2. Phân loại động kinh Sự phân loại cơn động kinh được dựa trên cơ sở của những tiêu chuẩn khác nhau, bao gồm: loại cơn động kinh, vị trí giải phẫu của động kinh, triệu chứng và nguyên nhân [37]. Bảng phân loại được đề cập nhiều nhất là bảng phân loại động kinh của Liên hội Quốc tế chống động kinh (gọi tắt là phân loại 1981) dựa trên tiêu chuẩn về: cơn co giật lâm sàng, EEG trong cơn và EEG ngoài cơn. Hệ thống phân loại này có nhiều 4 thiếu sót, chẳng hạn việc lấy rối loạn nhận thức làm cơ sở phân biệt ĐK cục bộ đơn giản và phức tạp khó chính xác vì rối loạn nhận thức không dễ thống kê và định nghĩa thế nào là "rối loạn nhận thức" đang được bàn cãi. Tuy nhiên, cho đến nay hệ thống phân loại năm 1981 vẫn áp dụng ở nhiều cơ sở y tế vì dễ thực hiện và có hiệu quả thực tiễn. Nhận thấy hệ thống phân loại có hạn chế về tiên lượng và không cung cấp đủ thông tin đánh giá tiền phẫu. Hội nghị ILAE đề xuất việc phân loại ĐK và hội chứng ĐK năm 1989 dựa trên hai trục chính là triệu chứng học của bảng phân loại năm 1981 và nguyên nhân. Phân loại theo triệu chứng:  Cơn ĐK toàn thể: triệu chứng lâm sàng xuất hiện đột ngột cả hai bên, điện não hoạt động kịch phát đồng bộ đối xứng hai bán cầu.  Cơn ĐK cục bộ: các triệu chứng xuất hiện ở một vùng hoặc một bên bán cầu (tại ổ động kinh). Điện não hoạt động kịch phát tại một vùng nhất định và ở một bên bán cầu. Giai đoạn sau có thể xuất hiện cả hai bán cầu (toàn thể hóa thứ phát).  Cơn ĐK không xác định được cục bộ hay toàn thể do thiếu thông tin hoặc không phù hợp để phân loại. Phân loại theo nguyên nhân:  Cơn ĐK nguyên phát: cơn ĐK không liên quan đến bất kỳ tổn thương nào tại não, tiền sử hoặc xét nghiệm thấy có liên quan đến yếu tố di truyền. Nhóm động kinh này thường xuất hiện ở lứa tuổi dưới 20, đặc biệt ở tuổi trẻ em.  Cơn ĐK triệu chứng: cơn xuất hiện do tổn thương cấu trúc của não được xác định bằng triệu chứng lâm sàng hoặc hình ảnh học như viêm màng não, chấn thương, u não, bệnh lý mạch máu não…  Cơn ĐK căn nguyên ẩn: cơn ĐK không thuộc nhóm nguyên phát; bệnh sử, thăm khám lâm sàng, các xét nghiệm cận lâm sàng không chỉ ra được tổn thương não để có thể giải thích hợp lý các cơn. Cần theo dõi phát hiện sớm nguyên nhân khi có thể để điều trị hiệu quả. 5 1.1.3. Nguyên nhân động kinh  Dựa theo nguyên nhân, các cơn động kinh có thể chia làm hai nhóm chính:  Các cơn ĐK tự phát là các cơn ĐK không thể tìm thấy nguyên nhân và yếu tố nguy cơ (thuộc nhóm ĐK nguyên phát hoặc căn nguyên ẩn).  Các cơn ĐK thứ phát (các cơn ĐK triệu chứng) là các cơn ĐK liên quan chặt chẽ đến rối loạn chuyển hóa, ngộ độc, tổn thương của hệ thần kinh hoặc một bệnh toàn thân.  Các nguyên nhân ĐK thường gặp [3], [19] Các nguyên nhân trong thời kỳ chu sinh: bất thường trong quá trình tạo cuốn não, ngộ độc thuốc từ mẹ sang thai nhi... Các bệnh nhiễm khuẩn: tỉ lệ mới mắc ĐK trong nhóm người bị viêm não hoặc viêm màng não tăng hơn so với nhóm người bình thường 7 lần. Chấn thương sọ não: khoảng 1/3 số người bị chấn thương sọ não có cơn ĐK sau chấn thương. Các tổn thương thùy trán và vùng trung tâm hay gây ĐK nhất, loại cơn ĐK hay gặp là co cứng - co giật. Sau khi bị chấn thương sọ não 5 năm, khả năng bị ĐK đối với chấn thương nhẹ, trung bình và nặng lần lượt là 0,7%, 1,2% và 10%. U não cũng là một nguyên nhân thường gặp gây ĐK. Bệnh mạch máu não là nguyên nhân gây ĐK phổ biến đã được khẳng định ở người già. Phẫu thuật não: dựa trên số liệu của các báo cáo lâm sàng, ở những bệnh nhân không có tiền sử bị co giật, tỉ lệ mới mắc tích lũy của ĐK sau phẫu thuật 5 năm là 17%. Nguy cơ bị ĐK sau phẫu thuật ở người già cao hơn ở những người trẻ. Bệnh lý nhiễm độc và rối loạn chuyển hóa: + Nhiễm độc rượu, kim loại nặng (chì, mangan hoặc phospho hữu cơ), thuốc (benzodiazepin, barbituric, theophyllin, isoniazid, penicillin,...). + Rối loạn chuyển hóa: tăng/giảm đường huyết, điện giải (hạ natri huyết, hạ calci huyết). Yếu tố di truyền: bệnh nhân ĐK có các hội chứng rối loạn di truyền liên quan đến gen hoặc nhiễm sắc thể chiếm khoảng 2-3% tổng số bệnh nhân ĐK. 6 Bảng 1.1. Tỉ lệ động kinh xếp theo cấu trúc giải phẫu bệnh Loại u não Tỉ lệ có động kinh (%) U tế bào hình sao 70 U tế bào thần kinh đệm ít nhánh 92 U tế bào thần kinh đệm ác tính 37 U màng não 67 U di căn 9 Phân loại động kinh và hội chứng động kinh (1989)  Động kinh và hội chứng động kinh cục bộ - Động kinh vô căn (nguyên phát) với khởi phát liên quan đến tuổi. + Động kinh lành tính ở trẻ nhỏ với hoạt động kịch phát vùng trung tâm-thái dương (vùng Rolando). + Động kinh lành tính ở trẻ nhỏ với hoạt động kịch phát vùng chẩm. + Động kinh lành tính ở trẻ nhỏ với triệu chứng cảm xúc. + Động kinh nguyên phát khi đọc. - Động kinh triệu chứng. + Động kinh cục bộ liên tục, tiến triển mạn tính của trẻ nhỏ (Hội chứng Kojewnikow). + Các hội chứng động kinh ở thùy thái dương, trán, đỉnh, chẩm; cơn xuất hiện khi có một tán trợ đặc biệt. - Động kinh căn nguyên ẩn (khi các nguyên nhân chưa tìm ra).  Động kinh và hội chứng động kinh toàn thể - Động kinh vô căn (nguyên phát) có liên quan đến tuổi + Co giật sơ sinh lành tính có tính gia đình. + Co giật sơ sinh lành tính. + Động kinh giật cơ lành tính ở trẻ nhỏ (dưới 12 tháng tuổi). + Động kinh cơn vắng ý thức ở trẻ nhỏ. + Động kinh vắng ý thức ở tuổi thiếu niên. 7 + Động kinh giật cơ ở tuổi thanh niên. + Động kinh cơn lớn khi thức giấc. + Động kinh xuất hiện khi có tác nhân tán trợ (một số hoàn cảnh đặc biệt). + Các động kinh toàn thể khác có thể phân loại giống động kinh toàn thể nguyên phát nhưng không nằm trong các hội chứng đó. - Động kinh căn nguyên ẩn hay động kinh triệu chứng, đặc biệt + Các cơn co thắt tuổi thơ (hội chứng West). + Hội chứng Lennox-Gastaut. + Động kinh với những cơn giật cơ ngã sụm. + Động kinh với những cơn giật cơ mất ý thức. - Động kinh triệu chứng + Động kinh không có căn nguyên đặc hiệu Bệnh não giật cơ sớm. Bệnh não tuổi thơ xuất hiện sớm với hoạt động bùng phát-dập tắt (Hội chứng Ohtahara). Các cơn khác (chưa nêu ở trên). + Các hội chứng đặc hiệu: căn nguyên chuyển hóa và thoái hóa có thể xếp vào phần này.  Động kinh và hội chứng động kinh không xác định được đặc điểm cục bộ hay toàn thể - Các hội chứng động kinh có cả cơn cục bộ và cơn toàn thể + Hội chứng động kinh sơ sinh. + Động kinh giật mạnh ở trẻ nhũ nhi (dưới 12 tháng tuổi). + Động kinh có các nhọn sóng liên tục trong giai đoạn ngủ với sóng chậm. + Động kinh mất ngôn ngữ mắc phải (Hội chứng Landau-Kleffner). - Với cơn không rõ rệt là cục bộ hay toàn thể.  Các hội chứng đặc biệt - Các cơn động kinh liên quan đến hoàn cảnh đặc biệt với những tình huống gây động kinh thoáng qua 8 + Động kinh có liên quan tới sốt. + Các cơn chỉ xuất hiện khi có sự cố cấp tính về chuyển hóa hay nhiễm độc như rượu, thuốc, sản giật, tăng đường huyết không nhiễm ceton. - Các cơn co giật đơn độc hoặc trong trạng thái động kinh đơn độc. 1.1.4. Các yếu tố gây khởi phát cơn động kinh Một trong những khía cạnh nặng nề nhất của việc bị động kinh là thiếu khả năng dự đoán khi nào cơn động kinh xảy ra. Đối với nhiều người, cơn động kinh có thể xảy ra mà không có bất kỳ dấu hiệu nào báo trước. Nếu có đủ thông tin dự báo trước cơn co giật thì tác động tiêu cực của động kinh sẽ giảm xuống. Tại sao cơn co giật lại xảy ra trong khi bệnh nhân đang làm là một trong những câu hỏi chưa có lời giải đáp thỏa đáng. Trong động kinh vô căn và động kinh có triệu chứng, cơn co giật thường xảy ra khi bệnh nhân có căng thẳng, kinh nguyệt, thiếu ngủ, sốt, sử dụng rượu bia, rối loạn chuyển hóa, hạ đường huyết... Bảng 1.2. Những yếu tố có thể gây khởi phát cơn động kinh [37] Phổ biến Ít phổ biến Căng thẳng Giật mình Rối loạn cảm xúc Sợ hãi Thiếu ngủ và mệt mỏi Thay đổi chế độ ăn uống Rượu Đau đớn Hạ đường huyết Nhịn ăn Rối loạn chuyển hóa Dị ứng Sốt hoặc bị bệnh Thay đổi nội tiết Ngộ độc thuốc Kích thích bởi ánh sáng 1.2. Thuốc điều trị động kinh Năm 1857, thuốc đầu tiên điều trị động kinh là kali bromid. Sau đó, Haupmann đã phát hiện ra phenobarbital cũng có tác dụng chống động kinh nhưng ít tác dụng phụ hơn kali bromid. Năm 1937, Putnam và Merritt nhận thấy phenytoin cũng có tác dụng kháng động kinh. Tiếp theo sau đó carbamazepin (1960), muối valproat 9 (1963) ra đời. Vào thập niên 60, benzodiazepin được sử dụng để điều trị trạng thái động kinh và gần đây các thuốc chống động kinh mới được ra đời đã giúp chất lượng điều trị động kinh được nâng lên một bước rõ rệt như vigabatrin, lamotrigin, gabapentin, topramat, tiagabin, levetiracetam, oxcarbamazepin và zonisamid [3]. 1.2.1. Nguyên tắc điều trị bằng AED Nguyên tắc chung của sử dụng thuốc chống động kinh là kiểm soát cơn động kinh và hạn chế thấp nhất tác dụng phụ của thuốc [37], [19]. Chỉ dùng thuốc chống động kinh khi chẩn đoán xác định động kinh. Phân loại cơn động kinh và hội chứng động kinh để chọn thuốc thích hợp giúp tiên lượng bệnh. Chọn thuốc theo thể trạng bệnh nhân và khả năng cung ứng thuốc [3]. Thuốc điều trị động kinh là điều trị triệu chứng, khi xác định được nguyên nhân nên xem xét điều trị nguyên nhân. Dùng thuốc liên tục và đều đặn, không ngừng đột ngột. Kiểm tra xét nghiệm máu và chức năng gan thận trong thời gian điều trị. Khi điều trị thất bại, cần phải xem xét: tuân thủ điều trị, chẩn đoán động kinh, lựa chọn thuốc chống động kinh. Nếu có kháng thuốc thực sự, phối hợp phương pháp khác hay phẫu thuật. Theo dõi điều trị và chọn thời điểm ngừng thuốc [28], [37], [19]: + Theo dõi đánh giá hiệu quả điều trị dựa vào lâm sàng (tần số, cường độ cơn), tiến triển điện não và chất lượng cuộc sống bệnh nhân. + Theo dõi tác dụng không mong muốn của thuốc và độc tính do quá liều. + Thời gian điều trị: ngưng thuốc khi không còn cơn lâm sàng và EEG bình thường sau 5 năm. + Có một số thể đặc biệt phụ thuộc thuốc phải dùng thuốc suốt đời như động kinh giật cơ thanh thiếu niên. + Bắt đầu bằng đơn trị liệu, phối hợp thuốc khi thất bại với đơn trị 2 hay 3 loại thuốc. + Kết hợp điều trị toàn diện (chăm sóc, quản lý bệnh nhân, quản lý sử dụng thuốc, đặc biệt là công tác tâm lý - tiếp xúc). 1.2.2. Chọn thuốc điều trị động kinh 10 Bảng 1.3. Thuốc điều trị theo cơn động kinh [19] Cơn cục bộ toàn Cơn động kinh thể thứ phát, co cục bộ (đơn giản cứng, co giật và toàn thể) Cơn vắng ý thức Cơn vắng ý thức điển hình, giật cơ và mất trương lực cơ Lựa chọn đầu tiên Acid valproic Carbamazepin Acid valproic Acid valproic Lamotrigin Phenytoin Ethosuximid Lamotrigin Topiramat Lamotrigin Topiramat Oxcarbazepin Acid valproic Lựa chọn thay thế Zonisamid Levetiracetam Lamotrigin Clonazepam Phenytoin Topiramat Clonazepam Felbamat Carbamazepin Tiagagin Oxcarbamazepin Zonisamid Phenobarbital Gabapentin Primidon Phenobarbital Felbamat Primidon Felbamat Chọn thuốc theo hội chứng động kinh cũng dựa trên sự nhạy cảm của thuốc đối với từng cá thể. Nói chung, thuốc động kinh phổ rộng thích hợp cho động kinh toàn thể. Các động kinh toàn thể triệu chứng hoặc căn nguyên ẩn thường khó điều trị và hay phải dùng đa trị liệu. Động kinh toàn thể vô căn thường dễ kiểm soát bằng acid valproic. Đối với ĐK cục bộ, tùy thuộc vào vị trí ổ ĐK mà người ta khuyên dùng các loại thuốc cho phù hợp như [3]: - ĐK thùy trán hoặc các cơn vận động xảy ra trong đêm: carbamazepin/ oxcarbamazepin. 11 - ĐK thùy trán đồng bộ hai bên: valproat, lamotrigin, valproat + lamotrigin, valproat + carbamazepin. - ĐK thùy chẩm: valproat. - ĐK vùng trung tâm: topiramat. - ĐK thùy thái dương do xơ hồi hải mã: carbamazepin/oxcarbamazepin. 1.2.3. Acid valproic Biểu đồ 1.1. Công thức acid valproic Acid valproic được tổng hợp vào năm 1881, nhưng cho đến năm 1963, tác dụng chống ĐK mới được khám phá và sau đó được FDA chấp thuận chỉ định chống ĐK vào năm 1979 [34]. Acid valproic là một chất có liên quan hóa học với các axit béo tự do và được sử dụng trong điều trị các cơn co giật toàn phần, từng phần và vắng ý thức. Acid valproic có phổ điều trị các loại ĐK rộng nhất so với các loại thuốc chống động kinh hiện có khác. Acid valproic có thể được sử dụng để điều trị cơn cấp tính và dự phòng cơn co giật mạn tính. Acid valproic cũng là một tác nhân hữu ích để điều trị các rối loạn tâm tính lưỡng cực và phòng ngừa đau nửa đầu [7]. 1.2.3.1. Dạng thuốc và hàm lượng [1] Thuốc có thể dùng dưới dạng acid valproic, natri valproat hoặc natri valproat phối hợp với acid valproic. Hàm lượng và liều lượng tính theo acid valproic. Natri valproat: Dung dịch uống, siro 250 mg/5ml (5 ml, 10 ml, 480 ml); dung dịch tiêm tĩnh mạch 100 mg/ml (5 ml, chứa natri edetat). Acid valproic: + Viên nang mềm 250 mg; nang mềm giải phóng chậm: 125 mg, 250 mg, 500 mg. + Natri divalproex (acid valproic và natri valproat với tỷ lệ 1 : 1). + Viên nang cứng chứa các hạt bao 125 mg. + Viên nén giải phóng chậm 125 mg, 250 mg, 500 mg.