Tài liệu TÁC DỤNG SINH HỌC CỦA PROSTAGLANDIN

TÁC DỤNG SINH HỌC CỦA PROSTAGLANDIN Giới thiệu Cùng với sự phát triển mạnh của ngành chăn nuôi, hàng loạt tiến bộ kĩ thuật đã và đang được ứng dụng nhằm phát triển đàn giống, kích thích tăng trưởng, chăm sóc, bảo vệ và tăng khả năng sinh sản cho gia súc cũng như phòng trị bệnh cho gia súc mà một trong số đó là liệu pháp sử dụng kích thích tố - liệu pháp sử dụng kích thích tố prostaglandin (PG). PG được dùng để điều kiển sự sinh sản của gia súc theo kế hoạch, xử lý các trường hợp chậm sinh, vô sinh và điều trị một số bệnh như viêm tử cung có mủ, viêm tử cung mãn, bệnh lý dạ dày-ruột…vv. Bên cạnh những tác dụng tích cực trên, PG còn là nguyên nhân làm cho những tổn thương cục bộ trở nên trầm trọng hơn. Vì vậy, việc tìm hiểu và nghiên cứu kỹ về hormon PG là cần thiết và quan trọng đối với người chăn nuôi và cán bộ thú y. Phân tiết và cấu trúc hóa học của PG PG được tiết ra từ tuyến tiền liệt và nhiều loại tế bào khác trong cơ thể như tử cung, phổi, thận, mống mắt, tuyến ức, tụy tạng…vv (Đào Văn Phan, 2001). Các PG cổ điển gồm các loại A, B, C, D, E, F, G, H, các prostacyclin (PGI hay còn gọi là PGX), Các tromboxan (TXA, TXB). PGF2α PGF1α 1 PGE2 PGE1 PGH2 PGD2 Hình: Công thức 3D của các PG Sinh tổng hợp PG PG được tổng hợp ngay tại màng tế bào từ phospholipid. Khi có tổn thương màng tế bào giải phóng ra phospholipid dưới tác dụng của phospholipase A2 sẽ tạo ra các acid béo tự do không bão hòa (AA, acid dihomo γ linolenic, acid eicosapentanoic - tiền chất của PG). Các AA tự do có thể được chuyển hóa theo hai phương thức chính: do tác dụng cyclooxygenase, chuyển hóa cyclooxygenase thấy ở nhiều mô, trong khi chuyển hóa theo đường lipoxygenase xảy ra chủ yếu ở bạch cầu (Lê Đình Roanh và Nguyễn Đình Mão, 1997). Cyclooxygenase xúc tác để phân tử O2 gắn vào AA, sau đó các AA sẽ đóng vòng và oxy hóa để tạo ra đầu tiên là endoperoxid intermediate PG2, cũng chính enzym 2 này xúc tác để giáng phân các PG thành PGH2. PGH2 sau đó phản ứng với một số enzym khác (isomerase) để tạo ra PG theo sơ đồ sau: Hình: Sơ đồ sinh tổng hợp PG Tác dụng dược lý của PG Tác dụng dược lý của các PG rất khác nhau, thay đổi tùy theo loại, tùy theo liều lượng, tùy theo loài vật và giới tính. Trong số các PG thì PGF2α, PGE2, prostacyclin và tromboxan là được nghiên cứu nhiều (Đào Văn Phan, 2001). Tác dụng của PG rất rộng, nó tác dụng trên rất nhiều mô: Trên tim mạch: - PGE và PGA có tác dụng giãn mạch nhất là mao động mạch, các cơ vòng trước mao mạch và cơ vòng sau mao tĩnh mạch, làm đỏ mặt, nhức đầu, hạ huyết áp. Các tĩnh mạch lớn không chịu ảnh hưởng của PGE. - PGD2 gây giãn mạch và co mạch. Ở nồng độ thấp phần lớn các mạch đều giãn (mạch tạng, mạch vành và mạch thận) chỉ có mạch phổi lại co. - PGF2α gây co cả động mạch và tĩnh mạch phổi. - Tromboxan A2 gây co mạch mạnh. - Leucotrien (LT): LTC4 và LTD4 gây hạ huyết áp. Tác dụng quan trọng của LT là làm thoát huyết tương tại mao mạch hơn histamin tới 100 lần. Trên máu: - PGI2 ức chế ngưng kết tiểu cầu. - TXA2 làm ngưng kết tiểu cầu. - LTB4 là tác nhân hoá hướng động mạnh với bạch cầu đa nhân, bạch cầu ưa acid và bạch cầu đơn nhân. - PG ức chế chức phận và sự tăng sinh của lympho kìm hãm đáp ứng miễn dịch. PGE2 3 ức chế sự biệt hoá của lympho B, sự tăng sinh của lympho T và sự giải phóng các lymphokin. Trên cơ trơn: Trên cơ trơn khí-phế quản: - Các PGF và PGD2 gây co và các PGE gây giãn. - Prostaglandin peroxid(PGG và PGH) và TXA2 gây co khí quản. - PGI2 gây giãn và đối kháng với các tác nhân gây co khí phế quản. - LTC4 và LTD4 gây co phế quản mạnh hơn histamin 100 lần. Trên cơ trơn tử cung: - Các PGF gây co tử cung ở gia súc có thai và không có thai. - Các PGE gây co tử cung ở gia súc có thai và làm giãn tử cung ở gia súc không có thai. - PGE mạnh hơn PGF 10 lần. PGE2 và PGF2α đã được dùng trong lâm sàng để thúc để gây sẩy thai và thúc đẻ. Trên cơ trơn ống dẫn tinh: - PGF2α gây co cơ trơn ống dẫn tinh, xoang chứa tinh và cơ trơn niệu đạo để thực hiện động tác phóng tinh giúp cho việc đẩy tinh dịch vào đường sinh dục cái với tốc độ cao, nó tạo ra từng đợt co bóp mãnh liệt cho tới khi nào lượng tinh dịch được phóng đi hết. Khi tinh dịch vào đường sinh dục cái PGF2α lại gây co cơ trơn tử cung mạnh để đẩy tinh trùng vào sâu trong đường sinh dục cái. Trong thực tế người ta bổ sung PGF2α vào liều tinh để làm tăng tỷ lệ thụ thai (Việt Nam chưa thực hiện). Trên nhu động ống tiêu hoá: - Các PGE và PGF gây co thắt cơ dọc của dạ dày ruột trong khi cơ vòng thường lại giãn dưới tác dụng của PGE và co thắt với PGF. - PGG, PGH, TXA2, PGI2 gây co bóp ruột nhưng yếu hơn PGE, PGF. - Các LT gây co bóp mạnh ruột. Trên sự bài tiết của dạ dày ruột: - PGE ức chế bài tiết acid của dạ dày dưới tác dụng của kích thích của thức ăn, histamin hoặc gastrin. Mặt khác kích thích sản xuất dịch nhầy và gây giãn mạch đó là những tác dụng bảo vệ niêm mạc dạ dày. 4 Trên thận: - PGE2 và PGI2 làm tăng dòng máu tới thận gây lợi niệu tăng thải Na+ và K+. Cùng với PGI2 và PGD2, PGE gây tiết renin do tác dụng kích thích trực tiếp lên tế bào hạt cạnh cầu thận. - TXA2 làm giảm dòng máu tới thận giảm sức lọc cầu thận. Hình: Tác dụng của các PG 5 Một số cơ chế tác dụng của PG Cơ chế gây viêm của PG Hình : Cơ chế gây viêm của PG và chống viêm của NSAIDs Cơ chế gây sốt của PG Hình: Cơ chế gây sốt của PG và hạ sốt của NSAIDs 6 Cơ chế gây động dục của PG Các kích thích bên ngoài tác dụng lên vùng dưới đồi, làm vùng dưới đồi tiết ra GnRH vào hệ thống động mạch của vùng dưới đồi-tuyến yên, kích thích tuyến yên tiết ra FSH, FSH theo hệ thống tuần hoàn tới buồng trứng kích thích nang noãn phát triển và chín, sau đó LH tiết ra kết hợp với FSH và estrogen do nang noãn tiết ra làm trứng rụng, trứng rụng làm FSH, LH, estrogen giảm. Ngoài ra, LH còn tác dụng lên thể vàng làm phân tiết progesteron, progesteron và estrogen tác dụng lên tử cung làm thú động dục. Nếu trứng không được thụ tinh thể vàng tồn tại trong vòng 10-12 ngày, tiết progesteron kích thích nội mạc tử cung tiết ra PGF2α gây thoái hóa thể vàng dẫn tới hàm lượng progesteron giảm, tuyến yên tiết ra FSH, LH gia súc động dục trở lại. Nếu trứng thụ tinh thể vàng tiếp tục tồn tại và tiết ra progesteron nuôi dưỡng thai, ức chế phân tiết PGF2α từ nội mạc tử cung, nhau thai và tuyến thượng thận cũng tiết ra progesteron. Hàm lượng progesteron cao kết hợp với sự tồn tại của thai trong tử cung ức chế tuyến yên tiết ra FSH, LH (Lê Văn Thọ và Đàm Văn Tiện, 1992). Hình: Cơ chế gây động dục Thuốc ức chế PG Thuốc chống viêm giảm đau không steroid – NSAIDs (non steroid antiinflammation drugs) Theo Bùi Thị Thơ và Nghiêm Thị Anh Đào (2005), NSAIDs có các tác dụng sau: 7 Tác dụng chống viêm của NSAIDs Có tác dụng trên hầu hết các loại viêm không kể đến nguyên nhân. Cơ chế chống viêm của NSAIDs: - Ức chế sinh tổng hợp PG do ức chế COX làm giảm tổng hợp PGE2 và PGF1α là những chất trung gian hóa học của phản ứng viêm. - Tại ổ viêm trong quá trình thực bào, các đại thực bào làm giải phóng các enzym của lysosom (hydrase, phosphatase acid, collagenase…vv) làm tăng thêm quá trình viêm. NSAIDs có khả năng làm bền vững màng lysosom nên có thể ngăn cản giải phóng các enzym phân giải do đó ức chế được quá trình viêm. - Một số cơ chế khác: ức chế di chuyển bạch cầu, ức chế phản ứng kháng nguyên – kháng thể. Tác động giảm đau của NSAIDs Thuốc chỉ có tác dụng với các chứng đau nhẹ như viêm khớp, viêm cơ, viêm dây thần kinh, đau răng… Không có tác dụng với đau nội tạng. Cơ chế giảm đau của NSAIDs: ức chế COX làm giảm tổng hợp PGE2 nên giảm tính cảm thụ của đầu dây thần kinh cảm giác với kích thích gây đau. Tác dụng hạ sốt của NSAIDs - Thuốc không gây hạ thân nhiệt ở người bình thường, thuốc làm tăng quá trình thải nhiệt như giãn mạch da, tăng tiết mồ hôi…vv. - Cơ chế hạ sốt của NSAIDs: ức chế COX làm giảm tổng hợp PG (PGE1, PGE2) giảm quá trình gây sốt. Tác dụng chống ngưng kết tiểu cầu của PG - Trong màng tiểu cầu có nhiều tromboxan synthetase là enzym giúp chuyển endoperoxyd của PGG2, PGH2 thành tromboxan A2 - gây ngưng kết tiểu cầu. - Cơ chế chống ngưng kết của NSAIDs: ức chế tromboxan synthetase, làm giảm tổng hợp tromboxan A2 của tiểu cầu do đó chống ngưng kết tiểu cầu. 8 Hình: Cơ chế chống ngưng kết tiểu cầu của NSAIDs Thuốc corticoid Các thuốc corticoid ức chế phospholipase A2 nên ức chế sự tạo thành AA, ức chế tổng hợp cả PG và LT còn NSAIDs ức chế COX nên chỉ ức chế tổng hợp PG, AA vẫn được tạo thành nên có thể sẽ tăng tổng hợp LT gây ra tác dụng phụ của NSAIDs (hen suyễn). Hình: Cơ chế ức chế PG của thuốc corticoid 9 Ứng dụng của PG Kích thích động dục trên gia súc có chu kỳ động dục bình thường, chậm động dục hay không động dục hoặc sử dụng trong kỹ thuật lên giống đồng loạt… Người ta có thể dùng PG hoặc PG kết hợp với progesteron như tiêm 1 liều PG vào cuối thời gian ngắn (56 ngày) cho ăn MGA - một chế phẩm có chứa progesteron -> thú không động dục sẽ động dục trở lại (Nguyễn Xuân Trạch, 2003). Hình 2.11 Kết quả so sánh việc kết hợp giữa PG với progesteron và không kết hợp progesteron để gây động dục trên gia súc (aes.missouri.edu) Làm tăng khả năng thụ tinh ở gia súc cái thông qua protein thụ quan LPA (lypophosphatidic acid). 10 Hình: Cơ chế tác dụng của PG trong việc tăng khả năng thụ tinh ở gia súc cái Sử dụng làm thuốc phá thai trên người: hiện nay chỉ sử dụng các hợp chất PGE 2 tổng hợp như Misoprotol, gemeprost đặt âm đạo với liều 1mg, nếu cần cứ 3 giờ có thể đặt thêm một liều tối đa 5 liều, kết quả thành công 97% ở sản phụ có thai dưới 56 ngày. Kích thích gia súc đẻ Bảo vệ niêm mạc dạ dày: Misoprostol (PGE1) Kết luận Các PG được coi là những hormon của mô, tác dụng sinh vật của chúng chủ yếu là tại chỗ, ngay tại nơi chúng được tổng hợp ra. Acid arachidonic là tiền chất tổng hợp PG PG có rất nhiều loại nên tác dụng của nó rất rộng và đa dạng. Vì vậy, PG còn khó sử dụng trong điều trị, hiện chỉ dùng PG tại chỗ trong một số trường hợp hạn chế như tiêm vào âm đạo, tiêm vào tử cung hoặc màng ối để gây sẩy thai, thúc đẻ…vv. 11 12