Tài liệu Tổn thương huyết học ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống tại trung tâm dị ứng miễn dịch lâm sàng bv bạch mai 2014 2015

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ---------***--------- TẠ XUÂN HẠNH Tổn thương huyết học ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống tại Trung tâm Dị ứng – Miễn dịch lâm sàng, bệnh viện Bạch Mai KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP BÁC SỸ Y KHOA KHÓA 2009 - 2015 Người hướng dẫn khoa học: TS.BS. HOÀNG THỊ LÂM Hà Nội - 2015 LỜI CẢM ƠN Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới: Ban giám hiệu, Phòng tổ chức, Phòng đào tạo Đại học, Ban chủ nhiệm Bộ môn Dị ứng – Miễn dịch lâm sàng Trường Đại Học Y Hà Nội đã tạo điều kiên cho tôi học tập và hoàn thành khóa luận này. Tôi cũng xin bày tỏ lòng biết ơn tới: Ban Giám Đốc Trung Tâm Dị ứng – Miễn dịch lâm sàng đã tạo điều kiện cho tôi học tập, thực hiện và hoàn thành công trình này. Trong suốt quá trình học tập và thực hiện khóa luận, tôi đã nhận được sự hướng dẫn trực tiếp và giúp đỡ tận tình từTS.BS. Hoàng Thị Lâm. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc và lời cảm ơn chân thành nhất đến cô. Tôi không thể quên lời cảm ơn tới Gia đình và những người thân đã dành cho tôi những gì quý giá nhất để tôi phấn đấu, học tập và trưởng thành. Hà Nội, ngày 03 tháng 06 năm 2015. Tác giả TẠ XUÂN HẠNH 2 LỜI CAM ĐOAN Kính gửi: Ban giám hiệu và Phòng đào tạo Đại học Trường Đại học Y Hà Nội. Đồng kính gửi: Bộ môn Dị ứng Trường Đại học Y Hà Nội. Tên tôi là: Tạ Xuân Hạnh. Tôi xin cam đoan khóa luận “Tổn thương huyết học ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống tại Trung tâm Dị ứng – Miễn dịch lâm sàng, bệnh viện Bạch Mai” dưới sự hướng dẫn của TS.BS. Hoàng Thị Lâm là hoàn toàn do tôi thực hiện. Các số liệu và kết quả trong khóa luận là trung thực và chưa từng công bố trước đây. Tác giả TẠ XUÂN HẠNH MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN LỜI CAM ĐOAN ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1 CHƯƠNG 1:TỔNG QUAN............................................................................ 3 1.1. LỊCH SỬ HÌNH THÀNH ..................................................................... 3 1.2. CƠ CHẾ BỆNH SINH........................................................................... 5 1.2.1. Khái quát ........................................................................................... 5 1.2.2. Biến đổi bệnh lý của các yếu tố thể dịch ........................................... 7 1.2.3. Rối loạn miễn dịch tế bào .................................................................. 8 1.3. BỆNH NGUYÊN .................................................................................... 9 1.3.1. Yếu tố di truyền trong bệnh SLE .................................................... 10 1.3.2. Yếu tố môi trường trong bệnh SLE ................................................. 10 1.3.3. Yếu tố nội tiết trong bệnh SLE........................................................ 11 1.3.4. Yếu tố tâm thần kinh trong SLE...................................................... 11 1.4. TIÊU CHUẨN CHẨN ĐOÁN ............................................................ 13 1.5. TỔN THƯƠNG HỆ HUYẾT HỌC ................................................... 15 1.5.1. Thiếu máu ........................................................................................ 15 1.5.2. Giảm bạch cầu ................................................................................. 17 1.5.3. Giảm tiểu cầu ................................................................................... 18 1.5.4. Rối loạn đông máu .......................................................................... 19 CHƯƠNG 2:ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.......... 20 2.1. ĐỐI TƯỢNG ........................................................................................ 20 2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................................................... 21 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ......................................................................... 21 2.2.2. Phương pháp thu thập thông tin, số liệu.......................................... 21 2.2.3. Các biến số, chỉ tiêu nghiên cứu...................................................... 22 2.2.4. Phương pháp xử lý số liệu ............................................................... 22 2.3. ĐẠO ĐỨC Y HỌC TRONG NGHIÊN CỨU ................................... 23 CHƯƠNG 3:KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .................................................... 24 3.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA NGƯỜI BỆNH SLE ............................. 24 3.1.1. Yếu tố giới tính trong bệnh SLE ..................................................... 24 3.1.2. Yếu tố tuổi trong bệnh SLE............................................................. 24 3.1.3. Yếu tố nghề nghiệp.......................................................................... 25 3.2. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG BỆNH SLE ............................................... 26 3.2.1. Hình ảnh lâm sàng điển hình của SLE ............................................ 26 3.2.2. Rối loạn lâm sàng về huyết của SLE............................................... 27 3.3. ĐẶC ĐIỂM TỔN THƯƠNG HUYẾT HỌC BỆNH SLE ............... 27 3.3.1. Phân bố số lượng hồng cầu ............................................................. 27 3.3.2. Phân bố lượng huyết sắc tố ............................................................. 28 3.3.3. Phân loại thiếu máu ......................................................................... 29 3.3.4. Phân bố số lượng bạch cầu .............................................................. 29 3.3.5. Phân bố số lượng bạch cầu trung tính .............................................. 30 3.3.6. Phân bố số lượng bạch cầu lympho.................................................. 31 3.3.7. Tổn thương dòng tiểu cầu................................................................ 33 3.4. NHỮNG BIỂU HIỆN CẬN LÂM SÀNG KHÁC ............................. 34 3.4.1. Kết quả testcoombs ......................................................................... 34 3.4.2. Các tự kháng thể .............................................................................. 34 3.4.3. Hàm lượng protein và albumin máu ................................................ 36 3.4.4. Những thay đổi về chỉ số đông máu ................................................ 36 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ............................................................................ 37 4.1. DỊCH TỄ HỌC CỦA BỆNH SLE ...................................................... 37 4.1.1. Giới tính ........................................................................................... 37 4.1.2. Tuổi.................................................................................................. 37 4.1.3. Yếu tố nghề nghiệp.......................................................................... 38 4.2. TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG CỦA BỆNH SLE ............................. 38 4.2.1. Các biểu hiện lâm sàng điển hình của bệnh SLE ............................ 38 4.2.2. Các biểu hiện lâm sàng về huyết học của bệnh SLE....................... 40 4.3. BIỂU HIỆN HUYẾT HỌC Ở BỆNH SLE TRÊN CẬN LÂM SÀNG . 41 4.3.1. Tổn thương dòng hồng cầu.............................................................. 41 4.3.2. Tổn thương dòng bạch cầu .............................................................. 43 4.3.3. Tổn thương dòng tiểu cầu................................................................ 43 4.3.4. Các xét nghiệm khác ....................................................................... 44 CHƯƠNG 5:KẾT LUẬN ............................................................................. 47 5.1. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG CỦA BỆNH NHÂN SLE ......................... 47 5.2. MÔ TẢ TỔN THƯƠNG HUYẾT HỌC Ở BỆNH NHÂN SLE...... 48 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC BẢNG Bảng 1: Yếu tố nghề nghiệp trong SLE .......................................................... 25 Bảng 2: Phân bố triệu chứng lâm sàng về huyết học của bệnh nhân SLE...... 27 Bảng 3: Phân bố số lượng hồng cầu................................................................ 27 Bảng 4: Phân bố lượng huyết sắc tố................................................................ 28 Bảng 5: Phân loại thiếu máu ........................................................................... 29 Bảng 6: Phân bố số lượng bạch cầu ................................................................ 29 Bảng 7: Phân bố số lượng bạch cầu trung tính ............................................... 30 Bảng 8: Phân bố số lượng bạch cầu lympho ................................................... 31 Bảng 9: Phân bố số lượng tiểu cầu.................................................................. 33 Bảng 10: Kết quả test Coombs trực tiếp và gián tiếp. .................................... 34 Bảng 11: Xét nghiệm tự kháng thể dương tính ............................................... 35 Bảng 12: Thay đổi về protein va albumin máu ............................................... 36 Bảng 13: Thay đổi về các chỉ số đông máu trên bệnh nhân SLE ................... 36 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 1: Phân bố giới tính ở bệnh nhân SLE............................................... 24 Biểu đồ 2: Phân bố các nhóm tuổi ở bệnh nhân SLE ..................................... 25 Biểu đồ 3: Phân bố các triệu chứng của SLE theo tiêu chuẩn ARA 1982...... 26 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Lupus ban đỏ hệ thống, hay còn được gọi tắt là lupus (SLE – Systemic Lupus Erythematosus) là một căn bệnh tự miễn trong đó hệ thống miễn dịch của con người tấn công chính những cơ quan và các tế bào trong cơ thể, làm chúng bị tổn thương và rối loạn chức năng. Lupus ban đỏ hệ thống là bệnh lý của mô liên kết có tổn thương nhiều cơ quan, đặc trưng bởi sự có mặt của kháng thể kháng nhân và nhiều tự kháng thể khác. Các cơ quan thường bị tổn thương bao gồm khớp, da, thận, tế bào máu, tim, phổi, thần kinh… Cho đến nay, SLE vẫn là một căn bệnh chưa rõ nguyên nhân,bệnh sinh của SLE hết sức phức tạp và thường do sự kết hợp của nhiều yếu tố: Di truyền, miễn dịch, môi trường cũng như hormon giới tính. Đa số SLE thường gặp ở phụ nữ, phần lớn ở độ tuổi sinh đẻ. Tuy nhiên trẻ em và nam giới cũng có thể bị bệnh. Người da đen hay gặp hơn người da trắng, người Châu Á cũng là đối tượng nhạy cảm [28]. Mặc dù việc điều trị SLE có nhiều tiến bộ, tỷ lệ sống của bệnh nhân tăng lên nhưng hơn một nửa số bệnh nhân bị SLE có tổn thương vĩnh viễn ở một hay nhiều cơ quan nội tạng. Viêm khớp và các biểu hiện về da là phổ biến nhất nhưng các tổn thương bệnh lý của thận và hệ thống huyết học, thần kinh quyết định phần lớn đến tình trạng bệnh nặng và tử vong. Ở Việt Nam, SLE được đề cập và quan tâm từ những năm 70. Cho đến nay SLE vẫn được đánh giá là bệnh quan trọng hàng đầu trong nhóm bệnh hệ thống collagen bởi tỷ lệ gặp là 6-8%, bằng 1/5 số bệnh nhân viêm khớp dạng thấp (theo số liệu tại Bệnh viện Bạch Mai), với những tổn thương đa dạng ở các cơ quan [6]. 2 Tại khoa Dị ứng - Miễn dịch lâm sàng Bệnh viện Bạch Mai, số lượng bệnh nhân SLE có xu hướng gia tăng rõ rệt do tỷ lệ mắc ngày càng tăng với những hình thái lâm sàng, xét nghiệm phong phú và đa dạng hơn [4]. Tuy nhiên vấn đề đặt ra rằng trong một loạt các biểu hiện bệnh lý của nhiều cơ quan bị tổn thương trên bệnh nhân SLE, các triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm của bệnh nhân SLE có cơ cấu ra sao? Bất thường về hệ thống huyết học rất hay gặp ở bệnh nhân SLE và là 1 trong 11 chỉ tiêu trong bảng tiêu chuẩn chẩn đoán SLE của Hội khớp học Hoa Kỳ (ARA) đưa ra năm 1982, bất thường này có thay đổi như thế nào? Chính từ thực tiễn đó chúng tôi thực hiện nghiên cứu: “Tổn thương huyết học ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống tại trung tâm Dị ứng - Miễn dịch lâm sàng”với các mục tiêu nghiên cứu sau: 1. Đánh giá đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân lupus có tổn thương huyết học. 2. Mô tả các tổn thương huyết học của bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống. 3 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1. LỊCH SỬ HÌNH THÀNH Mặc dù các biểu hiện lâm sàng của lupus ban đỏ đã được ghi nhận từ thời Hippocrates nhưng mãi đến năm 1827, lần đầu tiên nhà Da liễu Pháp Rayer mới mô tả chi tiết các triệu chứng của bệnh này. Năm 1851,Cazenave mô tả các thương tổn giống lao da và đặt tên là lupus. Sau đó nhiều tác giả khác đề cập những tên khác như da mỡ xung huyết, hồng ban nhạt, hồng ban teo da,…[5]. Đến năm 1872, Kaposi đã mô tả bệnh với các triệu chứng điển hình. Trên cơ sở đó ông đã chia tổn thương da trên bệnh nhân SLE làm 2 loại: thể bệnh có tổn thương da đơn thuần, khu trú và thể bệnh dạng tổn thương da lan tỏa với các diễn biến cấp tính hoặc bán cấp. Ông đã mô tả tình trạng nặng nề của dạng lan tỏa, trong đó bệnh diễn biến ngắt quãng xen kẽ các đợt lui bệnh với các đợt nặng lên, ngoài các tổn thương trên da còn có các tổn thương phối hợp của nhiều cơ quan như hệ thần kinh, hệ thống huyết học, khớp, thận… kèm theo bệnh nhân có sốt dai dẳng mà ông gọi đó là tình trạng sốt nhiễm độc [5],[7],[28]. Năm 1891,Behnier và Dogen nhận thấy ở thể cấp tính của SLE, bệnh nhân có thể bị tử vong nhanh chóng do các biến chứng ở tim, phổi, thận, hệ thống huyết học, thần kinh…[7]. Năm 1900, những trường hợp lupus cố định dạng đĩa và những tổn thương ở nhiều cơ quan nội tạng diễn biến nặng đã được phân biệt hoàn toàn dựa trên lâm sàng [7]. Năm 1895 - 1904, Osler là người đầu tiên mô tả những biểu hiện toàn thân của bệnh lupus ban đỏ: viêm khớp, viêm phổi và các biểu hiện ở thận, ở hệ thần kinh…đồng thời ông cũng thông báo những tổn thương nội tâm mạc và ngoại tâm mạc trong nhóm bệnh đặc biệt có ban đỏ xuất hiện [27]. 4 Klempernen, Chifrin (1935) và Keil (1937) đã hoàn thiện về mặt lâm sàng và bệnh học của SLE và đưa ra kết luận rằng: Thể hệ thống và thể khu trú có liên quan đến nhau, 1-5% số trường hợp lupus mạn tính chỉ biểu hiện trên da đơn thuần có thể chuyển thành SLE (lupus cấp tính biểu hiện tổn thương ở nhiều cơ quan nội tạng khác) [8],[28]. Keil.H(1940), Moore và Lute(1944) đã phát hiện ra hiện tượng dương tính giả với phản ứng huyết thanh chẩn đoán giang mai ở nhiều bệnh nhân mà hiện tượng này cũng đã được các tác giả quan sát nhiều năm, trước khi bệnh nhân có biểu hiện lâm sàng của SLE [5],[7],[8]. Năm 1948, Hargraves và cộng sự đã có một sự đóng góp to lớn trong công cuộc tìm kiếm nguyên nhân bệnh khi phát hiện tế bào lupus (LE) hay còn gọi là tế bào Hargraves trong máu bệnh nhân [7]. Sau đó một năm (1949) Haserick đã chứng minh sự có mặt của một yếu tố gọi là yếu tố Haserick (yếu tố LE), bản chất là một yếu tố thể dịch, một gammaglobulin kháng lại các thành phần của nhân và có thể tạo nên tế bào Hargraves một cách thụ động [7],[8]. Trong những năm 50, việc sử dụng rộng rãi kính hiển vi huỳnh quang để phát hiện các phức hợp miễn dịch và bổ thể tạo điều kiện cho Cepellini Seligman tìm ra kháng thể kháng DNA bằng miễn dịch huỳnh quang ở bệnh nhân SLE năm 1957, cũng là một cơ sở giúp chứng minh cho giả thiết về bệnh tự miễn[8]. Năm 1966, Tan và các cộng sự đã chứng minh rằng kháng thể chống DNA là một tự kháng thể [7],[8]. Cùng với sự phát triển ngày càng cao của các kỹ thuật enzyme miễn dịch (Elisa) và miễn dịch huỳnh quang các kháng thể trong huyết thanh người bệnh dần được khám phá. Đây là bằng chứng khẳng định SLE là một căn bệnh tự miễn. Điều này có vai trò to lớn trong việc áp dụng liệu pháp điều trị bằng các glucocorticoid, các thuốc ức chế miễn dịch và thuốc điều hòa miễn dịch cho bệnh nhân SLE góp phần kéo 5 dài đời sống bệnh nhân và giúp cho tiên lượng của bệnh nhân thay đổi rất nhiều. Trải qua nhiều thời kỳ, lupus ban đỏ đã được gọi tên, phân loại với nhiều tên gọi khác nhau như: lupus ban đỏ mạn tính, cấp tính, bán cấp, lupus ban đỏ hình đĩa, lupus ban đỏ rải rác, lupus ban đỏ hệ thống [5]. Năm 1968, Hội khớp học Hoa Kỳ (ARA) đưa ra 14 tiêu chuẩn chẩn đoán và đến năm 1982 chỉ còn 11 tiêu chuẩn. Hiện nay, các nhà khoa học đã đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán mới là SLICC 2012, chỉ cần có 4/11 tiêu chuẩn là có thể chẩn đoán xác định SLE. 1.2. CƠ CHẾ BỆNH SINH 1.2.1. Khái quát Mặc dù chưa rõ nguyên nhân sinh bệnh cũng như con đường khởi phát của quá trình sản xuất tự kháng thể, các nhà nguyên cứu y học đều nhất trí là tổn thương cơ bản của tổ chức trong SLE thuộc loại tổn thương tự miễn [5],[9]. 6 Sơ đồ bệnh sinh của lupus ban đỏ hệ thống: Khuyết tật di truyền và thách thức ngoại lại (ánh sáng, virut, thuốc) Hệ miễn dịch Tổ chức tế bào -Biến đổi DNA, Nucleo-protein Khiếm khuyết trong ổn định nội môi giữa tế bào B và tế bào T -DNA virus + DNA bệnh nhân gi÷atÕbµo B vµ tÕbµo T -DNA Hoạt động gia tăng của B Kháng nguyên virus+DNAbÖnhnh©n DNA/Nucleoprotein Phức hợp kháng nguyên + kháng thể Lắng đọng kháng nguyên-kháng thể + bổ thể Da Thành mạch Sợi tạo keo Cầu thận Các loại tổn thương ở da và phủ tạng Tổ chức khác 7 Do một nguyên nhân nào đó, cơ chế kiểm soát miễn dịch đối với sự dung nạp các kháng nguyên của bản thân bị phá vỡ và các kháng nguyên này trở thành lạ đối với các tế bào có thẩm quyền miễn dịch [1]. Các tự kháng thể khi kết hợp với các tự kháng nguyên của cơ thể sẽ tạo thành phức hợp miễn dịch lắng đọng tại tổ chức (thành mạch máu, màng đáy cầu thận…) hoặc lưu hành trong máu [1],[33]. Chính phức hợp miễn dịch này là nguyên nhân dẫn đến hàng loạt các hiện tượng bệnh lý: kích thích phản ứng viêm, giảm phóng các chất trung gian, hoạt hóa các tế bào viêm, gây hậu quả tổn thương ở các tế bào, cơ quan [1]. Một chuỗi các sự kiện này, phức hợp miễn dịch và bổ thể (C3) là các yếu tố có vai trò quan trọng về bệnh học [26],[29],[33]. 1.2.2. Biến đổi bệnh lý của các yếu tố thể dịch. Yếu tố đặc trưng nhất trong các rối loạn bệnh học của tổn thương tự miễn là sự xuất hiện các tự kháng thể [1]. Trong SLE, có thể xuất hiện nhiều tự kháng thể đặc hiệu với các kháng nguyên khác nhau của bản thân. Tuy nhiên, 2 loại tự kháng thể có tính đặc hiệu với bệnh là tự kháng thể kháng chuỗi xoắn kép của DNA (anti ds-DNA) và tự kháng thể kháng màng tế bào (anti-Sm) [8],[30]. Vì vậy, sự xuất hiện của hai tự kháng thể này là các tiêu chuẩn quan trọng trong chẩn đoán xác định bệnh SLE. Các tự kháng thể khác biểu hiện tổn thương các cơ quan tương ứng như kháng thể kháng nhân, kháng các phức hệ protein RNA, kháng histon, kháng cardiolipin của thành mạch máu và cơ tim, kháng kháng nguyên màng hồng cầu, tiểu cầu, lympho, kháng kháng nguyên màng tế bào thần kinh cũng như yếu tố dạng thấp… [5],[8],[32]. Điều này đã tạo nên tính đa dạng về lâm sàng trong SLE. Sự kết hợp giữa tự kháng thể với kháng nguyên tương ứng sẽ tạo nên phức hợp miễn dịch. Các phức hợp miễn dịch này có thể lắng đọng tại tổ chức và 8 kích hoạt phản ứng viêm, giải phóng các chất trung gian hóa học. Phức hợp miễn dịch không được lọc qua cầu thận mà lắng đọng lại tại màng đáy gây tổn thương cầu thận [35]. Khi lưu hành trong máu, phức hợp này được thanh thải bởi hệ võng nội mô và được phát hiện bằng nhiều kĩ thuật khác nhau [34]. Mặt khác, phức hợp miễn dịch sẽ hoạt hóa hệ thống bổ thể, dẫn đến cố định bổ thể trên màng tế bào đích với hậu quả là tiêu tế bào [1],[30],[33]. Dù với cơ chế hoạt hóa như thế nào thì trong quá trình tiến triển của bệnh, bổ thể cũng bị tiêu thụ. Vì vậy, định lượng phức hợp bổ thể còn lại có thể giúp đánh giá mức độ, tiến triển của bệnh [26],[34]. Tất cả các yếu tố của hệ thống bổ thể đều tham gia vào quá trình này. Có hai con đường hoạt hóa hệ thống bổ thể. Điểm khác nhau cơ bản giữa hai con đường hoạt hóa bổ thể chủ yếu ở khâu hoạt hóa C3. Trong con đường tắt, C3 được hoạt hóa nhờ sự tương tác giữa các protein tập hợp trong hệ propecdin với sự tham gia của các ion Mg++ [1],[33]. Như vậy, dù hoạt hóa bổ thểtheocon đường nào thì C3 cũng vẫn là trung tâm của quá trình hoạt hóa bổ thể. Hệ thống bổ thể khi được hoạt hóa đầy đủ sẽ dẫn đến nhiều hậu quả tiếp diễn của quá trình viêm như giải phóng các chất hóa hướng động, opsonin hóa, hoạt hóa đại thực bào và tiêu tế bào do tổn thương trực tiếp màng tế bào [1],[33]. Trên thực tế, C3 còn là yếu tố có hàm lượng cao dễ định lượng. Việc định lượng sẽ cho thấy hàm lượng bổ thể trên huyết tương có giảm hay không: nếu giảm thấp tức đã bị tiêu thụ trong quá trình viêm [33]. Mặt khác, mức độ sản xuất bổ thể từ monocyte có tương quan đến tiến triển của bệnh và nồng độ tự kháng thể chống ds-DNA [29]. 1.2.3. Rối loạn miễn dịch tế bào: Sau khi nhân thông tin kháng nguyên, tế bào T có một loạt phản ứng, bao gồm: hoạt hóa, tiết ra các cytokine và sinh kháng thể. Đáp ứng này được thực 9 hiện bởi các dưới nhóm (subset) của lympho T (TCD3), bao gồm: αβ T chiếm 90-95% và yếu tố T chiếm 5-10%. Ngoài ra còn các marker khác như CD2, CD28, CD7, CD5 là các marker chung của lympho T [37]. Nhóm αβ T gồm hau dưới nhóm là TCD4 – chức năng chủ yếu là hỗ trợ, hoặc khởi động, ký hiệu là Th và TCD8 với chứng năng chủ yếu là gây độc tế bào và tham gia điều hòa phản ứng miễn dịch. Nhóm T là các tế bào T nằm ở hệ thống biểu mô của các niêm mạc. Lympho T tuần hoàn không có marker T. T hướng nhiều vào nhóm TCD8, có liên quan đến chức năng chống nhiễm trùng tại chỗ của hệ thống niêm mạc trong cơ thể [1],[37]. Trong SLE, nguồn gốc của tổn thương tự miễn là do rối loạn điều hòa miễn dịch tế bào dẫn đến không dung nạp miễn dịch đối với một kháng nguyên của bản thân [1]. Số lượng lympho TCD4 và TCD8 giảm nhưng hoạt tính của lympho T hỗ trợ/cảm ứng và T ức chế/độc biến đổi theo hai hướng khác nhau. Nguyên nhân chính của bệnh, theo nhiều tác giả, có lẽ xuất phát từ sự rối loạn miễn dịch này mà chủ yếu là do mất vai trò của T ức chế[25]. Các rối loạn trên của điều hòa miễn dịch tế bào dẫn đến tăng hoạt tính lymphoB, sản xuất ra các kháng thể chống các kháng nguyên khác nhau của cơ thể[37]. Tại các cơ quan lympho này cũng phát hiện được hiện tượng thâm nhiễm các tế bào viêm như đại thực bào, monocyte, bạch cầu hạt trung tính và plasmocyte rất đặc trưng cho các tổn thương SLE. 1.3. BỆNH NGUYÊN Sau rất nhiều nghiên cứu của các nhà khoa học nhưng SLE vẫn là một bệnh có nguyên nhân chưa rõ ràng dù đã được chứng minh đây là bệnh tự miễn. 10 Tuy vậy SLE có các yếu tố thuận lợi gồm các yếu tố: Di truyền, nhiễm trùng–miễn dịch, nội tiết, các dị nguyên, streess, yếu tố môi trường, tia xạ… Dưới đây là một số yếu tố thuận lợi của bệnh SLE. 1.3.1. Yếu tố di truyền trong bệnh SLE Theo nhiều nghiên cứu yếu tố di truyền cũng được tìm thấy ở bệnh nhân SLE, đây vừa là yếu tố bệnh sinh vừa một trong những yếu tố thuận lợi của bệnh. Các nghiên cứu di truyền đã xác định được một số dấu hiệu di truyền và các nghiên cứu sâu hơn đang được tiến hành để xác định thêm. Một trong những yếu tố được đề cập nhiều nhất là yếu tố HLA; ở đây các nhà nghiên cứu đã chỉ ra rằng dạng đơn gen của HLA lớp II bao gồm HLA DQ β: *0301, *0302; HLA DR2, DR3; HLA B8 là nguy cơ gây bệnh SLE (các yếu tố này cũng gặp ở một số bệnh miễn dịch khác) [28],[31]. Các yếu tố quyết định nguy cơ mắc SLE qui định cho một đoạn chromosome 1 gồm nhiều gen, trong đó có gen mã hóa interleukin 10, nếu 1 người mang 2 gen này thì nguy cơ bị SLE là rất cao. Và nghiên cứu cũng xác định sự mã hóa về mặt di truyền của IL10 trong gia đình là rất rõ ràng [31]. Yếu tố di truyền được mô tả rõ nhất là tình trạng thiếu hụt các nhân tố bổ thể, đặc biệt sự thiếu hụt hoàn toàn C2, C4 quy định bộ gen đồng hợp tử gây ra nguy cơ SLE rất cao đã được chứng minh trên lâm sàng thực nghiệm. Còn nếu sự thiếu hụt này là không hoàn toàn quy định trên bộ gen dị hợp thì làm tăng nguy cơ SLE [28],[31]. Trên thực tế, sự xuất hiện của SLE trên các thân nhân họ hàng của các bệnh nhân là ít thấy nên vấn đề đặt ra là các yếu tố kích thích và các yếu tố môi trường khác có vai trò gì trong việc khởi phát của bệnh này [31]. 1.3.2. Yếu tố môi trường trong bệnh SLE 11 Tia cực tím là một tác nhân nổi bật của yếu tố môi trường kích thích sự hoạt động của bệnh SLE trên lâm sàng bệnh nhận SLE có triệu chứng nhạy cảm với ánh sáng. Cơ chế được các nhà nghiên cứu đưa ra là: tia cực tím gây ra sự cảm ứng epitop KN trong da, sự giải phóng các thành phần nhân khi tế bào da bị hủy hoại hoặc là sự rối loạn kiểm soát của các tế bào miễn dịch trong da. Ngoài ra các nghiên cứu còn đưa ra các loại thuốc gây SLE hay hội chứng tương tự như SLE được gọi chung là SLE do thuốc. Một số loại thuốc được đề cập như procainamide, hydralazine, các loại thuốc chống co giật và đôi khi là các loại thuốc chữa thấp thế hệ mới [31]. Các loại hóa chất cũng có thể gây ra các hội chứng giống SLE. Khi so sánh những người trẻ tuổi bị lupus với những người lành thì thấy tần suất huyết thanh nhiễm Epstein-Barr tăng lên rõ rệt. Giả thiết coi virus như một yếu tố khởi phát gen có thể gây rối loạn hệ miễn dịch. 1.3.3. Yếu tố nội tiết trong bệnh SLE Tỷ lệ mắc SLE cao hơn ở phụ nữ đặc biệt là độ tuổi sinh đẻ, mang thai. Từ đó có các nghiên cứu về vấn đề này [28],[31]. Kết quả của các nghiên cứu này liên quan đến sự vượt trội đáng kể của các estrogen và sự thiếu hụt androgen trong sinh bệnh học của SLE [28],[31]. Các hormon giới tính điều hòa miễn dịch của estrogen có tác dụng kích thích miễn dịch và tạo nên sự hình thành phức hợp miễn dịch đồng thời có tác dụng trên hệ thống miễn dịch tế bào. Tình trạng tăng estrogen, sự giảm thấp của androgen có thể dẫn đến SLE, các mức độ tăng hoặc giảm hormone giới tính có thể ảnh hưởng đến sự hoạt động và biểu hiện của bệnh thông qua tác động điều tiết miễn dịch [31]. 1.3.4. Yếu tố tâm thần kinh trong SLE 12 Ảnh hưởng của stress và yếu tố tâm thần kinh không chỉ là hậu quả của SLE mà có thể là tác nhân tham gia gây bệnh SLE. Sự tồn tại mối quan hệ sinh lý chặt chẽ giữa nội tiết thần kinh và hệ thống miễn dịch đã được xác định đầy đủ. 13 1.4. TIÊU CHUẨN CHẨN ĐOÁN Chính do các triệu chứng bệnh lý của SLE rất đa dạng và phong phú nên việc chẩn đoán SLE hoàn toàn không đơn giản. Năm 1968, Hội khớp học Hoa Kỳ ARA đã đề ra tiêu chuẩn chẩn đoán SLE bao gồm 14 chỉ tiêu nhưng bảng tiêu chuẩn này vẫn còn một số nhược điểm. Đến năm 1982, ARA sau khi thực hiện nghiên cứu 177 hồ sơ của 18 trung tâm sức khỏe Bắc Mỹ với 162 hồ sơ của nhóm chứng (2/3 viêm khớp dạng thấp) đã đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán bao gồm 11 chỉ tiêu: 1. Ban hình cánh bướm ở mặt: Ban đỏ cố định trên gò má qua sống mũi không xâm phạm vào rãnh mũi má, hồi phục không để lại sẹo. 2. Ban dạng đĩa: Ban đỏ nổi cao có vẩy sừng, có thể để lại sẹo teo da. 3. Nhạy cảm ánh sáng: Các ban trên da xuất hiện hoặc trở nên nặng khi tiếp xúc với ánh sáng 4. Loét niêm mạc miệng hoặc hầu họng: các vết loét này thường không đau (trường hợp hiếm bệnh nhân vẫn có đau). 5. Viêm đa khớp: không có trợt loét, ở hai hay nhiều khớp ngoại biên, không có biến dạng có thể có sưng và tràn dịch. 6. Viêm đa màng: viêm màng phổi khi có đủ triệu chứng lâm sàng vàXquang, chọc hút dịch màng phổi; viêm màng ngoài tim với các triệu chứng lâm sàng điển hình nếu tràn dịch nhiều, thường dùng kỹ thuật siêu âm tim với các thể nhẹ và thể tiềm tàng; viêm màng bụng với dấu hiệu ba động, phát hiện cổ trướng bằng các nghiệm pháp kinh điển và siêu âm ổ bụng. 7. Các triệu chứng bệnh lý tổn thương thận: viêm cầu thận, hội chứng thận hư, xét nghiệm nước tiểu có Protein niệu trên 0,5g/24h, có cặn tế bào hồng cầu, có trụ hạt hoặc trụ hỗn hợp.