Tài liệu So sánh ảnh hưởng của gây mê bằng prpofol tci với desflurane lên nhu cầu giãn cơ và tình trạng tồn dư giãn cơ ở bệnh nhân phẫu thuật sỏi mật

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Phẫu thuật sỏi mật là phẫu thuật ở tầng trên mạc treo đại tràng ngang, đây là phẫu thuật ở tầng trên ổ phúc mạc nên có nhiều tác động lên bệnh nhân do bóc tách và co kéo các tạng. Vì vậy đòi hỏi quá trình gây mê phải đáp ứng tốt yêu cầu của phẫu thuật như: Gây mê sâu, giảm đau tốt, đảm bảo chất lượng mềm cơ [1], [2]. Ngày nay đã có nhiều máy móc, trang thiết bị hiện đại, thuốc men đầy đủ, đảm bảo chất lượng phục vụ cho gây mê, song tai biến, biến chứng thậm chí tử vong do gây mê vẫn có thể xảy ra. Tại một bệnh viện ở Châu Âu, người ta xác định tỷ lệ biến chứng do gây mê là 0,6%, tỷ lệ chết do gây mê là 0,04% và một phần ba các biến chứng đã có thể phòng ngừa được [3]. Tồn dư giãn cơ là một trong những nguyên nhân của biến chứng gây mê. Hơn 50 năm qua, kể từ khi thuốc giãn cơ đưa vào sử dụng, người ta vẫn lo lắng về tai biến suy hô hấp hoặc hít phải dịch tiêu hóa do đường hô hấp không được bảo vệ đầy đủ sau mổ do tồn dư giãn cơ, tác dụng đơn độc hay phối hợp với thuốc mê, thuốc giảm đau trung ương gây nên. Gần đây người ta thấy rằng tồn dư giãn cơ không chỉ là nguy cơ trước mắt mà còn có thể gây tác hại về sau. Viby - Mogensen chỉ ra tồn dư giãn cơ do pancuronium gây nên là một yếu tố nguy cơ cho biến chứng phổi (với biểu hiện viêm phổi trên lâm sàng hay trên X - quang trong 6 ngày sau mổ). Trong nghiên cứu này, 26% bệnh nhân dùng pancuronium có tồn dư giãn cơ ở phòng hồi tỉnh và trong số đó 16,9% có biến chứng phổi. Tỉ lệ biến chứng phổi ở những bệnh nhân không có tồn dư giãn cơ là 4,8% [4]. Theo Darrell W, Lowry và cộng sự: Ít nhất 30% dùng thuốc giãn cơ rocuronium trong mổ có dấu hiệu tồn dư giãn cơ khi đến phòng hồi tỉnh [5]. 2 Mới đây có một nghiên cứu ở Pháp chỉ ra 42% bệnh nhân dùng thuốc giãn cơ còn tồn dư giãn cơ ở phòng hồi tỉnh và 33% bệnh nhân khi rút ống nội khí quản có TOF < 0,7 [6]. Trong khi đó hội nghị gây mê thế giới năm 2004 thừa nhận, ngưỡng hồi phục hoàn toàn chức năng thần kinh - cơ là TOF > 0,9. Các thuốc mê halogene (isoflurane, sevoflurane, desflurane) làm tăng hiệu lực của thuốc giãn cơ: Giảm liều ED50, ED95, giảm nhu cầu sử dụng, kéo dài tác dụng của thuốc giãn cơ không khử cực trong mổ và làm tăng nguy cơ tồn dư giãn cơ sau mổ so với propofol [7], [8], [9], [10], [11], [12]. Tuy nhiên desflurane là thuốc mê mới đưa vào sử dụng tại Việt Nam năm 2010 với ưu điểm dễ dàng kiểm soát mê, tỉnh sớm, rút ngắn thời gian từng ca mổ, phản xạ hô hấp hồi phục sớm và ổn định tim mạch. Propofol TCI là một kĩ thuật gây mê tĩnh mạch hiện đại, đưa vào sử dụng tại Việt Nam năm 2007, cho phép kiểm soát nồng độ đích của thuốc (não), vì vậy kiểm soát được độ mê tốt hơn tránh được bất lợi khi dùng propofol truyền tĩnh mạch thông thường. Kỹ thuật này có thể ảnh hưởng lên nhu cầu giãn cơ trong mổ và tồn dư giãn cơ sau mổ. Cho đến nay ở Việt Nam chưa có nghiên cứu nào so sánh ảnh hưởng của gây mê bằng propofol TCI với thuốc mê bốc hơi desflurane lên nhu cầu sử dụng thuốc giãn cơ rocuronium trong mổ và tình trạng tồn dư giãn cơ sau mổ. Vì vậy chúng tôi thực hiện nghiên cứu này nhằm những mục tiêu sau: 1. So sánh nhu cầu sử dụng giãn cơ rocuronium khi gây mê bằng propofol TCI với desflurane ở bệnh nhân phẫu thuật sỏi mật. 2. So sánh tình trạng tồn dư giãn cơ sau mổ giữa gây mê bằng propofol TCI với desflurane. 3 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1. CÁC THUỐC MÊ 1.1.1. Propofol 1.1.1.2. Lịch sử Đầu những năm 1970 của thế kỷ trước, từ việc nghiên cứu các dẫn xuất có tính gây ngủ của phenol đã ra đời chế phẩm ở dạng không hòa tan trong nước 2,6 disopropofol. Đến năm 1982, người ta đưa ra thuốc ở dạng dung dịch mới, có ba chất hòa tan, dạng lipid thể sữa trên nền tảng dầu đỗ tương. Thuốc dạng sữa này đươc sử dụng lần đầu tiên trên người vào tháng 7 năm 1973 bởi bác sỹ Nigel Kay ở Oxford. Năm 1977, Kay và Rolly lần đầu tiên tiêm cho người tình nguyện. Từ năm 1986, thuốc bắt đầu sử dụng rộng rãi trên lâm sàng ở Châu Âu và Bắc Mỹ. Từ giữa những năm 90 thuốc bắt đầu được sử dụng rộng rãi ở Việt Nam [13], [14]. 1.1.1.2. Tính chất lý hóa Propofol là hợp chất phenol, diisopropyl - 2,6 - phenol. Có cấu trúc vòng. Công thức hóa học: OH (CH3)2HC CH (CH3)2 Hình 1.1. Công thức hóa học của propofol 4 Ở nhiệt độ thường, propofol là dung dịch không màu hoặc vàng rơm. Trọng lượng phân tử là 178d, rất ít tan trong nước và có tính tan cao trong lipid với tỉ lệ dầu/nước là 40,4. Chất hòa tan là lipid dạng sữa nền tảng dầu đỗ tương [13], [14]. 1.1.1.3. Dược động học Propofol chuyển hóa rất nhanh trong máu. Tỷ lệ propofol được ghi lại không quá 39% sau 10 phút, 14% sau 60 phút và 5% sau 6 giờ. Gan là nơi chuyển hóa chủ yếu [13]. Chất chuyển hóa chủ yếu là các dẫn xuất glucoronid và sulfo kết hợp, 90% liều sử dụng được thải trừ qua nước tiểu dưới dạng chuyển hóa. Propofol gắn với protein là 98 - 99% ở người khỏe mạnh. Mức độ gắn không thay đổi ở người suy gan và suy thận. Trên người khỏe mạnh, sau khi tiêm thuốc đường tĩnh mạch, thuốc khuếch tán nhanh lên não và các cơ quan khác. Nồng độ khuếch tán trong máu đầu tiên nhanh, sau rất chậm. Đường biểu diễn của nồng độ thuốc trong máu có thể phân tích thành 3 pha: - Pha 1: Phân phối từ não đến tổ chức, thời gian nửa đời sống rất ngắn. - Pha 2: Tương ứng với độ thanh thải chuyển hóa. Thời gian nửa đời thải trừ từ 30 phút đến 1 giờ. - Pha 3: Nửa đời sống rất dài (thuốc từ nơi dự trữ ở các mô mỡ trở lại vào vòng tuần hoàn máu), thời gian khoảng 300 phút. Khi tiêm trước fentanyl thuốc làm giảm 30% thể tích phân phối của propofol mà không làm tăng độ thanh thải. Trong điều kiện đó, nồng độ của propofol rất tăng. Dược động học của thuốc có thể bị ảnh hưởng bởi các yếu tố như tuổi, giới, trọng lượng, bệnh tật và sự phối hợp với các thuốc khác. Trẻ em trên 4 tuổi, đặc tính dược động học hầu như không có gì khác so với người trẻ tuổi. 5 Người cao tuổi (65 - 85 tuổi) độ thanh thải giảm so với tuổi 18 - 35. Trong khi đó, thể tích phân phối cũng giảm nên thời gian bán hủy, thải trừ cũng khác nhau giữa hai nhóm tuổi. Do đó cần phải giảm liều thuốc trên những bệnh nhân suy gan, suy thận và người cao tuổi (20%) [13], [14]. Sự thay đổi nồng độ thuốc trong máu phụ thuộc theo cách sử dụng. Khi truyền vào tĩnh mạch lưu lượng không đổi và nồng độ thuốc trong máu cũng không thay đổi. Còn khi thay đổi thể tích truyền thì nồng độ thuốc trong máu lại thay đổi [14]. 1.1.1.4. Tác dụng dược lý  Tác dụng trên hệ tim mạch - Khởi mê: Tác dụng đáng chú ý nhất là giảm huyết áp động mạch (HAĐM) khi khởi mê. Giảm huyết áp do propofol độc lập với tất cả các bệnh tim mạch. Giảm huyết áp động mạch trung bình (HATB) vào khoảng 20 - 30%, giảm huyết áp tâm thu lớn hơn huyết áp tâm trương. Dưới 60 tuổi, HAĐM tụt dưới 20 mmHg trong 58% số trường hợp và trên 40 mmHg trong 4% trường hợp. Trên 60 tuổi tụt 20 mmHg trong 20% và 40 mmHg với 39% trường hợp. Sự phục hồi lại của HAĐM phụ thuộc theo từng cá thể, theo tuổi. Do vậy, phải giảm liều thuốc đối với bệnh nhân trên 60 tuổi [14]. Tần số tim có xu thế giảm, mặc dù nó không làm thay đổi tính nhạy cảm của các ổ cảm thụ với phản xạ áp lực. Có tác giả cho là do thuốc làm giảm trương lực giao cảm [13], đặc biệt ở người lớn tuổi đôi khi gây chậm nhịp xoang. Trên thực tế, tác dụng giãn mạch và hậu quả giãn mạch của nó sẽ rất rõ rệt ở người thiếu khối lượng tuần hoàn, người già, người suy thận hoặc suy chức năng thất trái. Cho nên phải tránh sử dụng thuốc ở trên những bệnh nhân thiếu khối lượng tuần hoàn [13], [14]. 6 Khi propofol kết hợp với fentanyl thì tác động lên huyết động rõ rệt nhất và được nghiên cứu nhiều nhất. Theo nghiên cứu dịch tễ ở Mỹ, trên 25000 trường hợp tụt huyết áp khi khởi mê bằng propofol, đây là yếu tố nguy cơ đứng hàng thứ hai [15]. Hugo VA nhận thấy khi dùng đơn độc thì propofol làm giảm 32,5% huyết áp tâm thu và 47,5% khi dùng kết hợp với fentanyl. Nhịp tim thay đổi không có ý nghĩa khi dùng đơn độc và giảm 21% khi dùng phối hợp [16]. - Duy trì mê: Trong giai đoạn này huyết áp giảm ít hơn. Thường khi dùng liều duy trì 100mcg/kg/phút thì huyết áp giảm khoảng 20%, nhưng không kèm theo giảm cung lượng tim và thể tích máu tâm thu [13].  Tác dụng trên hệ thần kinh Thuốc gây ngủ nhanh, ngắn và êm dịu, thường khoảng 40 giây tính từ lúc bắt đầu tiêm (song song với tốc độ tiêm). Thuốc không có tác dụng giảm đau. Kết hợp với fentanyl không làm giảm hiệu quả gây ngủ nhưng làm giảm các kích thích đau. Bệnh nhân tỉnh rất nhanh và chất lượng tỉnh tốt (4 phút sau khi tiêm nhắc lại và 20 phút sau truyền liên tục) [13]. Thuốc làm giảm áp lực dịch não tủy, giảm lưu lượng máu não và áp lực tưới máu não.  Tác dụng trên hô hấp Propofol gây ngừng thở nhiều hơn các thuốc mê tĩnh mạch khác, xảy ra trung bình trong 50% số trường hợp. Ngừng thở càng thường gặp hơn khi khởi mê kết hợp với thuốc họ morphine và suy thở kéo dài hơn [14], [16]. Không có tác dụng trên trương lực phế quản và không làm co thắt phế quản do giải phóng histamin. Thuốc làm giảm tính kích thích của thanh quản, 7 trong khi thiopentan không có tác dụng này. Do đó việc đặt mask thanh quản cũng dễ dàng hơn [14]. Propofol có thể dùng đặt nội khí quản mà không cần dùng thuốc giãn cơ.  Tác dụng trên các cơ quan khác Gan, thận: Không gây độc. Nơi tiêm: Có thể gây đau, ngứa đỏ, thay đổi màu sắc da. Không gây đột biến thai nhi [13], [14].  Thần kinh cơ Không làm biến đổi tác dụng của thuốc giãn cơ (dù là khử cực hay không khử cực) [13], [14]. 1.1.1.5. Liều dùng, chỉ định và chống chỉ định  Liều dùng: Khởi mê: 2 – 2,5 mg/kg tiêm tĩnh mạch. Duy trì mê: 6 – 12 mg/kg/h. An thần: 1,5 – 4,5 mg/kg/h.  Chỉ định: Dùng để khởi mê và duy trì mê trong các loại phẫu thuật. Sử dụng trong gây mê các bệnh nhân ngoại trú. An thần trong gây tê vùng: Tê tủy sống, tê ngoài màng cứng, tê đám rối thần kinh…(chú ý phải giảm liều). An thần trong hồi sức.  Chống chỉ định: Tuyệt đối: Thiếu phương tiện hồi sức Tương đối: - Động kinh chưa ổn định. - Phụ nữ có thai. - Trẻ em dưới 3 tuổi Thận trọng với những người rối loạn lipid máu. 8 1.1.1.6. Propofol TCI  Lịch sử Gây mê theo phương pháp TCI được sử dụng vào những năm 1980. Việt Nam bắt đầu sử dụng propofol TCI vào năm 2007.  Định nghĩa và ưu điểm TCI là một hệ thống truyền thuốc có sự trợ giúp của máy tính, cho phép người gây mê lựa chọn nhu cầu, kiểm soát liên tục nồng độ đích của thuốc trong huyết tương cho phù hợp với đáp ứng của từng bệnh nhân và từ đó cho phép kiểm soát độ mê bằng điều chỉnh nhu cầu nồng độ đích của thuốc trong não [13]. Nguyên lý: Trong gây mê, tác dụng dược lực học của thuốc phụ thuộc trực tiếp vào nồng độ của thuốc ở cơ quan đích (não) và phải luôn được duy trì ở ngưỡng điều trị. Nồng độ này không chỉ phụ thuộc vào liều mg/kg mà còn chịu ảnh hưởng của dược động học (phân bố, chuyển hóa và thải trừ theo thời gian) của thuốc do vậy phải dò liều. Cấu tạo của hệ thống TCI gồm hai phần:  Phần cứng: Bơm truyền và máy tính kiểm soát tốc độ bơm.  Phần mềm: Bộ xử lý cài đặt mô hình dược động học và các thông số của thuốc sẽ truyền. Bộ vi xử lý liên tục tính toán tốc độ truyền ở từng thời điểm để đạt được nồng độ dự kiến trong máu (dựa vào phương trình toán học từ 6 thông số của mô hình 3 khoang là thể tích phân bố V1, V2, V3,và các hằng số tốc độ phân bố hoặc thải trừ CL1, CL2, CL3) [ 7]. Sử dụng thuốc có ưu điểm: Khởi mê êm dịu, mê nhanh, thoát mê nhanh, chất lượng tỉnh tốt, làm giảm biến chứng nôn, buồn nôn sau mổ. Do đó propofol TCI được ưu tiên dùng cho những bệnh nhân lớn tuổi, phẫu thuật ngoại trú [17]. 9 Theo Gilles Godet: Tỷ lệ bệnh nhân có các biến chứng hạ huyết áp, tăng huyết áp, mạch nhanh trong quá trình khởi mê bằng propofol TCI tương đương với khởi mê bằng sevoflurane hoặc propofol bolus nhưng tỉ lệ bệnh nhân có biến chứng mạch chậm lại thấp hơn, thời gian mạch chậm và thời gian hạ huyết áp cũng ngắn hơn so với khởi mê bằng sevoflurane hay propofol bolus với p < 0,05 [18].  Sử dụng propofol TCI Nạp vào máy các thông số: Tuổi, cân nặng bệnh nhân và nhu cầu nồng độ đích của thuốc trong máu. Máy sẽ tự động đẩy thuốc vào bệnh nhân [18]. 1.1.2. Desflurane (Suprane) 1.1.2.1. Lịch sử Desflurane là thuốc mê họ halogene, được phát minh vào cuối năm 1972 bởi Baxter và đăng kí bản quyền năm 1992. Từ năm 1993 mới được sử dụng ở một số nước như: Pháp, Ý, Đức, Canada, Australia và Trung Quốc. Thuốc được đưa vào sử dụng tại Việt Nam năm 2010. Desflurane còn có tên gọi là Suprane [7], [19]. Desflurane có tên hóa học là 1 - flouro - 2,2,2 - triflouroethyl difluoromethyl ether, có công thức hóa học là CF3CHF.O.CHF2 và có cấu trúc như sau: F F F | | | F__ C __ C__ O ___ C | | | F H F ___ H Hình 1.2. Công thức hóa học của desflurane 10 Desflurane có cấu trúc giống isoflurane, trong đó nguyên tử clo ở vị trí C1 được thay bằng nguyên tử flo, sự thay đổi này làm ảnh hưởng lên đặc tính của thuốc [7]. 1.1.2.2. Tính chất lý hóa Desflurane có mùi cay nhẹ, có tính bốc hơi mạnh, có trọng lượng phân tử là 168,04, sôi được ở nhiệt độ 22,8 [19]. Áp xuất bay hơi (mmHg): 669 mmHg ở 200C 731 mmHg ở 220C 757 mmHg ở 22,80C 764 mmHg ở 230C 798 mmHg ở 240C 869 mmHg ở 240C Hệ số hòa tan ở 370C: Máu/khí: 0,424 Dầu olive/khí: 18,7 Não/khí: 0,54 Desflurane là chất lỏng không màu, ở dạng dung dịch dễ bay hơi. Desflurane là chất hóa học ổn định. Phản ứng thoái biến chỉ được nhân biết khi desflurane tiếp xúc lâu dài với vôi sô - đa tạo ra một lượng nhỏ fluoroform (CHF3). Lượng CHF3 thu được tương đương với lượng được sinh ra ở nồng độ tối thiểu của isoflurane tại phế nang (MAC). Desflurane không ăn mòm thép không rỉ, đồng thau, nhôm, mạ nhôm, mạ niken, mạ đồng hay berylium. Do desflurane ít tan trong máu và tổ chức nên nồng độ desflurane ở phế nang (FA) đạt tới nồng độ thở vào (Fi) nhanh hơn các thuốc mê bốc hơi khác, nó cho phép người gây mê kiểm soát tốt hơn mức độ mê, thời gian thoát mê cũng nhanh hơn chỉ bằng nửa thời gian của isoflurane. Điểm đặc trưng nhất của desflurane là có áp lực bốc hơi cao, thời gian tác động cực ngắn, hiệu lực gây mê vừa phải [19]. 11 1.1.2.3. Tính chất dược lý Desflurane là thuốc mê hô hấp ít bị chuyển hóa sinh học tại gan. Dưới 0,02% được hấp thu và tìm thấy dưới dạng chất chuyển hóa trong nước tiểu (so với 0,2% của isoflurane). Nồng độ tối thiểu trong phế nang (MAC) của người lớn 25 tuổi là 7,3%, MAC của desflurane giảm khi tuổi bệnh nhân càng tăng và trong trường hợp thêm thuốc giảm đau nhóm opioid hay benzodiazepine. 1.1.2.4. Dược động học Desflurane hấp thu vào máu qua đường hô hấp. Do độ tan trong máu của desflurane thấp nhưng lại có áp lực bốc hơi cao, thời gian tác dụng ngắn nên đây là thuốc cho phép khởi mê nhanh, dễ kiểm soát độ mê và thoát mê nhanh. Nồng độ tối thiểu trong phế nang của desflurane là 6% [19]. Desflurane thải trừ hầu như hoàn toàn qua phổi, chỉ một lượng nhỏ thuốc được chuyển hóa ở gan và một phần nhỏ qua da, do đó không gây tổn thương gan, thận sau khi gây mê bằng desflurane. 1.1.2.5. Dược lực học * Tác dụng trên thần kinh trung ương Desflurane làm giảm sức cản mạch máu não, làm tăng dòng máu não và làm tăng áp lực nội sọ ở mức huyết áp và PaCO2 bình thường [20] . * Tác dụng trên thần kinh cơ Cũng giống như isoflurane, desflurane làm biến đổi tác dụng của thuốc giãn cơ dù là khủ cực hay không khử cực. Desflurane làm tăng hiệu lực và kéo dài thời gian tác dụng của thuốc giãn cơ, do đó làm giảm nhu cầu sử dụng thuốc giãn cơ trong mổ. Khác với các thuốc mê tĩnh mạch (trừ ketamine). * Tác dụng trên hô hấp Desflurane làm giảm thể tích khí lưu thông và làm tăng tần số hô hấp. Nó làm giảm toàn bộ thông khí phế nang do đó làm tăng tích lũy CO2 (PaCO2), desflurane làm giảm phản ứng thông khí đối với sự gia tăng PaCO2. 12 Desflurane có mùi hăng cay, gây kích thích đường hô hấp vì vậy khi khởi mê bằng desflurane có biểu hiện gây ho, tăng tiết nước bọt, gây ngừng thở, thậm chí gây co thắt thanh quản khi khởi mê. * Tác dụng lên tim mạch Desflurane làm suy yếu cơ tim, nhưng ít hơn halothane và enflurane. Làm giảm huyết áp do gây giãn mạch, làm giảm sức cản mạch hệ thống, mức độ giảm huyết áp phụ thuộc vào nồng độ thuốc mê. Cũng giống như các thuốc mê hô hấp khác, desflurane làm biến đổi hằng định nội môi calcium và không làm suy yếu chức năng tâm trương ở người khỏe mạnh. Tính ổn định tim mạch trong phẫu thuật đạt được với huyết áp trung bình (HATB) và nhịp tim (NT) duy trì khoảng 20% giá trị của đường nền. Ở liều dưới một MAC thì lưu lượng tim hầu như không đổi hoặc chỉ giảm nhẹ. Ở liều cao hơn 1 MAC, nhịp tim tăng vừa phải [7], [21]. Nếu tăng nhanh nồng độ desflurane sẽ làm tăng tạm thời nhịp tim, tăng huyết áp và mức catecholamine. Sự tăng này rõ ràng hơn so với isoflurane, nhưng không làm tăng lưu lượng máu động mạch vành [12]. Có thể dùng epinephrine với liều lượng 4,5 mcg/kg khi gây mê bằng desflurane mà không làm tăng sự nhạy cảm của cơ tim với tác động gây loạn nhịp của epinephrine. * Tác dụng lên hệ tiêu hóa Desflurane làm ảnh hưởng đến nôn và buồn nôn sau mổ khoảng 20 – 30%, có thể phòng ngừa bằng cho droperidol hoặc các thuốc chống nôn[19]. Các xét nghiệm đánh giá chức năng gan sau gây mê bằng desflurane không bị ảnh hưởng. Không thấy có số liệu nào nói đến tổn thương gan sau gây mê bằng desflurane. 13 1.1.2.5. Liều lượng và cách dùng * Khởi mê Khi desflurane được thử nghiệm lâm sàng như thuốc khởi mê đầu tiên, tác động này gây kích thích đường hô hấp trên (ngừng thở tạm thời, nín thở, co thắt thanh quản, ho và tăng tiết). Do vậy, ít dùng desflurane để khởi mê ở người lớn và trẻ em [7]. * Duy trì mê Độ mê trong phẫu thuật có thể đươc duy trì ở nồng độ 2,5 - 8,5% desflurane kết hợp hay không kết hợp với nitrous oxid. Trong quá trình duy trì mê, sự gia tăng nồng độ desflurane phụ thuộc vào sự thay đổi huyết áp. Tụt huyết áp quá mức có thể do mê sâu và trong trường hợp này có thể được điều chỉnh lại bằng cách giảm nồng độ trong lượng khí thở vào [19]. Nồng độ desflurane vượt quá 1 MAC có thể làm tăng nhịp tim. Do đó với thuốc này, tăng nhịp tim có thể không thể hiện chính xác như là một dấu hiệu mê chưa đủ sâu. Desflurane làm giảm liều của tất cả các thuốc ức chế thần kinh cơ khi sử dụng phối hợp. * Hồi tỉnh Desflurane thoát mê nhanh hơn halothane và isoflurane ở mọi thời điểm. Tỷ lệ FA/FAO (thoát mê) của desflurane là 1/20 so với isoflurane và halothane. 1.1.2.6. Chỉ định và chống chỉ định * Chỉ định Desflurane chỉ định giống như các thuốc mê hô hấp khác, dùng để khởi mê và duy trì mê cho phẫu thuật nội trú và ngoại trú ở người lớn. Desflurane không được khuyến cáo dùng để khởi mê cho trẻ nhỏ vì xảy ra với tỷ lệ cao những tác động bất lợi mức độ vừa ở đường hô hấp trên. * Chống chỉ định Desflurane không được sử dụng cho những bệnh nhân đã biết hay nghi ngờ có liên quan với chứng sốt cao ác tính và nhạy cảm với desflurane. 14 1.1.2.7. Tác dụng không mong muốn Phần lớn những tác dụng không mong muốn đều nhẹ và thoáng qua, tùy loại phẫu thuật [19]. Trên tế bào máu và hệ thống lympho bào: Tăng bạch cầu thoáng qua. Trên chuyển hóa: Tăng kali máu, hạ kali máu, nhiễm toan chuyển hóa. Biến chứng ở hệ thần kinh: Hội chứng co giật. Ở tim mạch: Giảm chức năng vận động nhĩ thất, suy nhĩ thất, tăng huyết áp ác tính, tụt huyết áp, shock. Trên hô hấp: Suy hô hấp, ngừng hô hấp, co thắt thanh khí quản. Trên hệ tiêu hóa: Có thể gây suy gan, viêm gan, buồn nôn, nôn. Ở da: Nổi mày đay, ban đỏ. Biến chứng chung do sử dụng thuốc: Sốt cao ác tính, suy nhược cơ thể. 1.2. THUỐC GIÃN CƠ 1.2.1. Khái quát lịch sử nghiên cứu và sử dụng thuốc giãn cơ Chất giãn cơ tự nhiên có nguồn gốc từ thảo mộc được tìm thấy ở Châu Mỹ. Đó là một loại nhựa cây được thổ dân da đỏ dùng như một chất độc trong săn bắn. Chất này được người Châu Âu nghiên cứu và thấy nó có tác dụng gây liệt thần kinh cơ [9]. Năm 1851 Claude bernard làm thực nghiệm trên ếch, phát hiện chất này có tác dụng gây độc ở chỗ tiếp nối thần kinh và cơ mà không gây độc cho thần kinh hay cơ. Năm 1906 Han – Tavean điều chế ra succinylcholine là một thuốc giãn cơ khử cực tác dụng ngắn. Ngày nay ít dùng vì có các tác dụng bất lợi, nhưng nó rất hữu ích cho những trường hợp đặt NKQ khó hay dạ dầy đầy. Năm 1935 King tìm ra D – tubocurarin và được Bennet dùng trong điều trị phối hợp với sốc điện cho những bệnh nhân tâm thần nhằm làm giảm chấn thương do co giật. Năm 1942 Ejonhson sử dụng D – tubocurarin vào gây mê NKQ. 15 Năm 1947 Bovet mô tả gallamine và chúng được dùng phổ biến trong gây mê. Từ cuối thế kỷ XX và nhất là trong một vài thập niên gần đây, hàng loạt thuốc giãn cơ mới ra đời và được sử dụng rộng rãi trên lâm sàng. Trong đó có rocuronium được sử dụng từ năm 1990. 1.2.2. Thuốc giãn cơ rocuronium 1.2.2.1. Công thức hóa học và lịch sử Rocuronium bromide thuộc nhóm steroid. Được sử dụng trên lâm sàng năm 1990 [8]. Hình 1.3. Công thức hóa học của rocuronium 1.2.2.2. Cơ chế tác dụng Là giãn cơ không khử cực, có thời gian tác dụng trung bình, thời gian bán thải dài. Cơ chế tác dụng chính của các thuốc giãn cơ không khử cực là cạnh tranh với acetylcholine ở tấm tận cùng vận động, chỉ cần một trong hai phần tử alpha của receptor gắn thuốc giãn cơ thì receptor sẽ bị bất hoạt. Nhưng để phong bế thần kinh cơ thì cần phải có một lượng lớn receptor gắn thuốc. Thực nghiệm cho thấy phải có 75% các receptor bị phong bế mới gây giảm chiều cao kích thích đơn và để giãn cơ hoàn toàn thì phải có trên 92% số receptor bị chiếm giữ [22]. 16 1.2.2.3. Dược lực học của thuốc Các thuốc giãn cơ không khử cực gây liệt cơ ở nhiều mức độ khác nhau tùy theo liều sử dụng. Người ta tính được các liều ED50, ED90, ED95. Liều ED95 (liều cần thiết để ức chế 95% đáp ứng co cơ khép ngón cái khi kích thích dây thần kinh trụ) khi gây mê tĩnh mạch vào khoảng 0,3 mg/kg rocuronium. Liều ED95 ở trẻ nhũ nhi thấp hơn ở người lớn và trẻ em (tương ứng là 0,25, 0,3 và 0,4 mg/kg). Thời gian tác động lâm sàng (thời gian cho đến khi hồi phục tự nhiên được 25% chiều cao co cơ đối chứng) với liều rocuronium bromide 0,6 mg/kg là 30 - 40 phút. Thời gian hồi phục toàn bộ (thời gian cho đến khi hồi phục tự nhiên được 90% chiều cao co cơ đối chứng) là 50 phút. Thời gian trung bình của hồi phục tự nhiên đáp ứng co cơ từ 25 - 75% (chỉ số hồi phục) sau một liều tiêm tĩnh mạch trực tiếp 0,6mg/kg rocuronium là 14 phút. Với liều cao 2mg/kg thời gian tác động tăng lên đến 110 phút. Trong lâm sàng hay dùng liều 1,5 - 2 ED95 để đặt ống NKQ [8], [22]. * Thời gian tác động - Thời gian tác động của rocuronium tỷ lệ thuận với liều dùng. - Phẫu thuật ngắn: Với liều 0,3 - 0,45 mg/kg có thời gian khởi phát lâu hơn và thời gian tác động chứng minh là vào khoảng 20 - 28 phút theo thứ tự đối với liều 0,3 mg/kg và 0,45 mg/kg. - Phẫu thuật trung bình: Thời gian tác động của một liều chuẩn đặt NKQ của rocuronium (0,6 mg/kg) là thời gian từ khi tiêm thuốc đến khi hồi phục 25% độ co cơ vào khoảng 35 - 45 phút trong tình trạng gây mê cân bằng. - Phẫu thuật dài: Đối với phẫu thuật dài cần giãn cơ trên 30 phút có 3 loại phác đồ về lựa chọn liều lượng thuốc giãn cơ rocuronium: + Liều bolus cao ngay từ đầu. + Liều cho thêm khi cần. 17 + Truyền tĩnh mạch liên tục. Thời gian khởi phát đến lúc chẹn tối đa có thể nhanh khi liều rocuronium càng lớn, làm cho tác động tương ứng kéo dài. * Tương tác thuốc + Với giãn cơ khử cực: Tác dụng của thuốc giãn cơ không khử cực sẽ tăng lên nếu như trước đó đã sử dụng thuốc giãn cơ khử cưc. + Với các thuốc giãn cơ không khử cực khác: Phối hợp hai thuốc giãn cơ không khử cực cho tác dụng hiệp đồng hay tác dụng cộng [23], [24]. + Với các thuốc mê: Các thuốc mê bốc hơi họ halogene làm tăng hiệu lực, giảm nhu cầu và kéo dài thời gian hồi phục của thuốc giãn cơ không khử cực [5], [7], [11]. + Một số thuốc khác như: Thuốc tê, thuốc kháng sinh nhóm aminoside, polymicine làm tăng tiềm năng giãn cơ [8]. 1.2.2.4. Dược động học của thuốc giãn cơ Sau khi tiêm tĩnh mạch trực tiếp liều đơn rocuronium bromide, nồng độ trong huyết tương theo thời gian diễn biến qua ba pha theo hàm số mũ, thể hiện ở bảng sau: Bảng 1.1. Đặc tính dược động học của thuốc Thuốc Rocuronium Thể tích phân bố Hệ số đào thải Thời gian bán thải (l/kg) (ml/kg/phút) (phút) 0,4 4,0 130 * Chuyển hóa và thải trừ Rocuronium được giữ lại ở gan đào thải qua nước tiểu dạng nguyên thể. Tốc độ chuyển hóa và thải trừ ảnh hưởng đến thời gian tác dụng của thuốc. Nó quyết định tới tốc độ giảm đậm độ thuốc trong máu và trong khe sinap thần kinh - cơ [8], [23], [24]. 18 * Một số yếu tố ảnh hưởng đến dược động học của thuốc giãn cơ - Suy gan, suy thận: Suy giảm chức năng gan, thận làm giảm chuyển hóa và thải trừ thuốc do đó ảnh hưởng đến các đặc tính động học của thuốc [8]. Cashman J.N nghiên cứu doxacurium trên bệnh nhân suy thận mạn thấy: Thời gian khởi phát, thời gian tác dụng tối đa không bị ảnh hưởng nhưng thời gian tác dụng kéo dài gấp đôi (120 phút so với 67 phút). Thời gian tác dụng của liều nhắc lại cũng dài hơn [25]. - Nhiệt độ: Giảm thân nhiệt làm chậm chuyển hóa và thải trừ thuốc do đó kéo dài thời gian tác dụng. 1.2.2.5. Hồi phục chức năng thần kinh cơ sau dùng thuốc giãn cơ rocuronium  Hồi phục tự nhiên Sau khi dùng thuốc giãn cơ rocuronium, chức năng thần kinh cơ có thể hồi phục hoàn toàn. Cơ chế hồi phục là giảm số lượng receptor cholinergic bị thuốc giãn cơ chiếm giữ. Tốc độ hồi phục phụ thuộc vào tốc độ giảm dần đậm độ của thuốc giãn cơ trong khe sinap và trong huyết tương.  Hồi phục với thuốc giải giãn cơ - Thuốc giải giãn cơ làm rút ngắn thời gian hồi phục của thuốc giãn cơ rocuronium. - Cơ chế tác dụng của thuốc giải giãn cơ là ức chế men cholinesterase có tác dụng phân hủy acetylcholin làm cho nồng độ acetylcholin ở khe sinap tăng lên. Nồng độ cao acetylcholin đã đẩy thuốc giãn cơ ra khỏi vị trí gắn trên receptor và làm mất tác dụng phong bế thần kinh cơ của thuốc giãn cơ. * Một số thuốc giải giãn cơ dùng trong lâm sàng Có ba thuốc kháng cholinesterase thường dùng là neostigmine, pyridostigmine và endrophunium. Thời gian tác dụng lâm sàng của các thuốc gần như nhau. 19 * Một số yếu tố ảnh hưởng lên tác dụng giải giãn cơ + Độ sâu của phong bế thần kinh cơ (thời điểm cho thuốc giải giãn cơ): Giải giãn cơ khi mức độ phong bế còn sâu làm kéo dài thêm thời gian hồi phục [24]. Trong đó thực hành lâm sàng, thuốc giải giãn cơ được khuyến cáo chỉ nên cho khi có từ hai đáp ứng kích thích với TOF trở lên [23]. + Liều thuốc giải giãn cơ [23]: Ở cùng một mức phong bế thì liều thuốc giải giãn cơ cao hơn có thể rút ngắn thời gian hồi phục. Liều neostigmine được khuyến cáo là 20 - 50 mcg/kg và không nên vượt quá 60 mcg/kg. Hunter thấy khi dùng neostigmine liều 5 mg thì thời gian hồi phục chức năng thần kinh cơ không rút ngắn hơn so với liều 2,5 mg [26]. Việc sử dụng thuốc hóa giải giãn cơ có thể đi kèm một số tác dụng bất lợi như tăng tỷ lệ nôn và buồn nôn sau mổ, tác dụng xấu đến tim mạch. Các tác dụng bất lợi này có thể hạn chế bằng cách dùng kèm theo một thuốc kháng cholinergic (atropine hay glycopyrolate). 1.2.3. Tồn dư giãn cơ 1.2.3.1. Định nghĩa Ta biết rằng cơ chỉ liệt hoàn toàn khi có ≥ 90% ổ cảm thụ bị phong bế. Trong quá trình hồi phục sau gây mê và dùng thuốc giãn cơ, các cơ hồi phục trở lại nhưng còn liệt một phần. Đó là hiện tượng giãn cơ tồn dư. Trước đây, từ những năm 1970, chỉ số TOF ≥ 0,7 được coi là hết tác dụng của thuốc giãn cơ. Ngày nay người ta thừa nhận chỉ số TOF ≥ 0,9 mới được coi là hồi phục hoàn toàn chức năng thần kinh cơ [23], [27]. Kopman AF nghiên cứu trên người tình nguyện thấy chỉ số TOF < 0,9 thì bệnh nhân còn nhìn đôi, khó nói, khó nuốt, mặc dù khi chỉ số TOF < 0,7 không có người nào cần hỗ trợ hô hấp và SpO2 vẫn luôn > 96% với khí trời [28]. 20 1.2.3.2. Nguy cơ từ tồn dư giãn cơ Tác hại của TDGC là một nguy cơ cho hô hấp của bệnh nhân theo nhiều cách khác nhau, giãn cơ có thể phối hợp với thuốc mê, thuốc giảm đau họ morphine gây ngừng thở ở giai đoạn thoát mê. Mặc dù thể tích khí lưu thông vẫn bình thường ngay cả khi 80% ổ cảm thụ không còn gắn với thuốc giãn cơ nhưng bệnh nhân ở tư thế nằm ngửa, cơ thanh hầu trước rất nhạy cảm với thuốc giãn cơ còn tụt ra sau góp phần làm tắc đường hô hấp trên ở nhiều mức độ [29]. Khi TOF đạt 0,7 vẫn còn giảm 30% đáp ứng hô hấp với thiếu oxy [30], do đó góp phần nặng thêm tình trạng thiếu oxy máu do tắc nghẽn hô hấp bởi TDGC. Hiện tượng này được giải thích là do nhạy cảm của các receptor hóa học ở quai động mạch chủ và xoang động mạch cảnh gây ra bởi sự phong bế các receptor cholinergic. Ưu thán cũng không thấy trên lâm sàng vì khi thể tích khí lưu thông giảm thì được bù trừ bằng tăng tần số thở [24], [27]. Một số nghiên cứu cho thấy: Khi chỉ số TOF < 0,9, bệnh nhân có nguy cơ bị viêm phổi do hít phải dịch tiêu hóa do chức năng của các cơ bảo vệ đường hô hấp chưa hồi phục hoàn toàn [31], [32]. Ngoài ra một số yếu tố như: Tuổi già, thời gian mổ dài, loại phẫu thuật bụng thì tồn dư giãn cơ sau mổ là một trong các nguy cơ gây biến chứng viêm phổi [4]. Thêm nữa, TDGC có thể làm kéo dài thời gian nằm ở phòng hồi tỉnh, đồng nghĩa với việc tăng chi phí cho điều trị, đồng thời cũng làm tăng nhu cầu sử dụng thuốc đối kháng và kèm theo là tăng tỷ lệ nôn và buồn nôn sau mổ. 1.2.3.3. Mức độ tồn dư giãn cơ và các yếu tố ảnh hưởng Nhiều nghiên cứu trên thế giới cho thấy TDGC sau mổ là rất phổ biến ngay cả với các thuốc giãn cơ có tác dụng trung bình. Cheong M.A điều tra trên 602 bệnh nhân ở phòng hồi tỉnh thấy tỷ lệ TDGC (TOF < 0,7) là 24,7% với vecuronium, mặc dù có giải giãn cơ bằng pyridostigmine liều 10 - 20 mg. Khi không có giải giãn cơ thì tỷ lệ đó đã tăng lên đến 42% [33].