Tài liệu Phân tích tình hình sử dụng kháng sinh vancomycin tại bệnh viện lão khoa trung ương

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƯỢC ĐẶNG HÀ LÊ PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG KHÁNG SINH VANCOMYCIN TẠI BỆNH VIỆN LÃO KHOA TRUNG ƯƠNG KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC Hà Nội – 2020 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƯỢC Người thực hiện: ĐẶNG HÀ LÊ PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG KHÁNG SINH VANCOMYCIN TẠI BỆNH VIỆN LÃO KHOA TRUNG ƯƠNG KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC Khoá: QH2015.Y Người hướng dẫn: 1. PGS.TS. DƯƠNG THỊ LY HƯƠNG 2. ThS. PHAN VIỆT SINH Hà Nội – 2020 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, tôi xin bày tỏ sự kính trọng và biết ơn sâu sắc tới: PGS.TS Dương Thị Ly Hương – giảng viên Khoa Y Dược – Đại học Quốc gia Hà Nội. ThS. Phan Việt Sinh – phó giám đốc bệnh viện Lão khoa Trung ương. Là những người thầy đã dành thời gian, công sức đã hướng dẫn, chỉ bảo tận tình cũng như tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình thực hiện khoá luận tốt nghiệp. Tôi xin gửi lời cảm ơn chị Lê Thu Giang tại khoa Dược Bệnh viện Lão khoa Trung ương đã giúp đỡ tôi trong quá trình thu thập số liệu và hoàn thiện khoá luận. Tôi xin gửi lời cảm ơn đến thầy Bùi Sơn Nhật tại Khoa Y Dược – Đại học Quốc gia Hà Nội đã tận tình hướng dẫn cho tôi trong quá trình hoàn thiện khoá luận. Tôi cũng xin cảm ơn: Khoa Dược – bệnh viện Lão khoa Trung ương Phòng Kế hoạch tổng hợp – bệnh viện Lão khoa Trung ương Bộ môn Dược lý Dược lâm sàng – Khoa Y Dược – Đại học Quốc gia Hà Nội Đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành khoá luận này. Cuối cùng, tôi muốn gửi lời cảm ơn đến những người bạn đã đồng hành với tôi thu thập số liệu, người thân, bạn bè, gia đình đã luôn bên cạnh động viên, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình làm khoá luận. Tôi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, 09 tháng 06 năm 2020 Sinh viên Đặng Hà Lê MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ ........................................................................................................ 1 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN ................................................................................. 2 1.1. Kháng sinh Vancomycin ......................................................................... 2 1.1.1. Tính chất vật lý – hoá học: .................................................................... 2 1.1.2. Cơ chế tác dụng và phổ tác dụng ........................................................... 2 1.1.3. Đặc điểm dược động học ....................................................................... 3 1.1.4. Ứng dụng chỉ số PK/PD của vancomycin trong điều trị ......................... 4 1.1.5. Tác dụng không mong muốn ................................................................. 6 1.1.6. Thách thức sử dụng vancomycin trong thực hành lâm sàng ................... 7 1.2. Chương trình quản lý kháng sinh tại bệnh viện .................................... 9 1.2.1. Nội dung chương trình quản lý kháng sinh tại bệnh viện ....................... 9 1.2.2. Đánh giá sử dụng kháng sinh hợp lý tại bệnh viện ............................... 10 CHƯƠNG 2 - ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU................. 15 2.1. Đối tượng nghiên cứu ........................................................................... 15 2.1.1. Đối tượng nghiên cứu của mục tiêu 1 .................................................. 15 2.1.2. Đối tượng nghiên cứu của mục tiêu 2 .................................................. 15 2.2. Phương pháp nghiên cứu ...................................................................... 15 2.2.1. Phương pháp nghiên cứu của mục tiêu 1 ............................................. 15 2.2.2. Phương pháp nghiên cứu của mục tiêu 2 ............................................. 16 2.3. Phương pháp xử lý dữ liệu ................................................................... 19 CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ........................................................... 20 3.1. Phân tích tình hình tiêu thụ kháng sinh Vancomycin tại bệnh viện Lão khoa Trung ương giai đoạn 2016 – 2019 ........................................................ 20 3.1.1. Mức độ tiêu thụ của các nhóm kháng sinh chính toàn viện năm 2019 .. 20 3.1.2. Mức độ tiêu thụ vancomycin trên toàn viện giai đoạn 2016 – 2019 ..... 21 3.1.3. Mức độ tiêu thụ vancomycin tại các khoa lâm sàng năm 2019............. 21 3.2. Phân tích tình hình sử dụng và tính phù hợp của việc sử dụng kháng sinh vancomycin năm 2019.............................................................................. 22 3.2.1. Mô tả đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu ......................................... 23 3.2.2. Đặc điểm sử dụng vancomycin ............................................................ 29 CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN ................................................................................... 36 4.1. Bàn luận về mức độ tiêu thụ vancomycin tại bệnh viện Lão khoa Trung ương ...................................................................................................... 36 4.1.1. Tình hình tiêu thụ của các nhóm kháng sinh chính trên toàn viện năm 2019 36 4.1.2. Tình hình tiêu thụ của vancomycin trên toàn viện................................ 37 4.2. Bàn luận về tình hình sử dụng vancomycin trên toàn viện năm 2019 38 4.2.1. Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu .................................................. 38 4.2.2. Đặc điểm sử dụng vancomycin ............................................................ 42 4.3. Một số ưu điểm và hạn chế của nghiên cứu ......................................... 46 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ............................................................................. 48 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT AHSP Hội Dược sĩ trong hệ thống chăm sóc y tế Hoa Kỳ (American Society of Health-System Pharmacists) AMS Chương trình quản lý kháng sinh tại bệnh viện (Antimicrobial Sterwardship) AMR Đề kháng kháng sinh (Antimicrobial Resitance) AMU Sử dụng kháng sinh (Antimicrobial Use) APACHE II Đánh giá mức độ nặng và tiên lượng bệnh (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II) AUC Diện tích dưới đường cong (Area under the curve) AUC/MIC Tỷ số giữa diện tích dưới đường cong 24 giờ và nồng độ ức chế tối thiểu Cpeak Nồng độ đỉnh CDC Trung tâm kiểm soát nhiễm khuẩn Hoa kỳ (Centers of Disease DOTs Phép phân tích ngày điều trị (Days of Therapy) DUE Giám sát sử dụng thuốc (Drug Ultilization Evaluation) eGFR Tốc độ lọc cầu thận ước tính (estimated Glomerular filtratio rate) FDA Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (Food and Drug Administration) HICPAC Uỷ ban tư vấn thực hành kiểm soát nhiễm trùng chăm sóc sức khoẻ (The Healthcare Infection Control Practices Advisory Committee) hVISA Tụ cầu vàng dị kháng trung gian với vancomycin (hetero Vancomycin intermediate Staphylococcus aureus) Control and Prevention) IDSA Hội truyền nhiễm Hoa Kỳ (Clinical & Laboratory Standards Institute) MDRD Hiệu chỉnh trong chức năng thận (Modification of Diet in Renal Disease) MIC Nồng độ ức chế tối thiểu (Minimum inhibitory Concentration) MRSA Tụ cầu vàng đề kháng methicillin (Methicillin resistant S.aureus) MSSA Tụ cầu vàng nhạy cảm methicillin (Methicillin sensitive S.aureus) NSAIDs Các thuốc chống viêm không chứa steroid (Non-steroidal antiinflammatory drug) PD Dược động học (Pharmacodynamic) PK Dược lực học (Pharmacokinetic) PK/PD Chỉ số dược động học-dược lực học SOFA Đánh giá hậu quả suy đa tạng T>MIC Thời gian nồng độ thuốc lớn hơn nồng độ ức chế tối thiểu VISA Tụ cầu vàng nhạy cảm trung gian với vanncomycin (Vancomycin intermediate Staphylococcus aureus) VRE Enterococcus kháng vancomycin (Vancomycin resistant Enterococcus) VRSA Tụ cầu vàng kháng vancomycin (Vancomycin resistant Staphylococcus aureus) VSSA Tụ cầu vàng nhạy cảm vancomycin (Vancomycin sensitive Staphylococcus aureus) WHO Tổ chức Y tế thế giới (World Health Organization) DANH MỤC HÌNH Trang Hình 1.1. Cấu trúc hoá học vancomycin [23] 2 Hình 2.1. Quy trình thu thập bệnh án bệnh nhân sử dụng vancomycin trên toàn viện 16 Hình 3.1. Mức độ tiêu thụ của một số nhóm kháng sinh tại bệnh viện Lão khoa Trung ương năm 2019 20 Hình 3.2. Mức độ tiêu thụ vancomycin trên toàn viện giai đoạn 20162019 21 Hình 3.3. Quy trình thu thập hồ sơ bệnh án trên thực tế 23 Hình 3.4. Quy trình phân tích tính phù hợp trong chỉ định vancomycin 32 DANH MỤC BẢNG Trang Bảng 2.1. Các tiêu chí đánh giá đặc điểm sử dụng vancomycin 17 Bảng 2.2. Tài liệu tham khảo cho Bộ tiêu chí đánh giá sử dụng vancomycin 18 Bảng 3.1. Mức độ tiêu thụ của vancomycin tại từng khoa lâm sàng năm 2019 21 Bảng 3.2. Đặc điểm tuổi, giới, đánh giá ban đầu của mẫu nghiên cứu 23 Bảng 3.3. Đặc điểm thủ thuật của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu trong quá trình điều trị 25 Bảng 3.4. Thời gian điều trị trung bình và kết quả điều trị của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 26 Bảng 3.5. Đặc điểm vi sinh của mẫu nghiên cứu 26 Bảng 3.6. Đặc điểm độ lọc cầu thận ước tính của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 28 Bảng 3.7. Đặc điểm về thời gian điều trị và phác đồ điều trị có vancomycin 28 Bảng 3.8. Đặc điểm chỉ định vancomycin trong mẫu nghiên cứu 30 Bảng 3.9. Tỷ lệ bệnh nhân dùng vancomycin được chỉ định xét nghiệm vi sinh 31 Bảng 3.20. Tính phù hợp về chỉ định vancomycin của mẫu nghiên cứu 32 Bảng 3.31. Tỷ lệ bệnh nhân sử dụng liều nạp và hiệu chỉnh liều vancomycin trong mẫu nghiên cứu 33 Bảng 3.42. Đặc điểm về cách dùng vancomycin trong mẫu nghiên cứu 33 Bảng 3.53 Đặc điểm giám sát sử dụng vancomycin trong mẫu nghiên cứu 34 ĐẶT VẤN ĐỀ Kháng sinh đã và vẫn luôn là nhóm thuốc quan trọng đối với con người trong điều trị các bệnh lý nhiễm khuẩn. Tuy nhiên, việc sử dụng kháng sinh một cách lạm dụng đã dẫn đến sự xuất hiện và gia tăng không ngừng, về cả số loài và số lượng của các vi khuẩn kháng thuốc. Để có thể làm giảm hoặc đảo ngược tình trạng kháng thuốc, cần phải thực hành quản lý kháng sinh tốt, tăng việc sử dụng phù hợp và giảm việc sử dụng nhiều theo kinh nghiệm [23,54]. Nói riêng về vancomycin, đây là loại kháng sinh thuộc nhóm glycopeptid, là lựa chọn hàng đầu để điều trị các bệnh nhiễm khuẩn Gram dương đề kháng với betalactam, nổi bật là Staphylococcus aureus kháng methicillin. Tuy nhiên, bắt đầu từ năm 1989, vi khuẩn enterocci kháng vancomycin đã xuất hiện và gia tăng nhanh chóng. Cho đến nay, chủng vi khuẩn này, cùng với chủng Staphylococcus aureus kháng methicillin và các chủng trung gian khác trở thành một vấn đề nghiêm trọng, nhất là đối với nhiễm trùng bệnh viện. Uỷ ban Tư vấn Thực hành Kiểm soát Nhiễm trùng bệnh viện đã đưa ra khuyến cáo về việc sử dụng vancomycin một cách thận trọng, giáo dục cán bộ y tế về tình trạng kháng thuốc cũng như cập nhật đầy đủ dữ liệu vi sinh [20]. Bệnh viện Lão khoa Trung ương là bệnh viện chuyên khoa hàng đầu về Lão khoa, là tuyến cao nhất trong hệ thống thăm khám, điều trị và chăm sóc sức khỏe cho người cao tuổi tại Việt Nam. Phần lớn bệnh nhân tại bệnh viện đều từ 50 tuổi trở lên, có nhiều bệnh lý nhiễm khuẩn phức tạp cũng như mắc nhiều bệnh mắc kèm, chức năng sinh lý và sức khoẻ có sự khác biệt. Chính vì vậy, việc kê đơn thuốc có kháng sinh tại bệnh viện là rất phổ biến, trong đó có vancomycin. Vancomycin cũng nằm trong danh mục thuốc cần hội chẩn khi kê đơn của bệnh viện. Xuất phát từ thực tế trên, chúng tôi tiến hành đề tài “ Phân tích tình hình sử dụng kháng sinh vancomycin tại bệnh viện Lão khoa Trung ương” với hai mục tiêu sau: 1. Khảo sát tình hình tiêu thụ kháng sinh vancomycin tại bệnh viện Lão khoa Trung ương giai đoạn 2016-2019 2. Phân tích tính phù hợp của việc sử dụng kháng sinh vancomycin năm 2019 tại bệnh viện Lão khoa Trung ương 1 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 1.1. Kháng sinh Vancomycin 1.1.1. Tính chất vật lý – hoá học: Hình 3.1 Cấu trúc hoá học vancomycin [23] Vancomycin là một kháng sinh có nguồn gốc tự nhiên, là sản phẩm phụ của các vi khuẩn thuộc chủng Amycolatopsis directionalis [23]. Vancomycin có cấu trúc glycopeptid nhân 3 vòng phổ hẹp, với phân tử lượng khoảng 1500 dalton, bao gồm một chuỗi 7 liên kết peptid [54]. Ở điều kiện bình thường, vancomycin có dạng bột trắng hoặc gần như trắng, tan tốt trong nước, ít tan trong ancol. Dung dịch 5% pha trong nước có độ pH từ 2.5 – 4.5 [23]. Vancomycin được sử dụng làm thuốc ở dạng muối hydroclorid [20]. 1.1.2. Cơ chế tác dụng và phổ tác dụng Vancomycin thể hiện tính kháng khuẩn thông qua việc ức chế sự hình thành một trong những thành phần quan trọng của vỏ tế bào vi khuẩn - polime peptidoglycan và phản ứng transpeptid. Bên cạnh đó, vancomycin tác động đến tính thấm màng tế bào và ức chế quá trình tổng hợp RNA của vi khuẩn [4,24]. Vancomycin không thể thấm qua màng tế bào vi khuẩn gram âm [20]. Khác với penicillin, thể hiện đặc tính diệt khuẩn do thuốc gắn vào một hay nhiều protein gắn penicillin của vi khuẩn (PBP), vancomycin lại gắn với nhóm carboxyl ở các tiểu đơn vị peptid chứa D-alanyl-D-alanin tự do. Vì vậy, không có sự đề kháng chéo giữa hai loại thuốc này [20,23] 2 Vancomycin có tác dụng kìm khuẩn với Streptococcus faecalis, có tác dụng diệt khuẩn với hầu hết các vi khuẩn gram dương ưa khí và kị khí khác bao gồm [4,20,23,24]: - Tụ cầu: đáng chú ý là Staphylococcus aureus và Staphylococcus epidermidis (bao gồm cả các chủng kháng methicillin) Liên cầu: Streptococcus pneumoniae, Str. pyogenes,. Một số chủng Streptococcus nhóm B khác cũng được báo cáo là nhạy cảm với vancomycin. Bacillus anthracis, Corynebacterium spp., Actinomyces spp., Clostridium spp, một số Listeria và Lactobacilli,.. Hầu như tất cả các vi khuẩn gram âm, cũng như Mycobacteria và nấm đều kháng vancomycin. Vancomycin phối hợp với kháng sinh nhóm aminoglycoside để diệt khuẩn trên Enterococcus, thậm chí là ở cả các chủng kháng vancomycin. Thuốc tác dụng hiệp đồng với gentamicin mạnh hơn streptomycin. Sự phối hợp vancomycin và rifampicin trên các chủng Staphylococcus aureus lại cho các kết quả khác nhau, bao gồm đề kháng kháng sinh và giảm tác dụng. Vancomycin và kháng sinh caphalosporin thế hệ thứ 3 tác dụng hiệp đồng chống lại Staphylococcus aureus và enterococci. Trên lâm sàng, vancomycin chủ yếu được sử dụng trong điều trị Staphylococcus aureus kháng methicilin (MRSA) [20]. 1.1.3. Đặc điểm dược động học Vancomycin hấp thu rất ít qua đường uống, hấp thu không ổn định và gây đau khi sử dụng đường tiêm bắp, tốt khi tiêm trong phúc mạc và truyền qua tĩnh mạch [23]. Tuy nhiên, sự an toàn và hiệu quả khi tiêm vancomycin qua phúc mạc vẫn chưa được chứng minh một cách đầy đủ [27]. Sau khi truyền tĩnh mạch, thuốc phân bố rộng rãi trong cơ thể. Ở người bình thường, cứ với liều 1g (khoảng 15mg/kg) truyền trong hơn 60 phút, nồng độ thuốc trong huyết tương sẽ đạt khoảng 60-63 µg/ml ngay sau khi truyền xong, khoảng 2325 µg/ml sau hai giờ và dưới 10 µg/ml sau 11 giờ kết thúc truyền dịch [23,27]. Nồng độ thuốc trong huyết tương được ghi nhận là ít bị ảnh hưởng bởi chạy thận nhân tạo hay lọc màng bụng, cũng như tương đương khi dùng nhiều liều hay một liều duy nhất [23,27]. Vancomycin đạt được nồng độ ức chế vi khuẩn trong các dịch ngoại bào gồm dịch màng phổi, dịch cổ trướng, dịch ngoài màng tim, hoạt dịch, cả màng xương. Chỉ có một lượng nhỏ xâm nhập vào mật. Và có rất ít thuốc được phân bố vào dịch não 3 tuỷ kể cả khi màng não bị viêm. Sự xâm nhập của vancomycin có thể bị ảnh hưởng bởi tình trạng viêm nhiễm và bệnh. Điển hình như nồng độ của thuốc tại mô da của bệnh nhân tiểu đường sẽ thấp hơn (trung bình 0.1 µg/ml, trong khoảng 0.1–0.45 µg/ml) so với bệnh nhân không mắc bệnh này (trung bình 0.3 µg/ml, khoảng 0.460.94 µg/ml) [2]. Vancomycin đi qua khoang màng bụng, khoảng 60% liều dùng trong phúc mạc được báo cáo là hấp thu trong 6 giờ [23-24]. Vancomycin có thể tích phân bố tương đối lớn, dao động từ 0.4 - 0.6 l/kg ở người có chức năng thận bình thường, và lên tới 0.9 l/kg ở người mắc bệnh thận giai đoạn cuối. Tỉ lệ liên kết protein huyết tương của vancomycin là khoảng 30-60%, chủ yếu là albumin. Vì vậy, ở người bị giảm albumin máu (bị bỏng, suy thận giai đoạn cuối), tỉ lệ này giảm còn 19-29%. Thuốc qua được nhau thai, phân bố vào máu cuống rốn [20,24]. Vancomycin thải trừ chủ yếu qua thận, với 80-90% liều vancomycin xuất hiện không đổi trong nước tiểu 24h ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Phần còn lại được loại bỏ thông qua mật và gan. Thời gian bán huỷ thuốc là từ 3-13 giờ, trung bình 6 giờ ở người có chức năng thận bình thường. Tuy nhiên ở bệnh nhân suy thận, thời gian bán huỷ thuốc cao hơn, có thể hơn 7 ngày đến tận 12 ngày, trung bình là 7.5 ngày [23-24,27]. Vancomycin có thải trừ vào sữa. Độ thanh thải trung bình của thuôc trong huyết tương vào khoảng 0.058 l/kg/giờ, và của thận là 0.048 l/kg/giờ. Vancomycin đường uống được bài tiết chủ yếu qua phân. Thuốc được loại bỏ tốt hơn trong khi bệnh nhân lọc máu [4,20,24]. 1.1.4. Ứng dụng chỉ số PK/PD của vancomycin trong điều trị PK/PD là chỉ số liên kết đặc tính dược động học và dược lực học, được áp dụng để nâng cao tính hiệu quả và an toàn khi sử dụng kháng sinh. Các chỉ số PK/PD của kháng sinh được thiết lập trên cơ sở của nồng độ thuốc trong huyết tương (giá trị đầu vào của dược động học) và nồng độ ức chế tối thiểu (giá trị đầu vào của dược lực học). Từ các nghiên cứu in vitro, có ba chỉ số PK/PD liên quan đến tác dụng của kháng sinh, bao gồm: T/MIC, Cpeak/MIC và AUC0–24/MIC. Vancomycin là kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc thời gian, tức là mức độ diệt khuẩn phụ thuộc chủ yếu vào thời gian vi khuẩn tiếp xúc với kháng sinh, chính vì vậy theo dõi nồng độ thuốc trong huyết tương tại từng thời điểm là rất quan trọng [2]. Trong đó, có rất ít bằng chứng cho thấy tác dụng của thuốc phụ thuộc vào nồng độ đỉnh (Cpeak) mục tiêu [38]. Các nghiên cứu của Ackerman, Löwdin và Larsson đã chứng minh rằng 4 vancomycin giết chết Staphylococcus aureus và Staphylococcus cholermisdis theo cách độc lập với nồng độ. Bằng cách mô phỏng lại các nồng độ đỉnh lần lượt là 20, 20, 10 và 5 µg/ml trên in vitro với thời gian bán huỷ trung bình của thuốc là 6 giờ, kết quả cho được là như nhau đối với tác dụng diệt khuẩn trên Staphylococcus aureus. Còn khi sử dụng nghiên cứu trên chuột bạch, các nhà khoa học kết luận rằng AUC/MIC là thông số dược động học để đo lường hiệu quả của vancomycin trong điều trị Staphyloccocus, bao gồm cả các chủng kháng methicillin và các chủng trung gian. Cụ thể hơn, tỷ lệ AUC0–24/MIC ≥ 400 được coi là mục tiêu để đạt được hiệu quả điều trị bằng vancomycin trên lâm sàng [2]. Tuy vậy, hiện nay, trong các khuyến cáo, việc giám sát nồng độ đáy của vancomycin được đánh giá là một phương pháp hiệu quả để theo dõi điều trị và giảm độc tính trên thận thay cho AUC. Sở dĩ như vậy là do trên thực tế, để có thể xác định chính xác tỉ lệ AUC0–24/MIC của bệnh nhân, cần phải tiến hành lấy nhiều mẫu máu, điều này khiến cho quy trình giám sát điều trị trở nên phức tạp và tốn kém. Cần phải bắt đầu theo dõi nồng độ đáy của vancomycin trước liều thứ 4 ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường để đảm bảo nồng độ đích đạt được. Theo hướng dẫn về liều dùng của vancomycin năm 2009 của Hiệp hội Dược sĩ hệ thống y tế Hoa Kỳ, Hiệp hội bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ, cần phải đưa nồng độ đáy của vancomycin duy trì trên 10 µg/ml cho tất cả các bệnh nhiễm trùng, và đạt mục tiêu 15-20 µg/ml cho các ca nhiễm trùng phức tạp, như nhiễm khuẩn huyết, viêm tuỷ xương, viêm màng não, viêm nội tâm mạc và viêm phổi do tụ cầu vàng [38]. Nồng độ đáy mục tiêu cho bệnh nhân có nguy cơ cao xảy ra độc tính trên thận là tương đương. Tuy nhiên, vẫn còn nhiều tranh cãi trong vấn đề thay thế việc giám sát AUC bằng nồng độ đáy. Trên một nghiên cứu cho kết quả AUC0–24/MIC đạt 400 gần như 100% khi nồng độ đáy là 1520 mg/lít, MIC là 1 mg/lít, nhưng khi MIC lớn hơn 1mg/lít, có tới 60% bệnh nhân đạt nồng AUC0–24/MIC là 400 dù nồng độ đáy dưới 15 mg/lít. Một nghiên cứu khác trên 65 bệnh nhân sử dụng vancomycin được giám sát dựa theo nồng độ đáy (n=35) và dựa theo AUC0–24/MIC (n=30), kết quả cho thấy việc điều trị bệnh đạt được hiệu quả cao hơn trên bệnh nhân được giám sát bằng chỉ số AUC0–24/MIC (76.7% so với 48.6%, p=0.02) [35]. Vì vậy, phương pháp thay thế này không áp dụng cho các chủng tụ cầu vàng kháng không đồng nhất với vancomycin, điển hình là chủng hVISA [1]. Trong một khảo sát về hướng dẫn giám sát sử dụng vancomycin của 12 tổ chức, có đến 7 hướng dẫn khuyến nghị cần phải đo nồng độ đáy của thuốc trong máu hàng tuần cho đến 2 lần một tuần. Chỉ có 3 hướng dẫn khuyến nghị rằng cần phải 5 giám sát AUC0–24/MIC là “Theo dõi điều trị vancomycin ở người trưởng thành” (Hiệp hội Dược sĩ Hệ thống Y tế Hoa Kỳ, Hiệp hội bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ, Hiệp hội dược sĩ về bệnh truyền nhiễm), “Liều lượng của Vancomycin và theo dõi nồng độ Vancomycin trong huyết thanh” (Hệ thống chăm sóc sức khoẻ Los Angeles), “Hướng dẫn thực hành giám sát thuốc điều trị bằng vancomycin” (Hiệp hội Hoá điều trị Nhật Bản, Hiệp hội Thuốc Nhật Bản) [55]. 1.1.5. Tác dụng không mong muốn Sử dụng vancomycin tiêm tĩnh mạch rất dễ xảy ra hội chứng “cổ đỏ" hay “người đàn ông đỏ" (“red man"), biểu hiện là ban đỏ, đỏ bừng hoặc nổi mẩn đỏ ở mặt và thân trên. Bên cạnh đó là hạ huyết áp và các triệu chứng giống sốc. Nguyên nhân một phần do việc giải phóng histamin và truyền thuốc nhanh [23]. Phản ứng quá mẫn xảy ra ở khoảng 5%, gồm phát ban, sốt, ớn lạnh, và hiếm hơn là phản ứng aphylactocid, viêm da tróc vảy, hội chứng Stevens-Johnson, hoạt tử biểu bì độc hại, viêm mạch, viêm đại tràng giả mạc do Clostridium difficile. Các phản ứng xảy ra ít hơn ở các chế phẩm được tinh chế cao hơn [23]. Về huyết học, vancomycin có thể làm giảm bạch cầu có hồi phục, tăng bạch cầu ái toan, phổ biến nhất là giảm bạch cầu trung tính (ở những bệnh nhân dùng tổng liều 25g trở lên), hiếm có giảm tiểu cầu, mất bạch cầu hạt [4,20,23]. Nhiễm độc thận do vancomycin gây ra thường nhẹ đến trung bình, và có thể phục hồi sau khi ngừng thuốc. Phần lớn nồng độ creatinin trong huyết thanh sẽ tăng khoảng 0.5 mg/dl (hoặc tăng 50%) so với chỉ số bình thường. Đa phần các nghiên cứu chỉ ra nguy cơ bị nhiễm độc thận chỉ cao khi mức nồng độ đáy vượt qua mức 20 µg/ml. Một yếu tố nguy cơ khác được xác định là thời gian điều trị, đặc biệt là trong khoảng thời gian 7 ngày trở lên. Sử dụng vancomycin cùng một số loại thuốc khác như kháng sinh nhóm aminoglycoside cũng làm tăng tỷ lệ suy giảm chức năng thận [16]. Nhiễm độc thận do vancomycin còn có thể gây ra viêm khớp kẽ hiếm gặp, đặc biệt ở liều cao hoặc ở bệnh nhân có yếu tố ảnh hưởng, tuy nhiên không còn thường xuyên nhờ việc hiệu chỉnh liều [20]. Nhiễm độc tai cũng liên quan đến vancomycin, đặc biệt ở những bệnh nhân bị cô đặc huyết tương cao, suy thận hoặc mất thính lực trước đó . Tác dụng này có thể không hồi phục sau khi ngưng sử dụng thuốc. Việc ù tai khi dùng thuốc là dấu hiệu cần phải ngừng thuốc ngay. Tuy nhiên, độc tính trên tai không tương quan với nồng 6 độ vancomycin trong huyết thanh, do vậy, không có khuyến cáo theo dõi nồng độ thuốc để ngăn ngừa nhiễm độc tai. Vancomycin đường uống gây ra rối loạn tiêu hoá nhẹ. Ngoài ra còn có ớn lạnh, sốt, giảm bạch cầu ưa eosin, viêm thận kẽ, suy thận, ban da, giảm tiều cầu, viêm mạch [20,23]. 1.1.6. Thách thức sử dụng vancomycin trong thực hành lâm sàng 1.1.6.1.Thực trạng đề kháng vancomycin Hiện nay, tình trạng đề kháng vancomycin của các chủng vi khuẩn nhạy cảm vẫn còn ít, mặc dù tình trạng kháng thuốc mức độ cao đã được ghi nhận ở một số loại Lactobacillis, Leuconostoc và Erysipelothrix. Tuy nhiên, ngày càng có nhiều báo cáo về tình trạng kháng thuốc mắc phải ở các loại Enterococci. Những vi khuẩn này mã hoá các gen làm thay đổi cấu trúc của tiền chất peptidoglycan, sao cho dipeptid Dalanyl-D-alanine bị biến đổi, mà phổ biến nhất thành là D-alanyl-D-lactate. Glycopeptid không còn có thể nhận ra và liên kết với các tiền chất bị biến đổi này. Enterococci kháng vancomycin (VRE) đã nổi lên như là mầm bệnh đa kháng nghiêm trọng gây nhiễm trùng bệnh viện. Một nghiên cứu tại châu Âu năm 2004 đã chỉ ra rằng bên cạnh Staphylococcus aureus kháng methicillin (MRSA), thì enterococci kháng vancomycin (VRE) cũng là một trong những vi khuẩn làm tăng tỷ lệ tử vong trong nhiễm trùng bệnh viện [55]. VRE không dễ để mắc phải và không gây nên các sự nhiễm trùng nghiêm trọng hơn so với các loại khuẩn cầu ruột khác, nhưng chúng rất khó để trị [20,47]. Nhiễm trùng VRE có liên quan đến việc thời gian nằm viện kéo dài và tỷ lệ tử vong trong bệnh viện quá cao, do đó làm gia tăng mối đe doạ sức khoẻ cộng đồng. Cụ thể hơn, những bệnh nhân có nguy cơ nhiễm VRE bao gồm những bệnh nhân bị bệnh nặng hoặc suy giảm miễn dịch (bệnh nhân tại khoa Hồi sức tích cực, bệnh nhân ung thư hoặc có các thủ thuật cấy ghép), những người được điều trị bằng vancomycin kéo dài [20]. Tại Hoa Kỳ, 10 – 30% nhiễm trùng bệnh viện là do VRE gây ra. Năm 1995, Uỷ ban Tư vấn Thực hành kiểm soát nhiễm trùng bệnh viện (HICPAC) và Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa dịch bệnh (CDC) đã đưa ra hướng dẫn sử dụng vancomycin hợp lý [16]. Năm 2017, WHO đã xác định VRE là một trong những vi khuẩn kháng thuốc quan trọng nhất trong danh sách Ưu tiên Toàn cầu trong danh mục vi khuẩn kháng kháng sinh. Một nghiên cứu 10 năm tại Đức với 857 ca bệnh tại khoa Hồi sức tích cực và 1119 ca bệnh tại khoa phẫu thuật đã thống kê được rằng: tại khoa Hồi sức tích cực, tỷ lệ kháng vancomycin trong enterococci tăng đáng kể trong nhiễm trùng máu (từ 5,9 đến 16,7% ) và nhiễm trùng tiểu (từ 2,9 đến 9,9%); 7 còn với nhiễm trùng tại chỗ phẫu thuật, tỷ lệ nhiễm VRE tăng từ 0,9 đến 5,2% (p <0,001) [16]. Staphylococcus aureus kháng vancomycin (VRSA) cũng là một thách thức và gánh nặng tương đối cao vì cơ chế kháng thuốc chưa được xác định rõ. Tuy nhiên tổng ca nhiễm VRSA trên thế giới vẫn còn hạn chế. Người dễ nhiễm VRSA nhất là những người điều trị kéo dài với Staphylococcus aureus kháng methicillin (MRSA) [43]. Tính đến tháng 5/2015, 14 ca nhiễm VRSA đã được phát hiện ra ở Mỹ. Tại Việt Nam, theo báo cáo của bệnh viện Chợ Rẫy năm 2008, có 8% số chủng Staphylococcus aureus phân lập được đề kháng với vancomycin. Tuy nhiên, đến năm 2009, phần lớn các bệnh viện kể cả Chợ Rẫy không có chủng S.aureus nào đề kháng với vancomycin trừ một số bệnh viện tỉnh và bệnh viện trực thuốc Sở Y tế (cho kết quả đáng ngờ) [3]. Theo Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa dịch bệnh (CDC), người ta đã phân loại các chủng Staphyloccocus nhạy cảm với vancomycin dựa theo nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) [21,47]: - Tụ cầu vàng nhạy cảm với vancomycin (VSSA): Vancomycin MIC ≤ 2 µg/ml - Tụ cầu vàng trung gian nhạy cảm với vancomycin trung gian và tụ cầu vàng dị kháng trung gian nhạy cảm với vancomycin (VISA và hVISA): - Vancomycin MIC = 4-8 µg/ml Tụ cầu vàng kháng Vancomycin (VRSA): Vancomycin MIC ≥16 µg/ml 1.1.6.2. Thực trạng sử dụng hợp lý vancomycin Một nghiên cứu trên 127 bệnh nhân được chỉ định vancomycin tại một bệnh viên nhi ở Sudan, phần lớn vancomycin được chỉ định cho nhiễm trùng huyết (29%) và viêm phổi (19.6%). 81,1% bệnh nhân được giám sát nồng độ creatinin huyết thanh. Dựa theo chương trình đánh giá sử dụng thuốc (DUE) với bộ tiêu chí là hướng dẫn của HICPAC, vancomycin được sử dụng hợp lý với 67.7% [16]. Một nghiên cứu tiến cứu trên 95 bệnh nhân điều trị trong khoa hồi sức tích cực taị bệnh viện Nemazee, Iran, vancomycin được dùng chỉ định để điều trị cho viêm phổi mắc phải (22.6%), nhiễm trùng huyết (22.1%) và nhiễm trùng hệ thần kinh trung ương (12.6%). Tỷ lệ điều trị theo kinh nghiệm là 81%, và chỉ có 47.3% ca bệnh được đánh giá là sử dụng phù hợp. Các nghiên cứu đều chỉ ra rằng, phần lớn các thiếu sót trong việc sử dụng vancomycin bao gồm: không sử dụng dữ liệu vi sinh, kéo dài việc điều trị theo kinh nghiệm, không theo dõi nồng độ thuốc trong máu hay nồng độ creatin huyết thanh [20,26]. 8 Ở Việt Nam, một nghiên cứu về thực trạng sử dụng vancomycin tại bệnh viện Thanh Nhàn 2014-2018 cho thấy 94% bệnh nhân tại đây được chỉ định vancomycin bằng kinh nghiệm. Từ thời điểm 24 giờ đầu đến 72 giờ sau, tỉ lệ phù hợp về chỉ định theo kinh nghiệm giảm từ 83.3% còn 62.3%, tỷ lệ phù hợp về chỉ định khi có kết quả vi sinh tăng từ 5.1% lên 13.8% [2]. 1.2. Chương trình quản lý kháng sinh tại bệnh viện 1.2.1. Nội dung chương trình quản lý kháng sinh tại bệnh viện Chương trình quản lý kháng sinh tại bệnh viện (AMS) đã trở thành chương trình chủ yếu nhằm tối ưu hoá việc sử dụng thuốc kháng sinh tại bệnh viện, cũng như thúc đẩy hành vi trong kê đơn thuốc kháng sinh [3,51]. Chương trình này có thể mang lại lợi ích về tài chính, cũng như cải thiện việc chăm sóc sức khoẻ bệnh nhân. Một chương trình quản lý kháng sinh tốt có thể giảm tỷ lệ sử dụng kháng sinh từ 22 – 36% và tiết kiệm chi phí hàng nằm từ 200.000 – 900.000 cho bệnh viện [2]. Không có một cấu trúc chuẩn nào cho AMS tại bệnh viện, vì mỗi bệnh viện lại có các vấn đề khác nhau và thách thức riêng trong điều trị nhiễm khuẩn [3]. Tuy nhiên, một chương trình quản lý kháng sinh bệnh viện luôn có 6 yếu tố cốt lõi [47]: (1) Lãnh đạo: chịu trách nhiệm và triển khai các kế hoạch trong AMS (2) Các chính sách, hướng dẫn và thông tin lâm sàng: làm bằng chứng để có thể chuẩn hoá hướng dẫn điều trị nhiễm khuẩn và dự phòng nhiễm trùng tại bệnh viện. (3) Giám sát song song tình hình sử dụng kháng sinh (AMU) và tình trạng đề kháng kháng sinh (AMR) - - AMU cung cấp thông tin chỉ định và kê đơn của kháng sinh, từ đó giải thích cho sự phát triển của AMR, có tác dụng hữu ích trong việc phát triển và đánh giá can thiệp của AMS AMR thực hiện qua việc thực hiện nuôi cấy vi sinh và phát triển kháng sinh đồ, phản ánh tác động của AMS đối với sự kháng thuốc, thể hiện những vấn đề cần phải giải quyết (4) Thực hiện: thực hiện chương trình với sự kết hợp của nhiều bộ phận, đặc biệt cần phải có tương tác tích cực giữa bộ phận AMS và bác sĩ kê đơn (5) Giáo dục: thực hiện việc giáo dục toàn diện và đào tạo lâm sàng 9 (6) Đánh giá: qua các dữ liệu tiêu thụ thuốc nhằm cải thiện quản lý chất lượng và hiệu quả của AMS Tại Việt Nam, năm 2016, Bộ Y Tế ban hành hướng dẫn Thực hiện quản lý sử dụng kháng sinh trong bệnh viện. Hướng dẫn chỉ ra quy trình triển khai hoạt động của nhóm quản lý sử dụng kháng sinh, bao gồm các bước quan trọng [5,6,20]: - - - Tham gia xây dựng, cập nhật các hướng dẫn sử dụng kháng sinh, danh mục kháng sinh cần hạn chế hay phê duyệt trước khi sử dụng, hướng dẫn điều trị một số bệnh nhiễm khuẩn thường gặp, hướng dẫn một số kỹ thuật vi sinh lâm sàng, hướng dẫn kiểm soát nhiễm khuẩn. Xây dựng tiêu chí sử dụng kháng sinh, tiêu chí về nhiễm khuẩn bệnh viện, các tiêu chí liên quan. Xác định các vấn đề cần can thiệp thông qua khảo sát thực trạng sử dụng kháng sinh, mức độ kháng thuốc. Hiện nay, có các phương pháp phân tích và sử dụng thường được dùng như phân tích DDD, phân tích ABC, đánh giá theo các tiêu chí đã xây dựng. Đối với kháng sinh, cần phải tổng hợp và phân tích dữ liệu vi khuẩn kháng kháng sinh, đặc biệt là các vi khuẩn thường gây nhiễm khuẩn bệnh viện. - Can thiệp cho đội ngũ cán bộ y tế, từ đó đưa ra đánh giá và phản hồi, thực hiện thông qua các báo cáo cho hội đồng thuốc và điều trị. - Thông tin, báo cáo về mô hình bệnh tật, tình hình sử dụng kháng sinh và kháng kháng sinh, tỷ lệ nhiễm khuẩn bệnh viện. Cũng theo Bộ y tế, mục đích chính của việc quản lý sử dụng kháng sinh trong bệnh viện bao gồm: tăng cường sử dụng kháng sinh hợp lý; giảm hậu quả không mong muốn khi dùng kháng sinh; nâng cao chất lượng chăm sóc người bệnh; ngăn ngừa vi khuẩn đề kháng kháng sinh; giảm chi phí y tế. 1.2.2. Đánh giá sử dụng kháng sinh hợp lý tại bệnh viện 1.2.2.1.Đánh giá định tính: Các nghiên cứu định tính cung cấp trình bày chi tiết những vấn đề giúp cho việc lựa chọn thuốc chưa hợp lý, liều chưa hợp lý, thuốc kê đơn có phản ứng có hại hoặc tương tác thuốc. Đánh giá sử dụng thuốc hay xem xét sử dụng thuốc (DUE) là đánh giá sử dụng thuốc thường xuyên, có hệ thống, dựa trên các tiêu chí giúp cho đảm bảo thuốc sử dụng phù hợp (ở mức cá thể từng bệnh nhân). Theo Tổ chức Y tế thế giới, một hệ 10 thống DUE tốt cần được xây dựng với mục tiêu đảm bảo các liệu pháp điều trị đáp ứng tiêu chuẩn hiện có tại cơ sở khám chữa bệnh, thúc đẩy điều trị thuốc tối ưu, ngăn ngừa các vấn đề liên quan đến thuốc, tạo tiêu chí để sử dụng thuốc phù hợp, tăng cường trách nhiệm trong quy trình sử dụng thuốc và kiểm soát chi phí dược phẩm. DUE cũng được khuyến khích để áp dụng đối với thuốc kháng sinh. Một chương trình DUE bao gồm 8 bước [5,6]: - - Bước 1: Xác định nhiệm vụ và thành lập nhóm chuyên gia đánh giá sử dụng thuốc. Bước 2: Xác định kế hoạch trên từng loại thuốc. Do số lượng thuốc lớn tại mỗi bệnh viện, hội đồng điều trị cần phải tập trung vào những thuốc quan trọng nhất, có thể là những thuốc còn gặp nhiều vấn đề trong sử dụng, thuốc có lợi nhuận cao nhất. Cần phải tập trung vào một số khía cạnh như: Thuốc có ADR cao, thuốc đắt tiền, thuốc kháng sinh (bao gồm cả điều trị và dự phòng), thuốc tiêm,.. Bước 3 và 4: Phát triển bộ tiêu chuẩn, tiêu chí và các công cụ đo lường. Các tiêu chí nên được xây dựng từ thông tin y học dựa trên bằng chứng đã được công bố từ các nguồn tham khảo đáng tin cậy, những khuyến nghị về sử dụng thuốc cấp quốc gia hoặc địa phương đang có sẵn, các nguồn y văn trong và ngoài nước [31]. Các tiêu chí sử dụng thuốc cho DUE bao gồm: - - + Sử dụng: Chỉ định hợp lý, không có chống chỉ định + Liều: Liều chỉ định cụ thể, khoảng cách và thời gian điều trị + Dùng thuốc: Các bước dùng thuốc, số lượng cấp phát + Giám sát: Trên lâm sàng và cận lâm sàng, theo dõi ADR + Tiến triển, ví dụ: Giảm huyết áp, giảm đường huyết, cơn hen cấp Bước 5: Thiết kế nghiên cứu dựa theo mục đích của từng nghiên cứu. Mỗi một loại nghiên cứu, như hồi cứu, hay tiến cứu lại có những ưu nhược điểm và phục vụ cho những yêu cầu khác nhau. Bước 6: Phân tích dữ liệu, gồm: + Sắp xếp lại dữ liệu đúng với từng chỉ tiêu + Phân tích kết quả đối với các tiêu chí đã lập ra + Xác định những kết quả không đáp ứng với các tiêu chí + Tiến hành phân tích dữ liệu theo từng quý hoặc thường xuyên hơn 11